惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識培訓(xùn)課件

1、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識專家共識的產(chǎn)生多學(xué)科：腫瘤內(nèi)科、放療、外科、統(tǒng)計、藥學(xué)復(fù)習(xí)公開發(fā)表文獻（到2010年3月為止）和處方資料根據(jù)文獻或資料的可信等級確定GUIDELINE。對現(xiàn)有資料不足但臨床意義較大的問題,采用專家共識的方法解決。2惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識專家共識的產(chǎn)生多學(xué)科：腫瘤內(nèi)科、放療、外科、統(tǒng)計、藥學(xué)2惡性可信水平 證據(jù)類型（Type of Evidence） I 對多個對照研究的Meta分析、多個隨機對照研究（High Power） II 至少一個嚴格設(shè)計臨床研究、多個隨機對照研究（Low Power）III 設(shè)計較好的非隨機臨床研究、

2、回顧性隊列研究、配對研究 IV 歷史對照研究、相關(guān)性描述性研究、病例報告等 V 病例報告專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生3惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生3惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療等級 推薦級別 A I 類證據(jù)、多個一致性II、III、IV類證據(jù) B II、III、IV類證據(jù)且結(jié)果多一致 C II、III、IV類證據(jù)但結(jié)果向矛盾 D 較少或缺乏系統(tǒng)的經(jīng)驗 專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生4惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識專家共識（GUIDELINE）的產(chǎn)生4惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識培訓(xùn)課件骨疼痛評估骨轉(zhuǎn)移病變范圍評估骨折風(fēng)險評估

3、骨外轉(zhuǎn)移及腫瘤病情評估全身情況評估骨轉(zhuǎn)移治療前評估治療個體化選擇治療注：a: 改善功能狀態(tài)和生活質(zhì)量的對癥支持治療b: 雙膦酸鹽治療方案詳見后c: 放射治療原則及方案詳見后d: 全身治療包括：化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等，根據(jù)腫瘤病情及身體狀況來決定抗腫瘤全身治療。e: 遵循WHO癌痛治療原則，詳見表1-1。f: 全身放射性核素治療方案見后。g: 高風(fēng)險骨折：負重長管骨病變直徑 2.5 cm，或骨皮質(zhì)病變直徑 50%；脊柱不穩(wěn)定。h: 手術(shù)適應(yīng)證：預(yù)期生存3個月骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)治療對癥支持治療a雙膦酸鹽b放射治療c全身治療d鎮(zhèn)痛藥物治療e放療c骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)治療（對癥支持a雙膦酸鹽b全身治療d）骨轉(zhuǎn)

4、移基礎(chǔ)治療（對癥支持a雙膦酸鹽b放療全身治療d）酌情選擇全身放射性核素治療f骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)治療（對癥支持a雙膦酸鹽b放療c全身治療d）手術(shù)治療，或支具、外固定矯形器治療骨疼痛多病灶骨轉(zhuǎn)移病理性骨折及高風(fēng)險骨折g合并骨外轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)治療（對癥支持a雙膦酸鹽b放療c）全身治療d再評估惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療6惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識骨疼痛評估骨轉(zhuǎn)移治療前評估治療個體化選擇治療注：a: 改善止痛藥治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥治療基本原則1首選口服及無創(chuàng)給藥途徑按階梯給藥按時給藥個體化給藥注意細節(jié) WHO. Medical need for opioid analgesics. Achie

5、ving balance in national opioids control policy: Guidelines for Assessment.Geneva: WHO Publication, 2000, 3-4 7惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識止痛藥治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循WHO癌癥治療基本原則骨轉(zhuǎn)移姑息性放射治療方法及選擇1體外照射：局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法。體外照射適應(yīng)證： （1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能； （2）選擇性地用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）。體外放療常用的劑量及分割方法（選擇下列方法之一）：300cG

6、y/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，共1次。2放射性核素：全身性內(nèi)照射放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療可供選擇的放療方法。酌情選擇性用于有嚴重骨疼痛的全身廣泛性骨轉(zhuǎn)移患者。注意：該治療發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險較高,而且恢復(fù)較慢(約12周)8惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識骨轉(zhuǎn)移姑息性放射治療方法及選擇1體外照射：局部或區(qū)域放療雙膦酸鹽的簡介由于雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，因此雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同1第一代（不含氮）：氯屈膦酸鹽為代表第二代（含氮）：帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，抑制骨吸收的作用強于第一代藥物第三代（雜環(huán)結(jié)構(gòu)含氮）：唑來膦酸和依班膦酸，在作用

7、強度和療效方面比第二代又有了進一步提高Russell RG, Xia Z, Dunford JE, et al. Ann N Y Acad Sci. 2007 Nov;1117:209-57.9惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識雙膦酸鹽的簡介由于雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時機專家觀點推薦雙膦酸鹽不推薦雙膦酸鹽 骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛ECT異常，X線(或CT、或MRI) 證實的骨轉(zhuǎn)移ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險（乳酸脫氫酶高或堿

