心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件

1、心力衰竭的發(fā)生機(jī)制心力衰竭的發(fā)生機(jī)制一種病理生理過(guò)程而不是一種疾病心血管疾病最常見(jiàn)的死亡原因 英國(guó)：4565歲 近20年增加了1.5倍 65歲以上 近20年增加了4倍 美國(guó)：每年心衰住院病人100萬(wàn) 我國(guó)：腦血管病、惡性腫瘤及心臟病為城 鎮(zhèn)居民的前三位死因，占總死亡數(shù)的60.3% 預(yù)后差：5年生存率僅50%，其惡性程度不低于癌 癥及艾滋病一種病理生理過(guò)程而不是一種疾病調(diào)控心排出量的三個(gè)變量： 心室充盈量 心肌舒縮活動(dòng)的強(qiáng)度和速度 心率 循環(huán)衰竭的概念心力衰竭的概念 由于心臟自身的泵血功能?chē)?yán)重受損，表現(xiàn)為心排出量減少，不能滿足組織的代謝需求，以及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)活動(dòng)異常的病理過(guò)程，稱為心力衰竭。調(diào)控

2、心排出量的三個(gè)變量： 心室充盈量 心肌原觀點(diǎn)： 心力衰竭是單純的心臟工作性能低下引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂90年代初(1992) Packer MP提出解釋心力衰竭進(jìn)展的神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)，認(rèn)為心衰是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)介導(dǎo)的，涉及心、血管、腎、骨骼肌等許多器官、組織的慢性全身性適應(yīng)反應(yīng)，其代價(jià)是心臟重塑和心功能進(jìn)行性降低。 原觀點(diǎn)： 第一節(jié) 心臟泵血功能損害的適應(yīng)和代償機(jī)制 心臟對(duì)工作負(fù)荷增加及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)改變的適應(yīng) 神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)心泵功能損害所引發(fā)的血流 動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞趨勢(shì)的適應(yīng) 組織(腎、骨骼肌等)對(duì)低灌流狀態(tài)的適應(yīng) 代償 失代償 第一節(jié) 心臟泵血功能損害的適應(yīng)和代償一、心臟的代償和適應(yīng)迅速啟動(dòng)的代

3、償機(jī)制(功能性調(diào)整) 緩慢持久的適應(yīng)機(jī)制(結(jié)構(gòu)性改建)一、心臟的代償和適應(yīng)迅速啟動(dòng)的代償機(jī)制(功能性調(diào)整) 緩慢心室負(fù)荷過(guò)重神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活心肌肥大心輸出量 靜脈回心血量心肌收縮能力搏出量心率心室負(fù)荷過(guò)重神經(jīng)體液調(diào)節(jié)心肌肥大心輸出量 靜脈回心血1、動(dòng)用心功能貯備（1） 增加前負(fù)荷，通過(guò)異長(zhǎng)調(diào)節(jié)(Starling機(jī)制)使搏出量增加。神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制 鈉水潴留 容量血管收縮 靜脈回心血量 心室舒張末容量(充盈壓)LV充盈壓：56 1215mmHg肌小節(jié)：1.71.9 2.02.2um 心肌細(xì)胞收縮強(qiáng)度 ，搏出量1、動(dòng)用心功能貯備（1） 增加前負(fù)荷，通過(guò)異長(zhǎng)調(diào)節(jié)(Sta利： 心肌固有的自身調(diào)節(jié)機(jī)

4、制，快速、應(yīng)急性調(diào)節(jié)弊： 左室舒張末容量只能增加10%，代償有限 充盈壓的過(guò)度增加使靜脈淤血加重； 心腔半徑增大使收縮期室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心肌耗氧量增大； 舒張末壓升高和心肌靜息張力增大，增加了心臟舒張期血液灌注阻力，可致心內(nèi)膜下心肌缺血。 利：（2） 心肌收縮能力增強(qiáng)，通過(guò)等長(zhǎng)調(diào)節(jié)使搏出量增加 SNS EP、NE R 胞漿cAMP PKA 鈣通道蛋白磷酸化 Ca2i 升高速率和幅度 急性期，可維持心輸出量和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài) 慢性期，心肌收縮力降低及心肌對(duì)兒茶酚胺的反應(yīng)性降低，意義不大（2） 心肌收縮能力增強(qiáng)，通過(guò)等長(zhǎng)調(diào)節(jié)使搏出量增加 （3） 心率加快SNS 正性變時(shí)，正性變傳導(dǎo) HR 利：維持

