心血管系統(tǒng)藥物全課件

1、考試時間和地點調(diào)整的通知各位同學，考試時間調(diào)整為11月22日，周五下午1點半到三點考試地點在階一5請大家互相轉(zhuǎn)告！心血管系統(tǒng)藥物全1考試時間和地點調(diào)整的通知各位同學，考試時間調(diào)整為11月22日第十六章 心血管系統(tǒng)藥物Drugs Affecting the Cardiovascular System心血管系統(tǒng)藥物全2第十六章 心血管系統(tǒng)藥物Drugs Affecting th16.1緒論包括心臟、動脈、靜脈和毛細血管死亡率之首巨大的市場份額藥物作用靶點神經(jīng)系統(tǒng)靶點：受體膜離子通道酶心血管系統(tǒng)藥物全316.1緒論包括心臟、動脈、靜脈和毛細血管心血管系統(tǒng)藥物全316.1.2 分類抗心律失常藥 Ant

2、iarrhythmic Drugs抗心絞痛藥 Antianginal Drugs強心藥物 Cardiotonic Agents抗高血壓藥 Antihypertensive Drugs血脂調(diào)節(jié)藥 Plasma Lipids Regulators抗凝血藥 Antithrombotic Drugs心血管系統(tǒng)藥物全416.1.2 分類抗心律失常藥 Antiarrhythmic16.1.2 分類作用于受體的藥物受體激動劑強心2激動劑降血壓受體拮抗劑降血壓神經(jīng)節(jié)阻斷藥降血壓作用于離子通道的藥物Na+阻斷劑抗心律失常K+阻斷劑抗心律失常鈣拮抗劑抗心律失常、降血壓作用于酶的藥物ACEI降血壓苯氧乙酸類降血脂H

3、MG-CoA還原酶抑制劑降血脂其他香豆素類抗凝藥抗凝血心血管系統(tǒng)藥物全516.1.2 分類作用于受體的藥物心血管系統(tǒng)藥物全516.2 抗心律失常藥心肌具有自主節(jié)律性膜電位異常導致的心律改變快速型房顫、心房撲動、室上性心動過速室性心動過速（VT）、心室纖顫（VF）緩慢型竇性心動過緩、房室傳導阻滯本節(jié)所述及均為快速型心律失常心血管系統(tǒng)藥物全616.2 抗心律失常藥心肌具有自主節(jié)律性心血管系統(tǒng)藥物全616.2 抗心律失常藥心血管系統(tǒng)藥物全716.2 抗心律失常藥心血管系統(tǒng)藥物全716.2.2 抗心律失常藥分類類：鈉通道阻斷劑 類：腎上腺素受體阻斷劑（簡稱受體阻斷劑） 類：選擇性延長動作電位時程的藥物

4、（鉀通道阻斷劑） 類：鈣通道阻斷劑（鈣拮抗劑） 類、類和類統(tǒng)稱為離子通道阻斷劑（Ion Channel Blockers）放在“抗心絞痛藥”一節(jié)心血管系統(tǒng)藥物全816.2.2 抗心律失常藥分類類：鈉通道阻斷劑 放在“抗心16.2.2 抗心律失常藥分類離子通道阻斷劑鈉離子通道阻斷劑鉀離子通道阻斷劑鈣離子通道阻斷劑-受體拮抗劑洛爾, -olol心血管系統(tǒng)藥物全916.2.2 抗心律失常藥分類離子通道阻斷劑心血管系統(tǒng)藥物全16.2.3.1 IA類抗心律失常藥普魯卡因結(jié)構(gòu)改造獲得的抗心律失常藥提示局麻藥的作用機理普魯卡因胺 procainamide P363 下普魯卡因procainamide P35

5、0 上西苯唑啉 cibenzoline P364 上心血管系統(tǒng)藥物全1016.2.3.1 IA類抗心律失常藥普魯卡因結(jié)構(gòu)改造獲得的抗奎尼丁quindine適度阻滯Na+通道（30%）延長0期對KCa通道有一定阻滯延長2期和3期以及有效不應期有抗膽堿作用和受體阻斷作用擴張外周血管四個手性中心8R,9S抗心律失常8S,9R抗瘧疾P362 喹核堿喹啉奎寧 quinine P105 中心血管系統(tǒng)藥物全11奎尼丁quindine適度阻滯Na+通道（30%）延長心血管系統(tǒng)藥物全12心血管系統(tǒng)藥物全1216.2.3.2 IB類抗心律失常藥輕度抑制Na+內(nèi)流提高顫動閾值膜穩(wěn)定劑大多為利多卡因衍生物利多卡因 l

