多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展培訓(xùn)課件

1、多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展前言PCOS是一種由于內(nèi)分泌紊亂所導(dǎo)致的生育年齡婦女中以雄性激素合成增多、排卵異常為特點(diǎn)的臨床疾病1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名為Stein-Leventhal綜合征至此，多囊卵巢和多毛、閉經(jīng)相關(guān)聯(lián)多年來(lái)生殖功能異常一直被認(rèn)為是PCOS的重要臨床特征和主要病理基礎(chǔ)以往發(fā)病機(jī)理的研究主要集中在性腺軸和卵巢局部2多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展前言PCOS是一種由于內(nèi)分泌紊亂所導(dǎo)致的生育年齡婦女中以雄性Prevalence of PCOS in Various Populations of Women0153045607590Repro

2、ductive-age (4% to 12%) Primary generalized epilepsyCarbamazepine-treated epilepsyUntreated epilepsyValproate-treated epilepsyIdiopathic generalized epilepsyUnilateral temporolimbic epilepsyWith amenorrhea*With oligomenorrhea*Prevalence of PCOS, %*Franks s. N Engl J Med. 1995;333:853-861. Herzog AG,

3、 et al. Epilepsia. 2001;42:311-315. Duncan S. Epilepsia. 2001;42(suppl 3):60-65. Dunaif A, et al. Annu Rev Med. 2001;52:401-419. 3多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Prevalence of PCOS in Various 前言多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)常見(jiàn)于育齡期婦女, 發(fā)生率約為5 10%PCOS不僅和高雄激素血癥有關(guān)，而且胰島素抵抗、高胰島素血癥也是PCOS的主要特征 50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在

4、胰島素抵抗發(fā)病率無(wú)種族差異性, 但在PCOS的臨床表現(xiàn)以及肥胖,胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病頻率上有顯著的種族異質(zhì)性4多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展前言多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syn前言有關(guān)對(duì)PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn),日本婦女肥胖和多毛的發(fā)生率低于美國(guó)和意大利婦女，相應(yīng)地高雄激素血癥和胰島素抵抗的頻率也低PCOS可以增加女性不孕, 2型糖尿病, 血脂異常, 心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性, 在40歲的子宮內(nèi)膜癌患者中, 1925%合并PCOS與對(duì)照組相比，PCOS患者中卵巢上皮癌增加2.5倍。這種相關(guān)性在未使用口服避孕藥婦女中更顯著目前認(rèn)為PCOS是神經(jīng), 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)和卵

5、巢局部調(diào)控失衡而出現(xiàn)的疾病5多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展前言有關(guān)對(duì)PCOS患者的研究發(fā)現(xiàn),日本婦女肥胖和多毛的發(fā)生率PCOS的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣化，典型的表現(xiàn)為:卵巢多囊性改變, 高雄激素血癥和黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高，不同程度的月經(jīng)異常（稀發(fā)、量少、閉經(jīng)、功能失調(diào)性子宮出血）、不排卵、不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、多毛、痤瘡、禿頂、肥胖等.6多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多樣化，典型的表現(xiàn)為:6多囊卵巢綜Frequency of Signs and SymptomsHirsuitism 60-90%Oligomenorrhea 50-90%Infertility 5

6、5-75%Polycystic ovaries on US 50-75%Obesity 40-60%Amenorrhea 25-50%Acne 25%Dysfunctional uterine bleeding 30%Normal menstrual pattern 22%Virilization 0-28% Southern Medical Journal; Feb 2001; vol 94, no 27多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Frequency of Signs and SymptomPCOS的臨床表現(xiàn) 多毛癥及痤瘡皮膚毛囊皮脂腺單位(PSU)的發(fā)育依賴于雄激素雄激素刺激性毛區(qū)（乳暈周、腹中

7、線、唇周、腮 部、軀體及四肢）出現(xiàn)終期毛囊，產(chǎn)生終期毛，其特點(diǎn)為毛長(zhǎng)而黑硬。與體表毫毛過(guò)多有別，后者細(xì)、軟、無(wú)色而短雄激素刺激皮脂腺囊產(chǎn)生痤瘡，反復(fù)出現(xiàn)或?yàn)槌掷m(xù)性，PSU的成熟發(fā)育既與雄激素水平有關(guān)，又決定于PSU雄激素受體對(duì)雄激素的敏感性8多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的臨床表現(xiàn) 多毛癥及痤瘡8多囊卵巢綜合征研究進(jìn)PCOS的臨床表現(xiàn)多毛的評(píng)價(jià)相對(duì)帶有主觀性只有極少數(shù)的醫(yī)生在臨床工作中使用標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分體系在內(nèi)分泌功能得以評(píng)價(jià)以前多毛已經(jīng)得到治療在東亞地區(qū)高雄激素血癥婦女或青春期女性，多毛的發(fā)生頻率相對(duì)較少9多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的臨床表現(xiàn)多毛的評(píng)價(jià)相對(duì)帶有主觀性9多囊卵巢綜合征研PCO

