晚期大腸癌肝轉(zhuǎn)移培訓(xùn)課件

1、創(chuàng)造結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者長期生存的希望1創(chuàng)造結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者1全球每年940,000 新發(fā)CRC病例50% 以上伴有肝轉(zhuǎn)移超過半數(shù)的晚期結(jié)直腸癌病人發(fā)生肝轉(zhuǎn)移Find new data source?2全球每年940,000 新發(fā)CRC病例50% 以上伴有肝轉(zhuǎn)移Stangl R et al. Lancet 1994;343:1404101.00.80.60.40.200123456生存概率%診斷后的時間切除 (n=340)局部化療 (n=123)全身化療 (n=70)無治療 (n=484)肝轉(zhuǎn)移灶切除患者可獲得長期的生存年3Stangl R et al. Lancet 1994;34結(jié)直腸癌肝

2、轉(zhuǎn)移可切除 10-20%不能切除 80-90%絕大部分肝轉(zhuǎn)移患者是初始不能切除手術(shù)化療五年生存率30-40%5年生存率1-2%4結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可切除 10-20%不能切除 80-90%絕大新輔助化療能將肝轉(zhuǎn)移由不可手術(shù)轉(zhuǎn)化成可手術(shù)嗎？5新輔助化療能將肝轉(zhuǎn)移由不可手術(shù)轉(zhuǎn)化成可手術(shù)嗎？5可以！Paul Brousse 醫(yī)院 - 2047 例患者 (4，1988 12，2003)無法切除開始無法切除可切除化療 : 1512 (74%)14%86%28%72%切除 : 7406可以！Paul Brousse 醫(yī)院 - 2047 例患者 初始不能手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療的考慮終點化療使病灶變?yōu)榭汕谐?是

3、否選擇最高RR的化療方案，使切除率最大化？終點 PFS是主要療效終點（ECMTG，2007） 次要終點 肝臟毒性 緩解率 所有病情都可以達到R0切除生物治療是否必要？ 毒性是否可以接受？RR是否顯著提高并增加切除率？EUROPEAN JOURAL OF CANCER, 43(2007):2037-20457初始不能手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療的考慮終點化療使病灶變?yōu)榭赡膫€方案是最佳選擇？FOLFOXFOLFOXIRIFOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI + 西妥昔單抗FOLFOX/FOLFIRI + 貝伐單抗8哪個方案是最佳選擇？FOLFOX8含樂沙定的FOLFOX方案9含樂沙定的FOLFO

4、X方案9其中58例患者：肉眼完全切除74例未手術(shù)病人7年存活率30%5年存活率50%Giacchetti et al (1999)時間 (年)病人 (%)100080604020012345678977例接受二次手術(shù)病人151例初期無法手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的患者治愈的機會含樂沙定的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機會10其中58例患者：肉眼完全切除74例未手術(shù)病人7年存活率30%研究Giachetti1 Giachetti2 Adam3 Alberts4 Tournigand5 可切除的病人(%) 51 32 13.6 41 22 完全切除（） 38 21 6.3 33.3 13*5

5、-年生存(%) 50 35 中位 OS（月） 48(25-71) 31.4 (20.4-34.8) 47 1. Giacchetti et al. (1999); 2. Giacchetti et al. (2000); 3. Adam et al. (2001); 4. Alberts et al. ASCO 2003; 5. Tournigand et al. (2004)* p=0,02/Folfiri (9%)各研究均獲得很高的二次切除率含樂沙定的化療使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得二次手術(shù)，創(chuàng)造治愈機會11研究Giachetti1 Giachetti2 含伊立替康的FOLFIRI方案12含伊

6、立替康的FOLFIRI方案12Tournigand 研究 (N=220)FOLFOXFOLFIRIFOLFIRIFOLFOX (一線二線)(一線 二線)病人數(shù)1116910981RR54%4%56%15%肝轉(zhuǎn)移切除21%9% Tournigand et al., JCO 200413Tournigand 研究 (N=220)FOLFOXF初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人化療后的二次切除率Oxaliplatin- basedAdam, 2001Giacchetti, 1999Alberts, 2003Tournigand, 2004Adam, 2004Irinotecan- basedPozzo, 20