6、idocaine P364 中一R名稱P364NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因lidocaine中一NHCOCH(CH)3NH2妥卡因tocainide中三OCH2CH (CH)3NH2美西律mexiletine中二可以口服穩(wěn)定性更好含有酰胺結(jié)構(gòu)的，副作用更小心血管系統(tǒng)藥物全1316.2.3.2 IB類抗心律失常藥輕度抑制Na+內(nèi)流利多卡16.2.3.2 IB類抗心律失常藥以吩噻嗪結(jié)構(gòu)為母核與擴張冠狀動脈的氯吩嗪結(jié)構(gòu)類似兼有Ic類抗心律失常藥物的作用莫雷西嗪 moricizine P364下三氯吩嗪 chloracyzine心血管系統(tǒng)藥物全1416.2.3.2 IB類抗心律失常藥以吩噻嗪

7、結(jié)構(gòu)為母核莫雷西16.2.3.3 IC類抗心律失常藥多含有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)卡尼 -cainide氟卡尼 flecainide P365下心血管系統(tǒng)藥物全1516.2.3.3 IC類抗心律失常藥多含有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)氟卡尼普羅帕酮Propafenone室性心律失常一線用藥較強的Na+阻滯減慢神經(jīng)沖動的傳導具有首過效應有飽和動力學特征與CYP450需結(jié)合一段時間大劑量使用將肝藥酶“耗光”需注意使用劑量具有一個手性中心S構(gòu)型有受體阻斷活性R構(gòu)型受體阻斷活性弱P365 中心血管系統(tǒng)藥物全16普羅帕酮Propafenone室性心律失常一線用藥P36516.2.4 鉀通道阻滯劑抑制K+外流，延長2期時相胺碘酮 a

8、miodarone P366乙?？?acecainide P367 上中體內(nèi)代謝N脫烷基，代謝產(chǎn)物活性更高結(jié)構(gòu)中含I，影響甲狀腺功能普魯卡因胺的代謝產(chǎn)物心血管系統(tǒng)藥物全1716.2.4 鉀通道阻滯劑抑制K+外流，延長2期時相胺碘酮 一點總結(jié)芳香環(huán)插入質(zhì)膜疏水層中，芳環(huán)上可以有取代，疏水性強，活性強X,Y為氫鍵給體受體，與磷脂膜極性端結(jié)合胺取代基可以不同手性中心對活性有影響心血管系統(tǒng)藥物全18一點總結(jié)芳香環(huán)插入質(zhì)膜疏水層中，芳環(huán)上可以有取代，疏水性強，16.3 抗心絞痛藥冠狀動脈供血不足心肌暫時急劇缺血缺氧心肌細胞啟動無氧代謝乳酸、丙酮酸、K+堆積心區(qū)絞痛擴張冠狀動脈減少心肌耗氧NO供體NO供

9、體NO供體鈣拮抗劑調(diào)節(jié)代謝受體阻斷心血管系統(tǒng)藥物全1916.3 抗心絞痛藥冠狀動脈心肌暫時急心肌細胞啟乳酸、丙酮酸16.3 抗心絞痛藥NO供體藥物鈣拮抗劑受體阻斷劑心血管系統(tǒng)藥物全2016.3 抗心絞痛藥NO供體藥物心血管系統(tǒng)藥物全2016.3.2 NO供體藥物“內(nèi)皮舒張因子”NO供體在胞內(nèi)依靠-SH釋放NO巰基消耗過多產(chǎn)生耐藥NO鳥苷環(huán)化酶GTPcGMPcGMP激酶肌凝蛋白去磷酸輕鏈肌凝蛋白血管擴張心血管系統(tǒng)藥物全2116.3.2 NO供體藥物“內(nèi)皮舒張因子”NO鳥苷環(huán)化酶GT16.3.2 NO供體藥物無臭微甜油狀液體受熱震動爆炸脂溶性好舌下給藥沒有首過效應起效快易水解2min起效，維持30