5、心輸出量 弊： HR 150 bpm HR 170180 bpm 心肌耗氧量 ； 冠脈血流臨床應(yīng)用： 阻滯劑，洋地黃（3） 心率加快2、心肌肥大與心室重構(gòu) 由于心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)在基因表達(dá)改變的基礎(chǔ)上所發(fā)生的變化，使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝和功能都經(jīng)歷了一個(gè)模式改建的過(guò)程，稱為心室重構(gòu)（ventricular remodeling）,或心肌改建（myocardial remodeling）。 心肌肥大 心肌細(xì)胞表型改變 非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)改建2、心肌肥大與心室重構(gòu) 由于心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)（1） 心肌肥大 肥大：功能負(fù)荷增加導(dǎo)致器官大小的比值增大 心肌細(xì)胞體積增大伴非心肌細(xì)胞及細(xì)

6、胞外基質(zhì)相應(yīng)增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。 在細(xì)胞水平 心肌細(xì)胞體積增大（myocyte hypertrophy） 在組織水平 心肌質(zhì)量增加（myocardial hypertrophy） 壓力超負(fù)荷性心肌肥大（向心性） 容量超負(fù)荷性心肌肥大（離心性） （1） 心肌肥大利： 適應(yīng)室壁應(yīng)力的變化并最終使室壁應(yīng)力“正?；薄?Laplace定律，S = pr/2h 弊： 向心性肥大可致心肌缺血及舒張功能異常，而離心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收縮功能異常； 由于心肌細(xì)胞表型改變及間質(zhì)膠原增生，肥大心肌最終會(huì)由于繼發(fā)的舒縮功能降低而走向衰竭，兩類(lèi)心肌肥大都會(huì)轉(zhuǎn)向進(jìn)行性心腔擴(kuò)大。 利：

7、（2） 心肌細(xì)胞表型（phenotype）改變 由于所合成的蛋白質(zhì)的種類(lèi)變化所致的心肌細(xì)胞“質(zhì)”的改變主要機(jī)制：同工型轉(zhuǎn)換(isoform switches) 正?；虻谋磉_(dá)改變（失活或活化） 胎兒期基因被激活 某些基因表達(dá)受到壓制 某些基因表達(dá)過(guò)度、缺失或突變 如：線粒體基因（mtDNA）與核基因（nDNA） （2） 心肌細(xì)胞表型（phenotype）改變成分 變化 mRNA水平 蛋白質(zhì)水平 心肌肌球蛋白重鏈 心肌肌球蛋白重鏈 肌球蛋白輕鏈1 胚胎/心房型 心室型利鈉多肽 腎上腺素受體型膠原前膠原蛋白 型膠原前膠原蛋白. 成分 變化 mRNA水平 蛋白質(zhì)水平 心肌肌球蛋白重鏈意義： 正常功能

8、改變 通過(guò)分泌的細(xì)胞因子和局部激素而相互作用，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及表型改變，從而使細(xì)胞器發(fā)生了在蛋白質(zhì)水平的變化。 新近(1999)發(fā)現(xiàn)有些基因突變對(duì)機(jī)體是有利的，如：一磷酸腺苷脫氨酶-I(AMPD-I)基因突變 意義：（3）非心肌細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)改建非心肌細(xì)胞（占細(xì)胞總數(shù)的2/3 ）： 成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）： 結(jié)構(gòu)糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖 最主要的是纖維狀的I型和型膠原 （3）非心肌細(xì)胞增生及細(xì)胞外基質(zhì)改建 機(jī)械負(fù)荷多潛能間質(zhì)成纖維細(xì)胞 心臟成纖維細(xì)胞 化學(xué)信號(hào) 表達(dá)生長(zhǎng)因子及其受體，促增殖 表達(dá)-SMA和粘附分子使其能遷移、收縮； 表達(dá)組織蛋