8、S的臨床表現(xiàn)月經(jīng)失調(diào) PCOS患者可呈閉經(jīng)、少經(jīng)、經(jīng)期不規(guī)則且無(wú)排卵的周期，呈嚴(yán)重月經(jīng)失調(diào)現(xiàn)象。 肥胖婦女在體重減輕后月經(jīng)可恢復(fù)正常。偶有排卵或黃體功能不足，雖有妊娠可能，但容易發(fā)生流產(chǎn)。 肥胖及黑棘皮征 圍青春期PCOS多伴有肥胖, 始自學(xué)齡期, 青春期加重。 黑棘皮以分布于頸、腋、腹股溝部位為顯著，早期呈淡棕色毛絨樣感覺(jué)，是局部皮膚角質(zhì)化及色素沉著之故10多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的臨床表現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)10多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的實(shí)驗(yàn)室檢查血雄激素水平升高包括脫氫表雄酮(DHEA)、脫氫表雄酮硫化物(DHEA-S) 、雄烯二酮(4-A)或T 單憑一次性血T化驗(yàn)正常不能排除高雄激素血

9、癥 1.血循環(huán)中性激素結(jié)合球蛋白SHBG如降低,即使總血T不升高, 游離T比例增多,仍可導(dǎo)致雄性化 2.T有時(shí)呈周期性分泌 PCOS雄激素水平升高并非源自腎上腺,而主要來(lái)自卵巢4-A和/或T的合成增多,腎上腺DHEA常無(wú)上升11多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的實(shí)驗(yàn)室檢查血雄激素水平升高11多囊卵巢綜合征研究進(jìn)PCOS的實(shí)驗(yàn)室檢查血LH水平升高 常伴血LH及LH/FSH比值升高(可23:1) 經(jīng)促黃體素釋放激素(LHRH)激發(fā)后LH應(yīng)答增強(qiáng)高胰島素血癥和胰島素抵抗多囊卵巢 PCOS患者B超顯示卵巢容積增大(1.5 3 倍),卵巢基質(zhì)增厚, 至少有810個(gè)卵泡直徑在28mm,于包囊下呈串珠狀排列1

10、2多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的實(shí)驗(yàn)室檢查血LH水平升高12多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展病理雙側(cè)卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡早期卵泡呈多囊性變化中期囊性卵泡出現(xiàn)硬化晚期卵巢中囊性卵泡萎縮，間質(zhì)纖維化，卵巢縮小變硬子宮內(nèi)膜表現(xiàn)多樣化，增生期內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)、或?yàn)橄倭鰻钌踔羶?nèi)膜癌13多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展病理雙側(cè)卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡13多囊卵14多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展14多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的診斷滿足下列三條中的兩條方可診斷：排卵異常（不規(guī)律排卵或無(wú)排卵）高雄激素的臨床表現(xiàn)和/或高雄激素血癥每側(cè)增大的卵巢各含有個(gè)囊狀卵泡（每側(cè)卵巢各有直徑在2-9mm，數(shù)

11、量在12個(gè)以上的囊狀卵泡，和/或卵巢容量大于10ml） 同時(shí)排除下列疾患諸如:先天性腎上腺增生, 高泌乳素血癥或柯興綜合征及卵巢/腎上腺分泌雄激素腫瘤 15多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的診斷滿足下列三條中的兩條方可診斷：15多囊PCOS的診斷月經(jīng)周期規(guī)則的婦女可于卵泡期早期（經(jīng)期3-5天）行B超檢查。閉經(jīng)和/或月經(jīng)稀少的婦女可以在其他時(shí)間或黃體酮誘導(dǎo)撤藥性出血后的3-5天行B超檢查卵巢容量的計(jì)算= (0.5xlength xwidthxthickness) 16多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的診斷月經(jīng)周期規(guī)則的婦女可于卵泡期早期（經(jīng)期3-5天PCOS的診斷目前認(rèn)為月經(jīng)周期規(guī)則，伴有高雄性激素