10、min延長碳鏈，口服吸收變差，作用時間延長硝基數(shù)量與作用時間無關(guān)硝酸甘油 Nirtoglycerin P36亞硝酸異戊酯 amylnitrite吸入給藥，半分鐘起效，維持1分鐘心血管系統(tǒng)藥物全2216.3.2 NO供體藥物無臭微甜油狀液體延長碳鏈，口服吸收單硝異山梨酯isosorbide mononitrate幾乎不受肝代謝影響生物利用度100%1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇-5-單硝酸酯中國銷量第一的心血管藥物用于冠心病治療和心絞痛預防硝酸異山梨酯的代謝產(chǎn)物P370 上山梨醇硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate心血管系統(tǒng)藥物全23單硝異山梨酯isosorbide mon

11、onitrate幾16.3.2 NO供體藥物嗎多明無活性經(jīng)肝代謝形成中間體，在氫氧根作用下釋放NO無頭痛、眩暈等不良反應嗎多明 molsidomine P370 下心血管系統(tǒng)藥物全2416.3.2 NO供體藥物嗎多明無活性嗎多明 molsido16.3.3 鈣拮抗劑選擇性阻滯Ca2+從胞外內(nèi)流降低心肌和血管平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度心肌收縮力減弱，血管平滑肌松弛心率減慢，血管擴張，外周血管阻力下降減輕心臟負荷和減少心肌耗氧心血管系統(tǒng)藥物全2516.3.3 鈣拮抗劑選擇性阻滯Ca2+從胞外內(nèi)流心血管系統(tǒng)16.3.3 鈣拮抗劑心率減慢，血管擴張，外周血管阻力下降抗心律失常藥抗心絞痛藥抗高血壓藥1,4

12、二氫吡啶類芳基烷胺類苯并硫氮雜卓類二苯基哌嗪類心血管系統(tǒng)藥物全2616.3.3 鈣拮抗劑心率減慢，血管擴張，外周血管阻力下降抗心血管系統(tǒng)藥物全27心血管系統(tǒng)藥物全27硝苯地平Nifedipine第一代1,4二氫吡啶類（地平,-dipine）鈣拮抗劑唯一一個對稱的地平類藥物二氫吡啶結(jié)構(gòu)對光不穩(wěn)定，易氧化心血管系統(tǒng)藥物全28硝苯地平Nifedipine第一代1,4二氫吡啶類（地平,硝苯地平的構(gòu)象n=0,1苯環(huán)與二氫吡啶環(huán)共平面，無活性n=26苯環(huán)垂直于二氫吡啶環(huán)，活性隨n遞增心血管系統(tǒng)藥物全29硝苯地平的構(gòu)象n=0,1苯環(huán)與二氫吡啶環(huán)共平面，無活性心血管16.3.3 鈣拮抗劑R1R2R3R4R5硝

13、苯地平 nifedipine-CH3-CH3-CH3-NO2-H尼索地平 nisoldipine-CH3- CH2 CH (CH3)2-CH3-NO2-H尼卡地平 nicardipine-CH3- CH2 CH2N (CH3)2 CH2Ph-CH3-H-NO2尼群地平 nirendipine-CH3- CH2 CH3-CH3-H-NO2尼莫地平 nimodipine-CH3- CH2 CH2O CH3-H-NO2氨氯地平 amlodipine-CH2OCH2CH2NH2- CH2 CH3-CH3-Cl-H非洛地平 felodipine-CH3- CH2 CH3-CH3-Cl-Cl第二代：作用時

14、間長第三代：臨床用量最大P372心血管系統(tǒng)藥物全3016.3.3 鈣拮抗劑R1R2R3R4R5硝苯地平 nife氨氯地平的半衰期與結(jié)構(gòu)胺基質(zhì)子化后攜帶正電荷與細胞膜表面帶負電荷的磷酸基團結(jié)合更高的組織親和力類似血漿清除率下，更長的半衰期t1/2=35h心血管系統(tǒng)藥物全31氨氯地平的半衰期與結(jié)構(gòu)胺基質(zhì)子化后攜帶正電荷心血管系統(tǒng)藥物全二氫吡啶類構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)鄰位和間位吸電子取代活性好，對位取代活性降低2,6位低級烷取代，大基團可提高活性4位取代基越平越好，取代苯基環(huán)烷基甲基H3,5羧酸酯為活性必須，兩取代基不同對活性有利。吸電子基對活性不理二氫吡啶氧化為吡啶活性消失，還原為四氫吡啶活性減弱心血管系統(tǒng)