9、白酶D參與局部RAS激活 分泌大量膠原及ECM其它成分，調(diào)控膠原酶 的活性，促使膠原網(wǎng)絡(luò)的生化改建及結(jié)構(gòu)改建 利： 早期 型膠原 側(cè)向連接 伸展性及回彈性較好，對(duì)于心肌細(xì)胞肥大及肌束組合的重新排列十分有利 后期 I型膠原 與心肌束平行排列 可提高心肌的抗張強(qiáng)度，防止在室壁應(yīng)力過(guò)高的情況下，心肌細(xì)胞側(cè)向滑動(dòng)而造成的室壁變薄和心腔擴(kuò)大。弊： 心肌的僵硬度增大， 心肌收縮的內(nèi)阻力增大 妨礙血管擴(kuò)張和血流量增加 利：（4）心肌改建的細(xì)胞和分子機(jī)制 刺激心肌肥大和改建的信號(hào)及其整合 機(jī)械信號(hào) 刺激信號(hào) 化學(xué)信號(hào) 代謝信號(hào) 跨膜信號(hào)傳遞： 化學(xué)信號(hào) 受體 蛋白激酶（PKC） 機(jī)械信號(hào) 刺激生長(zhǎng)因子釋放 激

10、活應(yīng)力感受器 細(xì)胞骨架（4）心肌改建的細(xì)胞和分子機(jī)制 刺激心肌肥大和改建的信號(hào)即刻早期反應(yīng)基因(immediate early gene)激活： 30分鐘內(nèi)作為原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活； 612小時(shí)，胎兒期表達(dá)的基因重新激活(如MHC)，而相應(yīng)的成年心臟表達(dá)的一些基因部分失活(如-MHC)，導(dǎo)致同工型轉(zhuǎn)換； 1224小時(shí)，無(wú)同工型轉(zhuǎn)換的固有基因上調(diào)（如肌球蛋白輕鏈-2、心肌肌動(dòng)蛋白）； 24小時(shí)后，心肌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)及RNA總量增加，細(xì)胞體積開(kāi)始增大。即刻早期反應(yīng)基因(immediate early gene肥大性反應(yīng)牽拉Ang 蛋

11、白質(zhì)合成蛋白質(zhì)含量DNA合成即刻早期基因表達(dá)（c-fos等）胎兒型基因表達(dá)（ANF等）生長(zhǎng)因子基因表達(dá)（TGF-等）AT1受體阻滯劑的阻斷作用 有 有 牽拉和血管緊張素所引起的心肌細(xì)胞肥大性反應(yīng)的比較肥大性反應(yīng)牽拉Ang 蛋白質(zhì)合成牽拉和血管緊張素所引最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動(dòng) 如過(guò)度表達(dá)一種肌漿網(wǎng)鈣結(jié)合蛋白（鈣隱蛋白）的小鼠會(huì)發(fā)生適應(yīng)性左室肥厚；而過(guò)度表達(dá)人2腎上腺素受體的小鼠，其心肌收縮力顯著增強(qiáng)，不發(fā)生左室肥厚，舒張性能增強(qiáng)。 心肌重塑可由內(nèi)在（基因異常）和外部（調(diào)節(jié)信號(hào)）兩類(lèi)因素啟動(dòng)。最近研究表明：心肌重塑可由基因突變啟動(dòng)改建刺激 機(jī)械性 神經(jīng)體液性細(xì)胞因子 血管緊張素 兒

12、茶酚胺 內(nèi)皮素 多肽生長(zhǎng)因子 炎癥細(xì)胞因子 NO心肌改建 心肌肥大 表型改變 細(xì)胞外基質(zhì)改變 功能改變心肌細(xì)胞非心肌細(xì)胞改建刺激細(xì)胞因子心肌改建心肌細(xì)胞非心肌細(xì)胞3、心肌細(xì)胞生長(zhǎng) 傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，心肌細(xì)胞是終末分化細(xì)胞，不進(jìn)入細(xì)胞周期。 最近的研究結(jié)果證實(shí)，有15%20%的心肌細(xì)胞保留有復(fù)制分裂的能力。 3、心肌細(xì)胞生長(zhǎng)（二）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活1、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及血漿兒茶酚胺濃度升高 機(jī)制： 抑制性傳人信號(hào)減弱和興奮性傳人信號(hào)增強(qiáng) 壓力感受器、心肺感受器 化學(xué)感受器 代謝感受器（二）神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活1、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)及血漿兒 利： 心肌收縮力 ，心率 RAS激活，腎血管收縮，血管