12、血癥和/或具有多囊卵巢的婦女也可能是此綜合征的一個(gè)部分。 也有一部分多囊卵巢綜合征的患者可以存在多囊卵巢，但臨床沒(méi)有雄性激素過(guò)度分泌的證據(jù)，而有排卵異常。卵巢功能正常和無(wú)高雄激素血癥的多囊卵巢不應(yīng)考慮的診斷。 17多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的診斷目前認(rèn)為月經(jīng)周期規(guī)則，伴有高雄性激素血癥和/或PCO occur in about 17% to 22% of the general female populationFew women with PCO have fully developed PCOSAs many as 25% of women with a radiographic fi

13、nding of PCO have no endocrine or menstrual irregularitiesAn isolated finding of PCO may be a normal variation and does not necessarily imply altered fertilityErnst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:(suppl 4):42-55.Genton P, et al. Epilepsia. 2001;42:295-304.多囊卵巢18多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCO occur in about 1

14、7% to 22% PCOS的家系分析和核型分析由于臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性以及目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此判斷此征的遺傳方式非常困難（一般為常染色體顯性遺傳）可能是一種多基因病，環(huán)境因素也參與其中女性以多囊卵巢(PCO),男性PCOS以早禿為表型,其一級(jí)女性親屬受累率為51%大部分PCOS為46XX,也有45XO嵌合型19多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的家系分析和核型分析由于臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性以及目前尚無(wú)PCOS的候選基因與高雄激素相關(guān)基因膽固醇側(cè)鏈裂解酶（CYP11）基因 PCOS的主要遺傳易感位點(diǎn)之一，CYP11基因微衛(wèi)星多態(tài)性與PCOS的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，女性PCOS216等位基因比PCOS216基

15、因型（至少1個(gè)拷貝）血清T水平更高17羥化酶和17、20裂解酶（CYP17）基因 芳香化酶（CYP19）基因 20多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的候選基因與高雄激素相關(guān)基因20多囊卵巢綜合征研究進(jìn)PCOS的候選基因Genes involved in secretion and action of insulin insulin receptor insulin gene VNTR insulin receptor substrate1 insulin-like growth factor-1 insulin-like growth factor-1 receptor insulin-like

16、growth factor binding protein1+3 PPAR21多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的候選基因Genes involved in sec胰島素基因卵巢組織上存在胰島素受體，胰島素刺激顆粒細(xì)胞分泌孕酮使黃素化并誘導(dǎo)LH受體合成，同時(shí)改變腎上腺細(xì)胞對(duì)ACTH的敏感性。胰島素基因5端有呈雙峰分布的可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)（VNTR）小衛(wèi)星，22多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展胰島素基因卵巢組織上存在胰島素受體，胰島素刺激顆粒細(xì)胞分泌孕PCOS的候選基因Other genes Androgen receptor leptin leptin receptor Activin receptor FS

17、H receptor LH -subunit/LH receptor, Follistatin 23多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的候選基因Other genes23多囊卵巢綜合征研Theories of PCOS DevelopmentPCOS may be caused by interactions betweenGenetic factors (eg, autosomal dominant transmission)Endocrine factors (eg, increased LH/FSH ratio, increased insulin and androgen concentr

18、ations)Metabolic factors (eg, increased insulin resistance, decreased SHBG)Neurologic factors (eg, epileptic discharges)Environmental factors (eg, anabolic steroids) Herzog AG, et al. Epilepsia. 2001;42:311-315.Duncan S. Epilepsia. 2001; 42(suppl 3):60-65.Ernst CL, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(

19、suppl 4):42-55.24多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Theories of PCOS DevelopmentPCPCOS的病因和發(fā)病機(jī)制 下丘腦垂體功能障礙 PCOS患者LH值高，F(xiàn)SH值正常或偏低，故LH/FSH比值大于2-3，LH對(duì)合成的促黃體生成激素釋放激素（LHRH）的反應(yīng)增加，因而導(dǎo)致卵巢合成甾體激素的異常，造成慢性無(wú)排卵。 LH水平升高可能與少兒時(shí)期腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)生成弱雄激素過(guò)多，經(jīng)外周組織芳香化酶轉(zhuǎn)化成過(guò)多的雌激素(雌酮E1)持續(xù)干擾下丘腦垂體功能，引起LH與卵巢雄激素分泌過(guò)多。 25多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制 下丘腦垂體功能障礙25多囊卵巢綜PCOS