7、04Ducreux, 2003Tournigand, 2004701151421111439405510914513621133331939%50%- - 33%- Chemotherapy Pts Surgery (%) 5-yr OS14初始不能切除的肝轉(zhuǎn)移病人化療后的二次切除率 Chemothe三藥聯(lián)合的效果怎么樣呢？15三藥聯(lián)合的效果怎么樣呢？15比較FOLFOXIRI與FOLFIRI作為晚期結(jié)直腸癌一線治療的III期試驗FOLFIRIN=122FOLFOXIRIN=122P值RR*（%）35600.0001CR+PR+SD*（%）6881R0切除（%）（所有患者）6150.033R0

8、切除（%）（限于肝轉(zhuǎn)移）12360.017PFS（月）6.99.80.0006OS（月）16.7+22.60.032*外部審查；+67%二線FOLFOXFalcone et al., JCO 200716比較FOLFOXIRI與FOLFIRI作為晚期結(jié)直腸癌一線治FOLFOXIRI是最好的方案嗎?從緩解率上看似乎是，但是類似的另外一個希臘試驗沒有這么成功（Souglakos, BJC 2006）；伊立替康的肝臟毒性值得關(guān)注；試驗的樣本量相當(dāng)小；17FOLFOXIRI是最好的方案嗎?從緩解率上看似乎是，但是伊立替康化療對于肝臟安全嗎？18伊立替康化療對于肝臟安全嗎？18伊立替康可引起嚴重的肝臟損

9、害N=406回顧性研究1992年至2005年的肝轉(zhuǎn)移CRC肝切除治療用成熟的標準對無腫瘤的肝臟進行病理評估: 脂肪變 脂肪性肝炎 肝竇受損無術(shù)前化療 n=158; 38.9%有術(shù)前化療 (n=248; 61.1%)中位時間=16周 (范圍270周)5-氟脲嘧啶 (5-FU)/ 亞葉酸(LV) 單用: 15.5%依立替康 + 5-FU/LV: 23.1%樂沙定 + 5-FU/LV: 19.5%其它治療: 3.0%Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.19伊立替康可引起嚴重的肝臟損害N=406無術(shù)前化療 n樂沙定化療可出現(xiàn)肝竇阻塞；

10、伊立替康化療可以引起嚴重的脂肪性肝炎P0.001P0.0011.9%18.9%4.4%20.2%4.8%6.3%4.3%0 %Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.20樂沙定化療可出現(xiàn)肝竇阻塞；伊立替康化療可以引起嚴重的脂肪性伊立替康導(dǎo)致的脂肪性肝炎能顯著增加術(shù)后90天死亡率和術(shù)后肝臟衰竭14.7 %*5.8 %*1.6 %*0 %0.8 %*p=0.01*p=0.001Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 20652072.21伊立替康導(dǎo)致的脂肪性肝炎能顯著增加術(shù)后90天死亡率和

11、術(shù)后肝新輔助治療要考慮的重要問題：肝臟毒性伊立替康：會引起非酒精的脂肪性肝炎，增加肝切除術(shù)后的死亡率和肝功能衰竭-橙肝樂沙定：肝竇阻塞綜合征，沒有表現(xiàn)出伴圍手術(shù)期死亡風(fēng)險升高-藍肝為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者選擇術(shù)前化療時，必須考慮緩解率和毒性兩個因素含伊立替康的方案不夠安全，不是最佳選擇！22新輔助治療要考慮的重要問題：肝臟毒性伊立替康：會引起非酒精的聯(lián)合生物靶向藥物能否提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率呢？23聯(lián)合生物靶向藥物能否提高不可切除肝轉(zhuǎn)移的切除率呢？23貝伐單抗：近期的III期試驗貝伐單抗沒有提高緩解率方案緩解率參考FOLFOX36%OPUS，BokemeyerFOLFOX+西妥昔單抗46%FO