15、藥物全32二氫吡啶類構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)鄰位和間位吸電子取代活性好，對位取代活16.3.3.2 芳基烷氨類一個堿性中心連接兩個不同的烷基結(jié)構(gòu)有一個手性中心右旋鈣拮抗活性高，用于心絞痛左旋用于心動過速(-)(+)維拉帕米 verapamil P374 下心血管系統(tǒng)藥物全3316.3.3.2 芳基烷氨類一個堿性中心連接兩個不同的烷基結(jié)16.3.3.2 芳基烷氨類戈洛帕米 gallopamil P375 上一(-)依莫帕米 emopamil (-)(+)噻帕米 tiapamil P375 上二心血管系統(tǒng)藥物全3416.3.3.2 芳基烷氨類戈洛帕米 gallopamil 鹽酸地爾硫卓diltiazem hy

16、drochloride高特異性鈣拮抗劑兩個手性中心d-cis 活性最強d-cisdl-cisl-cisdl-trans心血管系統(tǒng)藥物全35鹽酸地爾硫卓diltiazem hydrochloride地爾硫卓的代謝O-脫甲基酯水解N-脫甲基首過效應顯著心血管系統(tǒng)藥物全36地爾硫卓的代謝O-脫甲基酯水解N-脫甲基首過效應顯著心血管系16.3.3.3 二苯基哌嗪類腦血管擴張作用更為明顯用于缺血性腦缺氧引起的腦損傷、代謝異常和腦水腫桂利嗪 cinnarizine P377 上一氟桂利嗪 flunarizine P377 上二心血管系統(tǒng)藥物全3716.3.3.3 二苯基哌嗪類腦血管擴張作用更為明顯桂利嗪

17、16.3.4 代謝調(diào)節(jié)劑抑制心肌脂肪酸氧化使心肌更多依靠葡萄糖氧化提供能量降低氧消耗量緩解心絞痛癥狀雷諾嗪 ranolazine曲美他嗪 trimetazidine心血管系統(tǒng)藥物全3816.3.4 代謝調(diào)節(jié)劑抑制心肌脂肪酸氧化雷諾嗪 ranol16.4 強心藥加強心肌收縮力正性心肌力藥Inotropic agents有正性心肌力作用擴張外周血管不加快心律可口服作用持久無耐藥安全范圍大作用機制抑制Na+-K+-ATP酶，“保存體力”心臟1受體激動提高cAMP水平增加心肌纖維對Ca2+敏感度分類強心苷類非強心苷類心血管系統(tǒng)藥物全3916.4 強心藥加強心肌收縮力正性心肌力藥Inotrop16.4.

18、1 強心苷類藥物強心苷是一類存在于洋地黃、黃花夾竹桃、萬年青、蟾蜍體內(nèi)的糖苷類化合物此類動植物藥用已有1500年強心苷藥用百余年結(jié)構(gòu)包括糖基和苷元抑制Na+-K+-ATP酶，增加胞內(nèi)Na+通過離子交換機制增加胞內(nèi)Ca2+心血管系統(tǒng)藥物全4016.4.1 強心苷類藥物強心苷是一類存在于洋地黃、黃花夾竹16.4.1 強心苷類藥物苷元的結(jié)構(gòu)卡烯內(nèi)酯 蟾二烯羧酸內(nèi)酯 R4植物來源動物來源AB環(huán)、CD環(huán)順勢稠合，BC環(huán)反式稠合苷元為甾體基本骨架立體化學與甾體激素不同強心苷：cis-trans-cis性激素：trans-trans-trans17位具有不飽和內(nèi)酯環(huán)動植物來源不同17-不飽和內(nèi)酯環(huán)為活性必須