20、的病因和發(fā)病機(jī)制卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常 有學(xué)者認(rèn)為PCOS患者卵泡內(nèi)存在某些物質(zhì)，如表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子及抑制素等，抑制了顆粒細(xì)胞對(duì)FSH的敏感性，提高了自身FSH閾值，阻礙了優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和進(jìn)一步發(fā)育。26多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制卵巢局部自分泌旁分泌調(diào)控機(jī)制異常26PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制腎上腺皮質(zhì)功能異常 因?yàn)槟I上腺皮質(zhì)P450C17酶的復(fù)合物調(diào)節(jié)失常，部分PCOS患者腎上腺分泌雄激素升高。遺傳因素 有研究者認(rèn)為PCOS是遺傳性疾病，可能是伴性顯性遺傳。高泌乳素 PCOS中有20-30%患者伴有高泌乳素血癥。研究者認(rèn)為PRL能刺激腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞分泌雄激

21、素。27多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制腎上腺皮質(zhì)功能異常27多囊卵巢綜合征胰島素抵抗與PCOS28多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展胰島素抵抗與PCOS28多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的胰島素抵抗IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征，其中肥胖患者高胰島素血癥發(fā)生率約75%，而非肥胖患者也達(dá)30%以上PCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患者的糖耐量低減總發(fā)生率達(dá)20%40%29多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS的胰島素抵抗IR及高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體重匹配的對(duì)照組比較均有IR及高胰島素血癥，但肥胖因

22、素明顯加劇IR(2)不同種族患者的臨床表現(xiàn)存在差異，但I(xiàn)R卻是共同特點(diǎn)(3)患者生殖功能障礙的程度不同，IR程度不同。 月經(jīng)稀發(fā)及無(wú)排卵患者IR嚴(yán)重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者； 肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障礙也重于非肥胖患者30多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS患者IR的臨床特點(diǎn)(1)肥胖及不肥胖患者與其年齡及體PCOS的胰島素抵抗(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥，后表現(xiàn)有雄激素過(guò)多及無(wú)排卵等生殖功能障礙，即IR與生殖功能障礙在時(shí)間上存在先后次序。 近20年來(lái)，大量研究證實(shí)PCOS的IR為中等程度IR，胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的效能下降35%40%31多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PC

23、OS的胰島素抵抗(4)青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素IR的發(fā)生機(jī)制PCOS患者IR機(jī)理十分復(fù)雜，可能涉及胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖合成、運(yùn)輸、利用、貯存及降解等代謝過(guò)程的多個(gè)器官，如胰腺、肝臟、肌肉及脂肪等。目前認(rèn)為PCOSIR的主要原因是胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)障礙 32多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR的發(fā)生機(jī)制PCOS患者IR機(jī)理十分復(fù)雜，可能涉及胰島素調(diào)胰島細(xì)胞功能失調(diào)主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島素反應(yīng)濃度均明顯高于相應(yīng)的對(duì)照組。在與NGT伴胰島素抵抗的婦女比較靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，急性胰島素分泌反應(yīng)(AIRg)明顯低于相應(yīng)正常婦女， 即PCOS患者糖耐量后的高胰島素血癥水平并未達(dá)到外

24、周胰島素抵抗引起代償性增加的應(yīng)有高度，其細(xì)胞產(chǎn)生胰島素反應(yīng)也遲鈍。33多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展胰島細(xì)胞功能失調(diào)主要表現(xiàn)在空腹胰島素濃度及葡萄糖耐量后胰島肝臟IR表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCOS患者是否肥胖有關(guān)，不肥胖患者無(wú)此異常。HGP增加可加快機(jī)體IR狀態(tài)下對(duì)血糖調(diào)節(jié)的失代償，導(dǎo)致高血糖發(fā)生及2型糖尿病。肝臟對(duì)胰島素代謝清除下降是肥胖加重PCOS的IR和高胰島素血癥機(jī)理之一34多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展肝臟IR表現(xiàn)為HGP合成增加和胰島素代謝清除下降，這與PCO外周組織IR主要與肌肉、 脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異常，使胰島素信號(hào)傳遞途徑缺陷有關(guān)。磷酰胺酸分析發(fā)現(xiàn)，約5