13、加壓素釋放 鈉水潴留 回心血量 阻力血管收縮，維持血壓并保證重要器官的灌注 利： 失代償: 使心室的前、后負(fù)荷增重及心肌耗氧量增大； 通過(guò)1腎上腺素受體和腎上腺素受體介導(dǎo)的直接作用，使心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞表型改變，促進(jìn)心室重構(gòu)； 誘發(fā)心律失常； 通過(guò)使心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+過(guò)多及自由基產(chǎn)生增多而對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮直接的毒性作用。失代償:2、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活激活途徑：心輸出量 交感神經(jīng)興奮，刺激腎小球旁器的1腎上腺素能受體； 腎血流量減少激活腎血管的壓力感受器； 濾過(guò)率降低及交感神經(jīng)興奮所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的鈉負(fù)荷降低。 2、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活 意義： 縮血管，刺激醛固酮的釋放并

14、增強(qiáng)交感神經(jīng)釋放NE，因此可使心室的前、后負(fù)荷均明顯增加 抑制組織RAS并使激肽系統(tǒng)活性升高 Ang可通過(guò)心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的血管緊張素受體(主要是AT1受體)，刺激心肌細(xì)胞肥大和成纖維細(xì)胞增殖并使兩者的表型改變 意義：（三）外周組織對(duì)低灌注的適應(yīng) 包括血容量增加、血流重分布、紅細(xì)胞增多、組織細(xì)胞利用氧的能力增強(qiáng)等。 （三）外周組織對(duì)低灌注的適應(yīng) 綜上所述， 心泵功能損害啟動(dòng)兩種主要的適應(yīng)機(jī)制：心室重構(gòu)以適應(yīng)工作負(fù)荷，神經(jīng)激素系統(tǒng)激活以維持器官血流灌注； 適應(yīng)本身有兩面性：適應(yīng)和適應(yīng)不良； 適應(yīng)發(fā)生于心力衰竭的全過(guò)程，適應(yīng)的兩面性推動(dòng)心力衰竭發(fā)展過(guò)程，并使其表現(xiàn)出階段性（代償衰竭）。 綜上所

15、述，第二節(jié)心肌收縮和舒張性能降低的細(xì)胞和分子機(jī)制第二節(jié)心肌收縮和舒張性能降低的細(xì)胞和分子機(jī)制一、心肌收縮能力降低的機(jī)制（一）心肌細(xì)胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變1、心肌細(xì)胞數(shù)量減少（1）心肌細(xì)胞壞死 缺血性死亡 前、后負(fù)荷增大使心肌耗氧量增多 肥厚的心室使冠脈血流儲(chǔ)備減少 心率加快又進(jìn)一步使耗氧量增大而舒張期縮短 一、心肌收縮能力降低的機(jī)制 窒息性死亡 心肌細(xì)胞周?chē)w維化 舒縮活動(dòng)的阻力增大； 妨礙與組織液間的物質(zhì)交換，致心肌 細(xì)胞萎縮和死亡 中毒性死亡 體液因子對(duì)心肌細(xì)胞的直接毒性作用，如NE、Ang 窒息性死亡（2）心肌細(xì)胞凋亡 在一定基因調(diào)控下的細(xì)胞主動(dòng)性死亡過(guò)程機(jī)制：不清，可能與缺氧、TNF、N

16、O的作用及心肌死亡受體Fas表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。 （2）心肌細(xì)胞凋亡 在一定基因調(diào)控下的細(xì)胞主動(dòng)性死意義： 在代償期，細(xì)胞凋亡可致心肌肥厚與后負(fù)荷不匹配，使室壁應(yīng)力增大并進(jìn)一步刺激重構(gòu)與凋亡。 在衰竭期，心肌細(xì)胞凋亡及壞死又可致室壁變薄，心室進(jìn)行性擴(kuò)大。 臨床：干預(yù)凋亡的治療，如應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療擴(kuò)張性心肌病伴心衰病人。意義：2、心肌細(xì)胞和心肌組織的結(jié)構(gòu)改變初期：線粒體數(shù)目增多、體積增大 肌原纖維增多 細(xì)胞核增大中期：肌絲不成比例增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加、肌原 纖維排列紊亂； 細(xì)胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纖 維排列，使心肌細(xì)胞內(nèi)肌絲滑行的阻力增大， 細(xì)胞的縮短速率減慢(-45%)2、心肌細(xì)胞和心肌