19、，異構(gòu)化、氫化活性均下降心血管系統(tǒng)藥物全4116.4.1 強心苷類藥物苷元的結(jié)構(gòu)卡烯內(nèi)酯 蟾二烯羧酸內(nèi)酯16.4.1 強心苷類藥物糖基結(jié)構(gòu)與苷元C3位相連糖基之間以-1,4糖苷鍵相連糖基個數(shù)對活性影響不大，但會影響藥代動力學性質(zhì)糖基對活性貢獻小，但糖基水解苷元3位-OH轉(zhuǎn)化為-OH失活洋地黃毒糖 -D-Dig P401上一鼠李糖 -L-Rha P401上三加拿大麻糖 -D-Cym P401上四葡萄糖糖 -D-Glu P401上二心血管系統(tǒng)藥物全4216.4.1 強心苷類藥物糖基結(jié)構(gòu)洋地黃毒糖 -D-Dig16.4.1 強心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系糖基個數(shù)對活性影響不大，但必須成苷苷元立體構(gòu)象對活性有影

20、響17不飽和內(nèi)酯是活性必須的，不飽和內(nèi)酯可以用CN替換苷元羥基3 OH是活性必須的，轉(zhuǎn)失活14位OH無論向任何方向脫水均失活14位必須為一個sp3雜化C苷元角甲基10位角甲基氧化成-CH2OH或-CHO活性提高10位脫甲基活性降低苷元雙鍵5，6 16，17活性保留8，9失活心血管系統(tǒng)藥物全4316.4.1 強心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系糖基個數(shù)對活性影響不大，但16.4.2 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶III(phosphodiesterase PDE-III)水解cAMPcAMP是重要的第二信使，可以誘導開放Ca2+離子通道抑制cAMP水解，開放Ca2+離子通道，促進心肌收縮有致心律失常的副作用心血管系

21、統(tǒng)藥物全4416.4.2 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶III(phosph16.4.2 磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)是第一個磷酸二酯酶抑制劑肝損傷、血小板減少等副作用降低副作用將伯胺改造為氰基改善口服吸收引入甲基增加親脂性氨力農(nóng) amrinone P403中一心血管系統(tǒng)藥物全4516.4.2 磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)是第一個磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)milrinone活性是氨力農(nóng)的20倍兼有血管擴張作用仍有致心律失常風險臨床只做短期注射P403 下心血管系統(tǒng)藥物全46米力農(nóng)milrinone活性是氨力農(nóng)的20倍P403 下心16.4.3 鈣敏化劑在不增加Ca2+離子流入的情況下增加心肌細胞對Ca2+的敏感度

22、調(diào)高心肌收縮匹莫苯 pimobendan P404一1994年上市，發(fā)現(xiàn)增加患者死亡幾率硫馬唑 sulmazole P404二伊索馬唑 isomazole P404三心血管系統(tǒng)藥物全4716.4.3 鈣敏化劑在不增加Ca2+離子流入的情況下增加心16.4.3 受體激動劑受體激動1受體興奮加快心律，調(diào)高心肌收縮力多為多巴胺衍生物多巴酚丁胺 dobutamine P405上二 口服無效多巴胺 dopamine P405上一高劑量激動1受體扎莫特羅 xamoterol P405下一選擇性1受體激動劑心血管系統(tǒng)藥物全4816.4.3 受體激動劑受體激動1受體興奮加快心律16.5抗高血壓藥WHO標準，健

23、康成年人血壓應在140/90mmHg以下我國診斷標準140/90mmHg輕度高血壓160/100mmHg中度高血壓180/110mmHg重度高血壓140/90mmHg單純收縮期高血壓成人高血壓發(fā)病率在20%以上心血管系統(tǒng)藥物全4916.5抗高血壓藥WHO標準，健康成年人血壓應在140/9016.5抗高血壓藥心輸出功率大外周阻力大中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)受體興奮受體興奮RAAS系統(tǒng)充血性心力衰竭血管老化彈性下降作用于中樞部位神經(jīng)節(jié)阻斷影響神經(jīng)遞質(zhì)NE受體阻斷ACIEAT1拮抗鈣拮抗劑利尿劑NO供體心血管系統(tǒng)藥物全5016.5抗高血壓藥心輸出外周中樞和內(nèi)分泌受體興奮受體興奮16.5抗高血壓