25、0%PCOS患者皮膚的脂肪細(xì)胞上胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用增加，而胰島素介導(dǎo)的受體進(jìn)一步磷酸化作用減弱。前者與受體上絲氨酸殘基的已磷酸化數(shù)量增多有關(guān)，而后者與受體上胰島素介導(dǎo)的酪氨酸殘基的可磷酸化數(shù)量減少有關(guān)。35多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展外周組織IR主要與肌肉、 脂肪等組織內(nèi)胰島素受體后的磷酸化異36多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展36多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展外周組織IR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳遞的終止信息。 約30%PCOS的IR患者胰島素受體的基礎(chǔ)磷酸化作用及胰島素介導(dǎo)受體的進(jìn)一步磷酸化作用均正常，這些患者的IR可能與隨后的信號(hào)傳遞缺陷有關(guān) PCOS患者脂肪細(xì)胞膜上G

26、LUT4數(shù)量下降， 這是一種原發(fā)因素，還是繼發(fā)于受體后信號(hào)傳遞障礙尚不清楚 37多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展外周組織IR實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素受體絲氨酸磷酸化數(shù)量增加是細(xì)胞內(nèi)外周組織IR胰島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周組織IR的主要特征 胰島素與IGF1的受體有同源性,高濃度的胰島素可占有IGF1受體,作用于卵泡膜細(xì)胞,產(chǎn)生IGF1相應(yīng)的效應(yīng),促進(jìn)雄烯二酮和睪酮合成垂體鄰進(jìn)部位有胰島素受體,或者同時(shí)存在的高IGF-1血癥可促進(jìn)LH刺激的卵泡膜細(xì)胞增生,導(dǎo)致雄激素過(guò)多和卵泡過(guò)早閉鎖38多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展外周組織IR胰島素受體絲氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是雄激素作用 雄

27、激素對(duì)IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對(duì)胰島素清除及外周組織降解有抑制作用，還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取下降1/3，藥物及手術(shù)治療PCOS的雄激素過(guò)多，可改善高胰島素血癥及IR。有關(guān)PCOS的IR與雄激素過(guò)多之間的關(guān)系尚未闡明，但兩者之間很可能是互為因果關(guān)系。不過(guò)，雄激素誘導(dǎo)的IR較為輕微 39多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展雄激素作用 雄激素對(duì)IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對(duì)胰島素清除及外周IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響 (一)高胰島素血癥引起雄激素過(guò)多 1. 直接作用：指高胰島素血癥通過(guò)胰島素受體，直接作用于卵巢的卵泡膜細(xì)胞，引起功能性雄激素過(guò)多。這可能是卵泡膜內(nèi)多糖肌醇介導(dǎo)的細(xì)胞色素P450C

28、17酶活性增加，加速細(xì)胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17羥孕酮及17羥孕酮進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮的過(guò)程，細(xì)胞色素P450 C17活性增加與該酶上絲氨酸殘基磷酸化作用有關(guān)。高胰島素血癥對(duì)正常卵巢雄激素合成并無(wú)上述類似作用，這表明PCOS卵巢內(nèi)細(xì)胞色素P450C17酶失調(diào)是PCOS患者固有缺陷。 40多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響 (一)高胰島素血癥引起IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響2.間接作用：指高胰島素血癥加重垂體促性腺激素的不協(xié)調(diào)分泌，間接參與卵巢雄激素過(guò)多的形成。PCOS患者垂體功能失調(diào)的重要特征，是黃體生成素(LH)脈沖水平升高。而對(duì)于脈沖頻率的變化尚無(wú)一致認(rèn)識(shí)。臨

29、床上促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)垂體LH釋放后，高胰島素血癥仍然存在，但可治療卵巢的雄激素過(guò)多，這表明LH對(duì)于PCOS患者胰島素介導(dǎo)卵巢雄激素過(guò)多仍起決定性作用。 41多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響2.間接作用：指高胰島素IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響3.生物利用度升高：高胰島素血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)，導(dǎo)致游離性激素水平升高，使機(jī)體對(duì)性激素的生物利用度升高。目前認(rèn)為，外周血中SHBG的水平高低是反映人體高胰島素血癥及IR程度的生化標(biāo)志42多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響3.生物利用度升高：高胰I