17、組織的結(jié)構(gòu)改變晚期：肌原纖維減少； 部分心肌細(xì)胞萎縮； 細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器的比例失衡； 心肌細(xì)胞之間發(fā)生側(cè)向移動(dòng)與錯(cuò)位晚期：肌原纖維減少；3、心室擴(kuò)張機(jī)制： 心肌細(xì)胞數(shù)減少； 細(xì)胞骨架改變引起肌絲重排，心肌細(xì)胞體積不變而長(zhǎng)度增大； 室壁應(yīng)力增大可使基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和活性均增高，膠原降解增強(qiáng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞之間發(fā)生側(cè)向滑動(dòng)與錯(cuò)位。弊：前負(fù)荷增大 功能性二尖瓣返流3、心室擴(kuò)張（二）能量代謝障礙1、能量產(chǎn)生及貯存減少（1）心肌細(xì)胞缺血 冠脈血流儲(chǔ)備減少 心肌細(xì)胞肥大性生長(zhǎng)（2）心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙 肌原纖維不成比例的增加使線粒體數(shù)目相對(duì)減少； 線粒體利用氧的能力降低（二）能量代謝障礙1、能量產(chǎn)生及貯

18、存減少（1）心肌細(xì)胞缺（3）心肌貯能減少 心肌主要貯能形式：CP 心衰時(shí)ATP、CP及肌酸含量均減少，CP/ATP降低 （4）收縮蛋白ATP酶活性降低 與心肌調(diào)節(jié)蛋白改變有關(guān)。例如肌球蛋白輕鏈-1及肌鈣蛋白T亞單位的胎兒型同工型增多，以及肌鈣蛋白I亞單位的磷酸化狀態(tài)減低等。（3）心肌貯能減少(三) 興奮收縮耦聯(lián)障礙1、Ca2+內(nèi)流減慢及SR攝取、釋放Ca2+能力降低SR鈣ATP酶減少 SR攝鈣、貯鈣減少SL電壓門(mén)控鈣通道、SR鈣釋放通道減少或兩者間的耦聯(lián)障礙 心肌興奮時(shí)鈣內(nèi)流和SR鈣釋放減少 興奮時(shí)Ca2+ 瞬變峰值降低，從而使活化橫橋數(shù) 減少而致心肌收縮能力降低 (三) 興奮收縮耦聯(lián)障礙1、

19、Ca2+內(nèi)流減慢及SR攝取、2、心肌對(duì)兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)性降低NE耗竭、合成減少 NE含量1 R下調(diào)、2 R部分脫耦聯(lián)Gs蛋白減少，Gi蛋白增多，使Gi/Gs2、心肌對(duì)兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)性降低（二）心肌舒張性能異常的機(jī)制1、心肌的主動(dòng)松弛異常心肌缺血 ATP SR攝鈣速率及SL向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的速率 心肌肥大2、心肌順應(yīng)性 順應(yīng)性：可伸展性（dv/dp） 心肌質(zhì)量及室壁厚度增大 心肌的固有僵硬度增大（二）心肌舒張性能異常的機(jī)制原 發(fā) 病心室泵血功能障礙心室重構(gòu)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制激活心力衰竭綜合征低灌流綜合征靜脈淤血綜合征病殘死亡誘 因血管收縮鈉水潴留血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)破壞原 發(fā) 病心室泵

20、血功能障礙心室重構(gòu)神經(jīng)體液調(diào)節(jié)心力衰竭綜合第三節(jié)目前研究的幾個(gè)熱點(diǎn)第三節(jié)目前研究的幾個(gè)熱點(diǎn)一、細(xì)胞因子與心力衰竭（一） 白細(xì)胞介素1家族（二）白細(xì)胞介素6家族（三）腫瘤壞死因子（TNF） 分為T(mén)NF-和TNF-,來(lái)源于巨噬細(xì)胞、激活的淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。 TNF以及IL-1、IL-6的作用與NO有關(guān)。它們通過(guò)激活心肌細(xì)胞膜上及胞內(nèi)誘導(dǎo)型NOS(iNOS)，使NO水平顯著升高，從而導(dǎo)致心肌收縮力下降 一、細(xì)胞因子與心力衰竭（四）生長(zhǎng)因子系列5個(gè)家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS 和TGFS 除EGFS外，其余4類(lèi)生長(zhǎng)因子均可引起心肌細(xì)胞肥大 （四