8、性磷酸酶升高）的患者Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-5710惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時機專家觀點推薦不推薦 骨轉(zhuǎn)移引起R. Graham G. Russell, Pediatrics 2007;119;S150-S162不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的雙膦酸鹽細胞內(nèi)作用機制不含氮雙膦酸鹽氯屈膦酸破骨細胞活性降低，凋亡增加大量累積含氮雙膦酸鹽帕米膦酸、唑來膦酸直接抑制甲羥戊酸途徑（細胞信號傳導(dǎo)途徑）細胞內(nèi)代謝形成ATP 類似物(AppCp)甲羥戊酸牻牛兒

9、焦磷酸+ IPP法呢基焦磷酸(FPP)四異戊二烯焦磷酸(GGPP)HMG-CoAFPP 合成酶RasSRhoSNBPs 抑制FPP合成酶，阻斷小分子信號蛋白的異戊二烯化，后者影響細胞功能和存活I(lǐng)PP的累積刺激V9V2 T 細胞增殖XGGPP 合成酶11惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識R. Graham G. Russell, Pediatri惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽治療常用于骨轉(zhuǎn)移治療的雙膦酸鹽藥物用量與用法如下：氯屈膦酸1600 mg/日，口服；或氯膦酸鹽注射液 300mg/日，靜脈注射，2小時，連續(xù)5天，之后改為口服制劑；帕米膦酸90 mg，靜脈注射 2小時，每34周重復(fù)；唑來膦酸4 mg，靜

10、脈注射 15分鐘，每34周重復(fù)； 伊班膦酸 6mg，靜脈注射，每34周重復(fù)。12惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽治療常用于骨轉(zhuǎn)移治療的雙膦酸鹽藥物用量 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項在使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測患者的血清電解質(zhì)水平臨床研究表明，第一代氯屈膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都具有治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預(yù)防和治療SREs選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時接受的治療藥物13惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項在使用雙膦酸鹽前應(yīng)檢測患者的血雙膦酸鹽的使用方法及注意事項雙膦酸鹽可

11、以與放療、化療、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)用長期使用雙膦酸鹽應(yīng)注意每天補充500 mg鈣和適量的維生素D對于腎功能不全(肌酐清除率30 ml/min)的患者中除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調(diào)整劑量外，其他雙膦酸鹽應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行減量調(diào)整或延長輸注時間14惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識雙膦酸鹽的使用方法及注意事項雙膦酸鹽可以與放療、化療、內(nèi)分泌雙膦酸鹽的使用方法及注意事項鑒于有文獻報告少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險，因此使用前應(yīng)注意進行口腔檢查、對進行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療，使用期間注意口腔衛(wèi)生，盡量避免包括拔牙在內(nèi)的口腔手術(shù)，如治療期間無誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露、不能愈合

12、，應(yīng)盡早聯(lián)系?？铺幚?Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF,et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 May;62(2):148-52.15惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識雙膦酸鹽的使用方法及注意事項鑒于有文獻報告少數(shù)患者在長期使用用藥時間雙膦酸鹽用于乳腺癌等惡性腫瘤患者治療和預(yù)防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為618個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年并應(yīng)該根據(jù)患者的獲益情況主張合理的長期用藥，有時可能成為晚期骨轉(zhuǎn)移患者唯一保留的全身用藥16惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識用藥時間雙膦酸鹽用

13、于乳腺癌等惡性腫瘤患者治療和預(yù)防SREs的停藥指征用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴重不良反應(yīng)治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時需要停藥但專家組指出，經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征17惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識停藥指征用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關(guān)嚴重不良反應(yīng)17惡發(fā)生SREs后是否可換藥預(yù)防再次SREs如果在應(yīng)用膦酸鹽過程中發(fā)生了某些特殊的SREs(高鈣、骨手術(shù)、放療)，作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物，但臨床實踐中不應(yīng)停用，應(yīng)該繼續(xù)用藥如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，但換藥是否獲

14、益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實18惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識發(fā)生SREs后是否可換藥預(yù)防再次SREs如果在應(yīng)用膦酸鹽過程高危因素：乳腺癌、前列腺癌、NHL、睪丸癌和骨髓移植術(shù)后診斷要點：癥狀和體征骨密度測定脆性骨折病史X線平片骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)原發(fā)因素甄別雙能X線吸收法測定骨密度:髖部脊柱正位T值-1復(fù)查;調(diào)整生活方式；補充鈣劑Vit D調(diào)整生活方式;補充鈣劑Vit D;藥物治療:雙膦酸鹽每年復(fù)查骨密度T值-2.5T值-1至-2.5調(diào)整生活方式;補充鈣劑Vit D;藥物治療:雙膦酸鹽惡性腫瘤治療相關(guān)的骨質(zhì)丟失/骨質(zhì)疏松診斷和治療注：a 2個骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險因素的患者考慮雙膦酸鹽治療 19惡性腫

15、瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識高危因素：診斷要點：雙能X線吸收法測定骨密度:T值-1復(fù)查雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤作用，并且已有研究ZO-FAST1和ABCSG-122研究提示，使用唑來膦酸可能明顯降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險，而且也可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用，但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進行中1.Eidtmann H, de Boer R, Bundred N,et al.Ann Oncol. 2010 May 5. Epub ahead of print 2.Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W, et al. N Engl J Med. 2009 Feb