30、R對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響4.腎上腺因素：約50% PCOS患者的硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)濃度升高，提示腎上腺也與PCOS的雄激素過(guò)多有關(guān)。PCOS患者DHEA-S升高機(jī)理是：(1)腎上腺皮質(zhì)內(nèi)調(diào)節(jié)其雄激素合成細(xì)胞色素P450C17活性，如同該酶在卵巢組織內(nèi)，在高胰島素血癥作用下升高43多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響4.腎上腺因素：43多囊IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響(2)GnRH-a治療PCOS的卵巢雄激素過(guò)多，DHEA-S也下降；由女變男的換性手術(shù)患者接受雄激素治療后，DHEA-S水平升高；反之，由男變女的換性手術(shù)患者接受雌激素治療后，DH

31、EA-S水平下降。這提示，卵巢雄激素過(guò)多可誘導(dǎo)腎上腺雄激素過(guò)多，即卵巢-腎上腺相互作用?？傊?，PCOS的雄激素過(guò)多主要是胰島素協(xié)同LH作用于卵巢內(nèi)卵泡膜細(xì)胞的結(jié)果。 44多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者生殖功能障礙的影響(2)GnRH-a治療P高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系 卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無(wú)排卵是PCOS患者生殖功能障礙的另一特征。正常人卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集、選擇、優(yōu)勢(shì)化及排卵等一系列生理過(guò)程。PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多、卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化受阻、卵泡發(fā)育停滯及無(wú)排卵發(fā)生。 45多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系 卵巢內(nèi)卵泡發(fā)育障礙及無(wú)

32、排卵高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對(duì)卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞功能的影響有關(guān) (1)PCOS患者無(wú)排卵的機(jī)理不在于垂體或卵巢本身，而主要與卵巢內(nèi)相應(yīng)單個(gè)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性過(guò)高有關(guān)。 (2)異常發(fā)育的卵泡命運(yùn)似在其竇前的非促性腺激素敏感階段即已注定。 (3)促性腺激素敏感性過(guò)高的卵泡，可能使顆粒細(xì)胞合成過(guò)多雌二醇(E2)46多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系卵泡發(fā)育障礙與高胰島素血癥對(duì)高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系因卵泡期垂體促卵泡激素（FSH）分泌處于E2嚴(yán)格的負(fù)反饋調(diào)節(jié)之中，而LH則不如此。過(guò)多的E2使FSH水平下降，不足以誘導(dǎo)其他正常卵泡發(fā)育，即

33、異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育，優(yōu)勢(shì)卵泡選擇受阻。 47多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系因卵泡期垂體促卵泡激素（FS高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系PCOS患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明：(1)單個(gè)顆粒細(xì)胞的E2合成量大于正常相應(yīng)細(xì)胞，其中無(wú)排卵患者FSH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞E2合成量是正常細(xì)胞的610倍；(2)顆粒細(xì)胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后，其LH誘導(dǎo)其性激素合成的反應(yīng)性大大增強(qiáng)；(3)體外培養(yǎng)卵泡經(jīng)胰島素處理后顆粒細(xì)胞獲得LH反應(yīng)性的時(shí)相明顯提前，即相對(duì)于正常相應(yīng)階段卵泡，PCOS的卵泡已是“老齡卵泡”48多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系PCOS患者體外培養(yǎng)卵巢組織

34、高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成：(1)青春期婦女IR及高胰島素血癥形成后，卵巢呈多囊性改變是一種常見(jiàn)超聲征象；(2)胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無(wú)排卵及多囊性卵巢動(dòng)物模型；(3)卵巢呈多濾泡性改變的婦女也有高胰島素血癥，并與卵巢體積增大呈正相關(guān)。PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞的結(jié)果。從功能角度，高胰島素血癥對(duì)PCOS的生殖功能障礙起促性腺激素樣作用。49多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關(guān)系如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響 (1)高胰島素血癥及糖耐量低減 患者的耐

35、糖量低減發(fā)生率為一般生育期婦女的4倍，肥胖加劇了患者的糖代謝異常。PCOS患者高胰島素血癥是IR狀態(tài)下機(jī)體對(duì)血糖調(diào)節(jié)的代償階段，而肥胖使該階段縮短，使PCOS患者的糖尿病發(fā)生率升高達(dá)正常人群的7倍，其發(fā)病時(shí)間也提前近30年 50多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響 (1)高胰島素血癥及糖耐量IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響(2).血脂異常 主要表現(xiàn)為外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。載脂蛋白A-1及脂蛋白(a)也有異常。肥胖使血脂異常更加明顯。51多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響(2).血脂異常 51多囊卵多囊卵巢綜合征