21、）生長(zhǎng)因子系列（五）核因子kappa BNF-B是一種核蛋白因子，能與免疫球蛋白輕鏈基因增強(qiáng)子B序列特異性結(jié)合1、心肌炎性反應(yīng)與心力衰竭NF-B亞單位IB磷酸化和降解使NF-B核易位是急性炎癥發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)機(jī)制。TNF-可刺激心肌細(xì)胞膜IB降解，進(jìn)而激活NF-B，導(dǎo)致依賴NF-B激活的基因轉(zhuǎn)錄并與核DNA結(jié)合增加以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而引起或加重心衰。 （五）核因子kappa B2、NF-B與心肌細(xì)胞凋亡 血管緊張素可通過(guò)激活單個(gè)核細(xì)胞NF-B，進(jìn)一步促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子的分泌而參與炎癥過(guò)程的調(diào)控。已知的動(dòng)物模型中，TNF-的生物活性由Fas介導(dǎo)，F(xiàn)as是調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑的重要基因。因此上述

22、細(xì)胞因子的相互作用，推測(cè)可能是導(dǎo)致心衰的部分機(jī)制之一。 2、NF-B與心肌細(xì)胞凋亡3、NF-B與心室重構(gòu) TNF-激發(fā)心肌細(xì)胞肥大生長(zhǎng)反應(yīng)，可能對(duì)心肌外源損傷后的穩(wěn)定起重要作用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中間機(jī)制之一。3、NF-B與心室重構(gòu)二、NO與心力衰竭來(lái)源于血管內(nèi)皮上L精氨酸的氨基端，在NOS 的作用下被合成三種一氧化氮合成酶（NOS）的亞型：n NOS、i NOS和e NOS二、NO與心力衰竭心衰患者血漿內(nèi)的NO含量明顯升高，尤以心功能、級(jí)患者增加明顯 機(jī)制：心衰時(shí)TNF-等細(xì)胞因子顯著升高，促進(jìn)NO的釋放；心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)度激活致NO釋放增加；大量iNOS 激活致NO釋放劇增。

23、心衰患者血漿內(nèi)的NO含量明顯升高，尤以心功能、級(jí)患者增加意義： 對(duì)調(diào)節(jié)外周血管及心臟舒縮功能起一定的代償作用，但隨著心衰病情的發(fā)展，NO 釋放過(guò)量增加，又對(duì)心臟具有負(fù)性肌力作用，表現(xiàn)在：NO過(guò)多對(duì)鐵代謝的影響 可與不同形式的鐵反應(yīng)。過(guò)量NO產(chǎn)生時(shí)，尤其在過(guò)氧化物豐富的環(huán)境中，NO可引起細(xì)胞內(nèi)鐵明顯丟失，結(jié)果造成細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖受影響，形成許多具有細(xì)胞毒性的活化形式，介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡。意義：NO過(guò)多對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響 可直接與巰基化物反應(yīng)形成硝基硫醇（RSNO），參與NO的細(xì)胞毒性作用。 參與調(diào)節(jié)受體蛋白質(zhì)的功能，使受體的巰基亞硝基化，從而使受體失活，這些修飾均可能經(jīng)引起酶

24、的抑制，下調(diào)葡萄糖水解和能量合成，最終引起心肌細(xì)胞死亡以及抑制心肌的收縮力。 NO過(guò)多對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響NO過(guò)量對(duì)能量代謝的影響抑制三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶抑制線粒體氧化作用和無(wú)氧酵解，減少ATP的合成。NO過(guò)量對(duì)能量代謝的影響NO過(guò)多對(duì)基因毒性作用 過(guò)多的NO可形成有致癌作用的亞硝胺，亞硝胺是DNA的一種烷化因子，而且NO還有抑制機(jī)體對(duì)烷化DNA的修復(fù)作用。 在O2參與下體外NO可加速堿基的脫氨基，引起心肌細(xì)胞的基因突變，而且NO本身就可使腺嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤和各種DNA、RNA脫氨基。 NO和其產(chǎn)物ONOO、OH均可氧化DNA，最終引起DNA鏈斷裂、交叉連接、堿基修飾等各種類(lèi)型的DNA損害，從而引起心