24、藥作用于RAAS系統(tǒng)的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素受體抑制劑作用于離子通道的藥物鈣拮抗劑鉀離子通道開放劑作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于神經(jīng)末稍的藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于毛細小動脈的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥腎上腺素能受體阻斷劑心血管系統(tǒng)藥物全5116.5抗高血壓藥作用于RAAS系統(tǒng)的藥物心血管系統(tǒng)藥物全516.5.2 作用于RAAS系統(tǒng)的藥物血管緊張素原血管緊張素I血管緊張素II緩激肽前列腺素外周血管收縮外周血管擴張失活ACE血管緊張素II受體腎素心血管系統(tǒng)藥物全5216.5.2 作用于RAAS系統(tǒng)的藥物血管緊張素原血管緊張素16.5.2.1 血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑替普羅肽tepr

25、otideEWPRPEIPP，口服無效 1971羧肽酶A催化機制類似ACE推測ACE活性口袋結(jié)構(gòu) 1977設(shè)計得到卡托普利 1981羧肽酶抑制劑芐基蘋果酸心血管系統(tǒng)藥物全5316.5.2.1 血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑替普羅肽tepr卡托普利captopril第一個合成類ACEIL-Pro參與的二肽包含兩個手性中心，SS構(gòu)型為活性構(gòu)象固體穩(wěn)定，溶液易反應堿性溶液氧化，與Cys形成二硫鍵經(jīng)腎清除pH3.5時比較穩(wěn)定酰胺的水解反應與ACE催化中心結(jié)合巰基干咳、味覺消失P379 上心血管系統(tǒng)藥物全54卡托普利captopril第一個合成類ACEIP379 上16.5.2.1 血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制

26、劑含巰基的ACEI-SH與Zn2+作用強，但有副作用含羧基的ACEI羧酸根與Zn2+結(jié)合相對弱，需要引入芳環(huán)含磷酸基或磷酸酯基的ACEI心血管系統(tǒng)藥物全5516.5.2.1 血管緊張素II轉(zhuǎn)化酶抑制劑含巰基的ACEI含羧基的ACEI伊那普利 enalapril P380上二第二代ACEI喹那普利 quinapril P381上三兼有降低膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白的活性心血管系統(tǒng)藥物全56含羧基的ACEI伊那普利 enalapril P380上二喹含羧基的ACEI賴諾普利 lisinopril P380下一半衰期長，一日給藥一次雷米普利 ramipril P380下二長效前藥，經(jīng)肝代謝產(chǎn)生活

27、性心血管系統(tǒng)藥物全57含羧基的ACEI賴諾普利 lisinopril P380下一含磷酸基或磷酸酯基的ACEI福辛普利 fosinopril P381 下二經(jīng)肝腎雙通道代謝清除心血管系統(tǒng)藥物全58含磷酸基或磷酸酯基的ACEI福辛普利 fosinopril 16.5.2.1.3 ACEI的構(gòu)效關(guān)系Zn2+結(jié)合基團是活性必須的D-Pro活性明顯降低，L-Arg,L-Phe,L-His,L-Lys活性保持-CH2-CH2-可替換為-CH=CH-，活性下降羧基可用酯、酰胺、酮、磷酸等取代，但活性下降四氫吡喃可以引入雙鍵，3位疏水取代有利于活性心血管系統(tǒng)藥物全5916.5.2.1.3 ACEI的構(gòu)效關(guān)系

28、Zn2+結(jié)合基團是活ACEI的研究進展ACE和NEP雙重抑制劑心鈉素有利尿和擴血管作用中性內(nèi)肽酶(Neutral Endopeptidase,NEP)催化心鈉素水解失活NEP抑制后ACE活性代償性調(diào)高雙靶點抑制劑奧帕曲拉 Omapatrilat心血管系統(tǒng)藥物全60ACEI的研究進展ACE和NEP雙重抑制劑奧帕曲拉 OmapACEI的普遍問題ACE是非特異性酶，不只參與AI向AII的轉(zhuǎn)化咳嗽等副作用AI向AII的轉(zhuǎn)化不僅受到ACE催化，也受到糜蛋白酶、組織蛋白酶等催化耐藥問題心血管系統(tǒng)藥物全61ACEI的普遍問題ACE是非特異性酶，不只參與AI向AII的16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑

29、AII與細胞膜表面AT1受體結(jié)合產(chǎn)生作用AT1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族拮抗AT1受體活性可以避免ACEI類藥物普遍的問題心血管系統(tǒng)藥物全6216.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑AII與細胞膜表面16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheSar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-AlaSar為Gly(Me)口服無活性作用時間短有一定的激動作用心血管系統(tǒng)藥物全6316.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑Asp-Arg-V16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑1234根據(jù)拮抗肽設(shè)計得到先導物引入羧基提高活性延長

30、分子提高活性改變連接基團提高穩(wěn)定性心血管系統(tǒng)藥物全6416.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑1234根據(jù)拮抗肽16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑臨床第一個AII受體抑制劑四氮唑為酸性基團代謝產(chǎn)物有更強活性5氯沙坦 losartan P383 中生物電子等排體替換心血管系統(tǒng)藥物全6516.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑臨床第一個AII受16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑二苯四氮唑類二苯羧酸類苯羧酸類厄貝沙坦 irbesartan P384上一 二苯四氮唑類替米沙坦 telmisartan P384下二 二苯羧酸類伊普羅沙坦 eprosartan P384下三 苯羧酸類心

31、血管系統(tǒng)藥物全6616.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑二苯四氮唑類厄貝沙16.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe模擬His6，可用其它雜環(huán)取代，咪唑活性最好模擬Ile5，可用2-6個C的直鏈烷、烯、芳烴基團取代，正丙基和正丁基活性最好最好模擬Tyr4和Asp1的酸性基團，酸性為活性必須，若三氮唑取代則需要苯環(huán)引入吸電子基模擬Phe8末端，需形成氫鍵的小體積基團取代對位取代、兩苯環(huán)直接相連對活性有利高電負性、疏水、小體積基團有利于活性對位取代對活性不利心血管系統(tǒng)藥物全6716.5.2.2 血管緊張素II受體拮抗劑Asp-Arg

32、-VACEI與AII拮抗劑的對比AII拮抗劑的優(yōu)勢不抑制ACE，沒有咳嗽等不良反應沒有ACEI類抑制劑的旁路代謝耐藥問題特異性拮抗AT1受體后，AII與AT2受體的結(jié)合調(diào)高，誘導NO釋放，產(chǎn)生保護心血管的作用ACEI的優(yōu)勢能夠增強緩激肽誘導NO和前列腺素釋放的作用，保護心血管心血管系統(tǒng)藥物全68ACEI與AII拮抗劑的對比AII拮抗劑的優(yōu)勢心血管系統(tǒng)藥物16.5.2.3 其它藥物腎素抑制劑醛固酮受體拮抗劑醛固酮：排鉀保鈉，形成鈉水潴留依普利酮抑制醛固酮受體降壓作用強于氯沙坦依普利酮 eplerenone心血管系統(tǒng)藥物全6916.5.2.3 其它藥物腎素抑制劑依普利酮 epleren16.5.3

33、作用于離子通道的藥物鈣拮抗劑鉀離子通道開放劑舒張血管平滑肌、抗高血壓、抗心絞痛、心肌缺血保護、治療外周血管阻塞等抗哮喘對抗平滑肌過敏反應等米諾地爾是一類三取代胍結(jié)構(gòu)臨床使用消旋體代謝時發(fā)生N氧化，產(chǎn)物有活性自學心血管系統(tǒng)藥物全7016.5.3作用于離子通道的藥物鈣拮抗劑自學心血管系統(tǒng)藥物全16.5.4作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于神經(jīng)末稍的藥物利舍平中樞2激動劑可樂定作用于毛細小動脈的藥物神經(jīng)節(jié)阻斷藥腎上腺素能受體阻斷劑心血管系統(tǒng)藥物全7116.5.4作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于神經(jīng)末稍的藥物16.5.4.2 作用于神經(jīng)末稍的藥物去甲腎上腺素類似物進入NE囊泡，替換掉真正的NE，使之耗竭胍甲

34、啶 guanethidine胍乙啶 guanethidine P387 上一心血管系統(tǒng)藥物全7216.5.4.2 作用于神經(jīng)末稍的藥物去甲腎上腺素類似物胍甲利舍平reserpine印度蘿芙木中提取的生物堿干擾去甲腎上腺素的釋放，導致神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，舒張血管平滑肌3,5,10,17,18,20位六個手性碳3-H易差向異構(gòu)化失活3,4二去氫利舍平和3,4,5,6四去氫利舍平，進一步形成聚合物酸性和堿性條件下酯水解心血管系統(tǒng)藥物全73利舍平reserpine印度蘿芙木中提取的生物堿3,5,116.5.4.2中樞2激動劑作用于延髓的中樞2受體，引起抑制性反應，降低血壓甲基多巴 Methyldopa P3