36、研究進(jìn)展培訓(xùn)課件IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響PCOS患者以上心血管系統(tǒng)改變與正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變類似從循環(huán)角度而言，生育年齡的PCOS患者已提前衰老。正常絕經(jīng)后婦女的心血管系統(tǒng)改變與雌激素缺乏有關(guān)。長(zhǎng)期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的糖尿病及高血壓病發(fā)生率有升高，但CHD發(fā)生率未上升，這與PCOS患者過(guò)多雌激素的保護(hù)作用有關(guān)IR狀態(tài)下，PCOS患者表現(xiàn)的上述代謝異常，實(shí)際反映了胰島素調(diào)節(jié)機(jī)體血糖、蛋白質(zhì)及脂肪功能由代償逐漸變成失代償?shù)倪^(guò)程 53多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展IR對(duì)PCOS患者代謝異常的影響PCOS患者以上心血管系統(tǒng)改PCOS患者IR的治療 PCOS的近期治療目的是治療代謝綜

37、合征、改善生殖功能；遠(yuǎn)期目的是防治代謝并發(fā)癥，治療手段是改善IR、降低代償性高胰島素血癥。 54多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS患者IR的治療 PCOS的近期治療目的是治療代謝綜合PCOS患者IR的治療1.節(jié)食、運(yùn)動(dòng)及減肥 這是治療PCOS患者IR的基本措施 患者體重下降7%15%，即可改善IR并使糖耐量低減好轉(zhuǎn)，部分患者可恢復(fù)自發(fā)月經(jīng)，甚至有30患者排卵受孕。部分節(jié)食困難的患者可考慮食欲抑制劑。55多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS患者IR的治療1.節(jié)食、運(yùn)動(dòng)及減肥 55多囊卵巢綜合PCOS患者IR的治療二甲雙胍的作用機(jī)理：抑制小腸吸收葡萄糖降低HGP合成增加肌肉等外周組織對(duì)胰島素敏感性增加外周組

38、織對(duì)葡萄糖非氧化代謝（包括糖原儲(chǔ)存以及轉(zhuǎn)化為乳酸和TG），抑制脂肪細(xì)胞釋放FFA增加小鼠脂肪細(xì)胞GLUT4的表達(dá)和活性對(duì)胰腺B細(xì)胞分泌胰島素?zé)o直接影響 56多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS患者IR的治療二甲雙胍的作用機(jī)理：56多囊卵巢綜合征Metformin, PCOS, OvulationNestler, et al. 1998First R, P-C trial of metformin in PCOS61obese PCO randomized to met or placebo35 days, add CC 50 mg x 5 daysFirst month - 40 % vs 4 %

39、ovulatedOverall-89 % vs 12 % ovulated57多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Metformin, PCOS, OvulationNestPCOS ManagementMetformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene citrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to clomiphene citrate alone. Vandermolen DT, Ratts VS, Evans W

40、S, et al. Fertil Steril 200158多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS Management58多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Metformin and Ovulatory Rates56 obese PCOS women refractory to CCMetformin 1,700 mg day or placebo x 2 moAdd CC 100 mg x 5 d second monthMet + CC ovulation rate 77.7 %Placebo + CC ovulation rate 14.3 %Pregnancy rate 14 % vs 0 % Koc

41、ak et al, Fertil Steril 77:200259多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Metformin and Ovulatory Rates5Percent changes after 8 weeks on Metformin therapyMetabolism, vol 43, no 5; 199460多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展Percent changes after 8 weeks PCOS患者IR的治療噻唑烷二酮類藥物(TZD)高濃度的胰島素和IGF1共同刺激卵泡細(xì)胞和顆粒細(xì)胞,促進(jìn)其增生和合成雄激素,TZD類藥物通過(guò)直接作用于卵巢或間接作用于垂體的胰島素受體,使LH的分泌下降,雄激素的合成也減少61多囊卵巢綜合征研究進(jìn)展PCOS患者IR的治療噻唑烷二酮類藥物(TZD)61多囊卵巢PCOS患者IR的治療降低空腹胰島素濃度及糖耐量后的胰島反應(yīng)濃度；SHBG血濃度升高0.42倍，游離睪酮下降；垂體LH基礎(chǔ)濃度及GnRH-a刺激后的反應(yīng)濃度均下降；卵巢