25、肌細(xì)胞發(fā)生死亡。NO過(guò)多對(duì)基因毒性作用NO的負(fù)性肌力作用 在心肌和心內(nèi)膜中，各種因素誘導(dǎo)產(chǎn)生過(guò)量NO可抑制心肌的收縮性。如TNF-、IL-6、IL-2 可劑量依賴性產(chǎn)生對(duì)肌肉收縮的抑制作用NO的負(fù)性肌力作用 三、內(nèi)皮素與心力衰竭 充血性心衰的病人和動(dòng)物血漿內(nèi)皮素水平均升高。 機(jī)制：生成增多或清除不足。 意義： 早期：內(nèi)皮素收縮靜脈增加心臟前負(fù)荷，利于提高心輸出量；增加體循環(huán)血管阻力，可維持組織灌注壓；保水保鈉則可維持一定血漿量， 后期：主要起損傷作用，可加重心輸出量降低、鈉水潴留和外周血管收縮。 三、內(nèi)皮素與心力衰竭歷史岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史岳麓版第13課交通與

26、通訊的變化資料精品課件歡迎使用心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件自讀教材填要點(diǎn) 一、鐵路，更多的鐵路 1地位 鐵路是 建設(shè)的重點(diǎn)，便于國(guó)計(jì)民生，成為國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的動(dòng)脈。 2出現(xiàn) 1881年，中國(guó)自建的第一條鐵路唐山 至胥各莊鐵路建成通車(chē)。 1888年，宮廷專(zhuān)用鐵路落成。交通運(yùn)輸開(kāi)平自讀教材填要點(diǎn) 一、鐵路，更多的鐵路交通運(yùn)輸開(kāi)平 3發(fā)展 (1)原因： 甲午戰(zhàn)爭(zhēng)以后列強(qiáng)激烈爭(zhēng)奪在華鐵路的 。 修路成為中國(guó)人 的強(qiáng)烈愿望。 (2)成果：1909年 建成通車(chē)；民國(guó)以后，各條商路修筑權(quán)收歸國(guó)有。 4制約因素 政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)

27、救亡圖存京張鐵路 3發(fā)展修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路 二、水運(yùn)與航空 1水運(yùn) (1)1872年, 正式成立，標(biāo)志著中國(guó)新式航運(yùn)業(yè)的誕生。 (2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運(yùn)公司近百家，幾乎都是在列強(qiáng)排擠中艱難求生。 2航空 (1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機(jī)工程處開(kāi)始研制 。 (2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“ ”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處 二、水運(yùn)與航空輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處 三、從驛傳到郵政 1郵政 (1)初辦郵政： 1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè) ，郵傳正式脫離海關(guān)。 (2)進(jìn)一步發(fā)展：191

28、3年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國(guó)首次參加 。郵傳部萬(wàn)國(guó)郵聯(lián)大會(huì) 三、從驛傳到郵政郵傳部萬(wàn)國(guó)郵聯(lián)大會(huì) 2電訊 (1)開(kāi)端：1877年，福建巡撫在 架設(shè)第一條電報(bào)線，成為中國(guó)自辦電報(bào)的開(kāi)端。 (2)特點(diǎn)：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。 3交通通訊變化的影響 (1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的通訊手段和 ， 轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。 (2)交通近代化使中國(guó)同世界的聯(lián)系大大增強(qiáng)，使異地傳輸更為便捷。 (3)促進(jìn)了中國(guó)的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)發(fā)展，也使人們的生活 。臺(tái)灣出行方式多姿多彩 2電訊臺(tái)灣出行方式多姿多彩合作探究提認(rèn)知 電視劇闖關(guān)東講述了濟(jì)南章丘朱家峪人朱開(kāi)山

29、一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開(kāi)山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。合作探究提認(rèn)知 電視劇闖關(guān)東講述了濟(jì)南章丘 依據(jù)材料概括晚清中國(guó)交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。 提示：特點(diǎn)：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨(dú)輪車(chē)， 近代的小火輪、火車(chē)同時(shí)使用)。 原因：近代西方列強(qiáng)的侵略加劇了中國(guó)的貧困，阻礙社會(huì)發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國(guó)民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動(dòng)。 依據(jù)材料概括晚清中國(guó)交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。串點(diǎn)成面握全局串點(diǎn)成面握全局心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件 一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響 1原因 (1)先進(jìn)的中國(guó)人

30、為救國(guó)救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國(guó)社會(huì)發(fā)展。 (2)列強(qiáng)侵華的需要。為擴(kuò)大在華利益，加強(qiáng)控制、鎮(zhèn)壓中國(guó)人民的反抗，控制和操縱中國(guó)交通建設(shè)。 (3)工業(yè)革命的成果傳入中國(guó)，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)條件。 一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響 2特點(diǎn) (1)近代中國(guó)交通業(yè)逐漸開(kāi)始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運(yùn)和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。 (2)近代中國(guó)交通業(yè)受到西方列強(qiáng)的控制和操縱。 (3)地域之間的發(fā)展不平衡。 3影響 (1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強(qiáng)了中國(guó)與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。 (2)消極影響：有利于西方列強(qiáng)的政治侵