12、LFIRI39%CRYSTAL，van Cutsem P=0.004；FOLFIRI+西妥昔單抗47%FOLFOX38%XELOX-1/NO16966 SaltzFOLFOX+貝伐單抗38%FOLFIRI36%Falcone, P=0.001；FOLFOXIRI60%FOLFOX+貝伐單抗41%PACCE；HechtFOLFOX，貝伐單抗，西妥昔單抗39%CAPOX+貝伐單抗44%CAIRO2；PuntCAPOX，貝伐單抗，西妥昔單抗44%24貝伐單抗：近期的III期試驗貝伐單抗沒有提高緩解率方案緩解西妥昔單抗：近期的III期試驗野生型Kras加西妥昔單抗可提高RR方案緩解率參考FOLFOX3

13、7%OPUS，Bokemeyer 2008; P=0.01FOLFOX+西妥昔單抗61%FOLFIRI43%CRYSTAL，Van Cutsem 2008; P=0.0025；FOLFIRI+西妥昔單抗61%25西妥昔單抗：近期的III期試驗野生型Kras加西妥昔單抗可OPUS and Crystal 肝轉(zhuǎn)移切除率p=0.0034*odds ratio 3.0 95% CI: 1.4 - 6.526OPUS and Crystal 肝轉(zhuǎn)移切除率p=0.003不可切除肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的最佳化療方案是什么? Kras狀態(tài)未知或突變型的患者FOLFOX是標準治療；FOLFOXIRI的選擇有效，但不安

14、全，不建議使用；FOLFOX+貝伐單抗安全，但既不提高緩解率，也不提高可切除率；野生型Kras的患者FOLFOX或FOLFIRI+西妥昔單抗提高可切除率；由于安全性問題，不建議使用含伊立替康的方案；FOLFOX是標準治療方案，是最佳新輔助化療方案，是病人長期生存的保障！27不可切除肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的最佳化療方案是什么? Kras狀可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療28可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療28EPOC: 研究設(shè)計隨機分組SurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6 個周期(3個月)N=3646 個周期(3個月)主要終點: PFS次要終點: 安全性29EPOC: 研究設(shè)計隨機分組S

15、urgeryFOLFOX4FOEPOC: 中期結(jié)果ASCO 2005安全性數(shù)據(jù)證明, 圍手術(shù)FOLFOX的毒性可以接受術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率可以接受ASCO 2006術(shù)前化療使腫瘤直徑平均相對降低30%縮小中位數(shù)13 mm FOLFOX組和無化療組相比，兩組的腫瘤大小有顯著差異 33.5 mm 比 45 mm病灶的大小是手術(shù)時的一個生存預(yù)后因素，因此術(shù)前采用FOLFOX4化療有望能夠改善生存2006ASCO, ab.350030EPOC: 中期結(jié)果ASCO 20052006ASCO, a開始術(shù)后化療 115EPOC: 試驗流程知情同意隨機分組: 364術(shù)前術(shù)后化療182手術(shù)182不合格111

16、1開始術(shù)前 化療 171切除 152切除151影像學(xué)檢查顯示可切除手術(shù)時診斷可切除Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.31開始術(shù)后化療 115EPOC: 試驗流程知情同意隨機分組:EPOC: 結(jié)果化療患者數(shù)N 手術(shù)患者數(shù)N 3年P(guān)FS的絕對差異, % 危險比 (可信區(qū)間)P值所有患者182182+7.2% (28.1% 至 35.4%)0.79(0.62-1.02)P=0.058所有可評價患者171171+8.1% (28.1% 至 36.2%)0.77 (0.60-1.00)P=0.041所有手術(shù)切除患者151152+9.2% (33.2% 至 42.4%)0.73(0.55-0.97)P=0.025Nordlinger et al. ASCO 2007:Abstract LBA5.32EPOC: 結(jié)果化療患者數(shù)手術(shù)患者數(shù)3年P(guān)FS的絕對差異, 3333FOLFOX是可手術(shù)肝轉(zhuǎn)移患者化療的金標準圍手術(shù)期應(yīng)用FOLFOX4是這種情況下唯一得到證實的有效方案圍手術(shù)應(yīng)用含樂沙定的FOLFOX4化療是安全的在切除前給予FOLFOX4沒有對患者接受手術(shù)的能力造成影響（腸癌肝轉(zhuǎn)移灶有望更容易