35、89下鄰二酚結(jié)構(gòu)易氧化，形成吲哚醌保存需避光加還原劑可樂定 Clonidine P388上同時作用于中樞咪唑啉受體IR中樞鎮(zhèn)靜的副作用停藥后反跳心血管系統(tǒng)藥物全7416.5.4.2中樞2激動劑作用于延髓的中樞2受體，引起16.6 血脂調(diào)節(jié)藥血脂：膽固醇酯和甘油三酯為核心，外包膽固醇和磷脂脂蛋白：脂類物質(zhì)與血漿中蛋白質(zhì)結(jié)合形成血脂調(diào)節(jié)藥的種類降低TG和VLDL的藥物苯氧乙酸類煙酸類降低TC和LDL的藥物HMG-CoA還原酶抑制劑心血管系統(tǒng)藥物全7516.6 血脂調(diào)節(jié)藥血脂：膽固醇酯和甘油三酯為核心，外包膽固16.6.2 苯氧乙酸類過氧化物酶體增殖活化受體激動劑，誘導脂蛋白酶表達，促進CM和VLD

36、L中TG的水解降低TG20%50%，升高HDL-C10%35%，增強LDL對氧化的抵御能力高甘油三酯血癥一線藥物貝特類，*貝齊 -fibrate氯貝丁酯 clofibrate P392上貝特類先導物有刺激性和惡臭，刺激消化道心血管系統(tǒng)藥物全7616.6.2 苯氧乙酸類過氧化物酶體增殖活化受體激動劑，誘導16.6.2.2 苯氧乙酸類構(gòu)效關(guān)系羧酸或易水解的烷氧羰基為活性必須基團芳香基團活性必須，增加苯環(huán)活性增加位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一個烷基取代也有活性對位Cl取代非活性必須，主要作用為抗羥基化代謝，苯環(huán)2,5位和3,5位二取代活性增加，對位環(huán)烷基取代活性增加硫取代連接氧可提高活性心血

37、管系統(tǒng)藥物全7716.6.2.2 苯氧乙酸類構(gòu)效關(guān)系羧酸或易水解的烷氧羰基為16.6.3 煙酸類煙酸、維生素PP、尼克酸大劑量使用抑制脂肪組織酯解具有擴血管作用、潮紅皮膚瘙癢、肝毒性等副作用煙酸衍生物煙酸 nicotinic acid煙醇 nicotinly alcohol肌醇 inositol阿昔莫司 acipimox心血管系統(tǒng)藥物全7816.6.3 煙酸類煙酸、維生素PP、尼克酸煙酸 nicot拼合結(jié)構(gòu)氯煙貝特 ronifibrate P395 上三依托貝特 etofibrate P395 上二心血管系統(tǒng)藥物全79拼合結(jié)構(gòu)氯煙貝特 ronifibrate P395 上三依托16.6.3 H

38、MG-CoA還原酶抑制劑TC中70%是內(nèi)源合成的羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA Reducatase)是膽固醇生物合成的限速酶HMG-CoA還原酶抑制劑有一定的肝毒性心血管系統(tǒng)藥物全8016.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑TC中70%是內(nèi)源合膽固醇生物合成AcCoAAcAcCoAHMG-CoA甲羥戊酸MVAcholesterolHMG-CoA還原酶心血管系統(tǒng)藥物全81膽固醇生物合成AcCoAAcAcCoAHMG-CoA甲羥戊酸16.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑美伐他汀 mevastatinP395下一洛伐他汀 lovastatinP395下二辛伐他汀 simvastatinP395下三普伐他汀 pravastatinP395下四橘青霉菌培養(yǎng)液中提取致狗腸道形態(tài)改變心血管系統(tǒng)藥物全8216.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑美伐他汀 mevas16.6.3 HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀 fluvastatin P396上二第一個全合成他汀類藥物西立伐他汀 ceriumvastatin P396中二“超級他汀”活性是洛伐他汀的20-40倍嚴重的不良反應，與吉非貝齊合用橫紋肌溶解心血管系