31、略和經(jīng)濟(jì)掠奪。 2特點(diǎn)1李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長(zhǎng)江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢(shì)”。這說(shuō)明該企業(yè)的創(chuàng)辦()A打破了外商對(duì)中國(guó)航運(yùn)業(yè)的壟斷B阻止了外國(guó)對(duì)中國(guó)的經(jīng)濟(jì)侵略C標(biāo)志著中國(guó)近代化的起步D使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家1李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成解析：李鴻章是地主階級(jí)的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動(dòng)標(biāo)志著中國(guó)近代化的開(kāi)端，但不是具體以某個(gè)企業(yè)的創(chuàng)辦為標(biāo)志；洋務(wù)運(yùn)動(dòng)中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項(xiàng)表述都有錯(cuò)誤。答案：A解析：李鴻章是地主階級(jí)的代表，并未轉(zhuǎn)化

32、為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動(dòng) 二、近代以來(lái)交通、通訊工具的進(jìn)步對(duì)人們社會(huì)生活的影響 (1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動(dòng)各地經(jīng)濟(jì)文化交流和發(fā)展，而且也促進(jìn)信息的傳播，開(kāi)闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對(duì)人們的社會(huì)生活產(chǎn)生了深刻影響。 (2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡(jiǎn)便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會(huì)生活。 二、近代以來(lái)交通、通訊工具的進(jìn)步對(duì)人們社會(huì)生活的影響2清朝黃遵憲曾作詩(shī)曰：“鐘聲一及時(shí)，頃刻不少留。雖有萬(wàn)鈞柁，動(dòng)如繞指柔。”這是在描寫(xiě) ()A電話 B汽車(chē)C電報(bào) D火車(chē)解析：從“萬(wàn)鈞柁”“動(dòng)如繞指柔”可推斷為火車(chē)。答案：D2清朝黃遵憲曾作詩(shī)曰：“鐘聲一

33、及時(shí)，頃刻不少留。雖心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件典題例析 例1上海世博會(huì)曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀(jì)七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 () A江南制造總局的汽車(chē) B洋人發(fā)明的火車(chē) C輪船招商局的輪船 D福州船政局的軍艦典題例析 例1上海世博會(huì)曾吸引了大批海內(nèi)外人 解析由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居民到上?！笨膳袛嘧钣锌赡苁禽喆猩叹值妮喆?。 答案C 解析由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居題組沖關(guān)1中國(guó)近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是 ()A公路運(yùn)輸 B鐵路運(yùn)輸C輪船運(yùn)輸 D航空運(yùn)輸解析：根據(jù)所學(xué)1872年李鴻章創(chuàng)辦輪

34、船招商局，這是洋務(wù)運(yùn)動(dòng)中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個(gè)企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國(guó)航運(yùn)業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護(hù)了中國(guó)的權(quán)利。據(jù)此本題選C項(xiàng)。答案：C題組沖關(guān)1中國(guó)近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是2. 右圖是1909年民呼日?qǐng)?bào)上登載的一幅漫畫(huà)，其要表達(dá)的主題是( )A帝國(guó)主義掠奪中國(guó)鐵路權(quán)益B西方國(guó)家學(xué)習(xí)中國(guó)文化C西方列強(qiáng)掀起瓜分中國(guó)狂潮D西方八國(guó)組成聯(lián)軍侵略中國(guó)2. 右圖是1909年民呼日?qǐng)?bào)上登載的解析：從圖片中可以了解到各國(guó)舉的燈籠是火車(chē)形狀，20世紀(jì)初的這一幅漫畫(huà)正反映了帝國(guó)主義掠奪中國(guó)鐵路權(quán)益。B項(xiàng)說(shuō)法錯(cuò)誤，C項(xiàng)不能反映漫畫(huà)的主題，D項(xiàng)時(shí)間上不一致。答案：A解析：從圖片中可以了解到各國(guó)舉的燈籠是火車(chē)形狀，20世紀(jì)初的心力衰竭的發(fā)生機(jī)制課件典題例析 例2(20