腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件

1、腎上腺皮質(zhì)類激素七年制腎上腺皮質(zhì)類激素七年制（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制（優(yōu)選）腎上腺皮質(zhì)類激素七年制腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件腎上腺皮質(zhì)激素 基本結(jié)構(gòu)-甾核 化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素 基本結(jié)構(gòu)-甾核 化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團(tuán) 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3 的酮基 C45 的雙鍵 C20 的羰基腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17 上無-OH, C11 上無 O 或有 O 與 C18 相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17 上無-OH, C11 上無 O 或 糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu) C17 上有OH, C11 上有 = O 或 OH； C12 為 雙鍵，其抗炎作用

2、增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱 糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu) C17 上有OH, C11 上有 C9 引入 F, C16 引入 CH3 或 OH 則 抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱 C9 引入 F, C16 引入 CH3 或 OH大劑量 血小板、纖維蛋白長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)皮質(zhì)酮)原因 提高機(jī)體對有害刺激的耐受性，減輕中毒反應(yīng)， 為搶救爭取到狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征，未活化的 GR 在胞漿內(nèi)與熱休克(3) 低血容量性休克組織對 G 的利用。用于粒細(xì)胞減少癥、再障、血小板減少。有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用 保鈉、損傷，減少內(nèi)熱原的釋放，緩解毒血(2) 過敏性休克未活化的 GR 在胞漿內(nèi)與熱休克局部應(yīng)用或

3、外用。C9 引入 F, C16 引入 CH3 或 OH 則 抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱代謝，允許作用。內(nèi)毒素對機(jī)體的刺激作用，減輕細(xì)胞 【構(gòu)效關(guān)系】 1) 共同的結(jié)構(gòu)是: C3 的酮基，C45 的 雙鍵，C20 的羰基，C17 的羥基； 鹽皮質(zhì)素 C17 位上無羥基； 2) C11 上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還 原轉(zhuǎn)化才具活性； 3) C12 為雙鍵時，抗炎作用、對糖代 謝作用強(qiáng)； 4) C9 引入 F，C16 引入CH3，抗炎強(qiáng)， H2O、NaCl 代謝弱；由此獲得了多 種新型藥物。大劑量 血小板、纖維蛋白 【構(gòu)效關(guān)系】 第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoids, GCs) 生

4、理劑量 生理作用，即影響物質(zhì)代謝及水鹽 代謝，允許作用。 藥理劑量 生理作用 + 四抗 (抗炎癥、抗免疫、 抗休克、抗毒素).腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件 【體內(nèi)過程】 po、注射均可；肝轉(zhuǎn)化，腎排泄。 無活性的可的松 (cortisone) 氫化可的松 (hydrocortisone); 無活性的潑尼松 (prednisone，強(qiáng) 的松) 潑尼松龍 (prednisolone). 嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫 化可的松或潑尼松龍。 【體內(nèi)過程】 無活性的可的松、潑尼松也不宜 局部應(yīng)用或外用。 藥物代謝酶誘導(dǎo)劑 (苯巴比妥、 苯妥英、利福平等) 與 GCs 合用， 加快 GCs 分解，故需增加其

5、劑量。 腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件 【生理效應(yīng)】 1. 糖代謝 肝、肌糖原含量, 血糖. 機(jī)制 糖原異生；葡萄糖 (glucose, G) 分解；組織對 G 的利用。 2. 蛋白質(zhì)代謝 胸腺、肌肉、骨、皮膚等組織 蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成。 【生理效應(yīng)】 3. 脂肪代謝 分解，抑制合成血膽固醇 含量，脂肪重新分布。 4. 水和電解質(zhì)代謝 有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用 保鈉、 排鉀、降低血鈣、利尿 (增加腎小球 濾過率、拮抗 ADH). 腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件 5. 核酸代謝 GCs 對各種代謝的影響，主要是通 過影響敏感組織中的核酸代謝來實現(xiàn)的。 6.允許作用 (permissive acti

6、on) GCs 對某些組織細(xì)胞雖無直接作用， 但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。 (1) 增強(qiáng)兒茶酚胺的收縮血管作用； (2) 增強(qiáng)胰高血糖素升高血糖的作用。 5. 核酸代謝嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥輕充血，毛細(xì)血管的通透性；原轉(zhuǎn)化才具活性；濾過率、拮抗 ADH).的松) 潑尼松龍 (prednisolone).和過敏性疾病GR 存在 GR 和 GR 亞型。雙鍵，C20 的羰基，C17 的羥基；且隨動物種屬不同而有很大差異。而是作為 GR 拮抗體而起作用。常用潑尼松口服；免用后機(jī)體防御能力減低而使感染擴(kuò)組織對 G 的利用。泌, 提高食欲，促進(jìn)消化；蛋白 90 (HSP90) 等結(jié)合成一種大

7、的復(fù)損傷，減少內(nèi)熱原的釋放，緩解毒血核內(nèi)特異性 DNA 位點，即靶基因的啟動【體內(nèi)過程】免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。(2) 反跳現(xiàn)象 【藥理作用】 1. 抗炎作用 強(qiáng)大，能對抗各種原因引起的炎癥。 炎癥早期 血管的緊張性，減 輕充血，毛細(xì)血管的通透性；抑制白 細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)；各種炎癥因子 的釋放滲出、水腫；緩解紅、腫、 熱、痛等癥狀。嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥 【藥理作用】 炎癥后期 GCs 抑制毛細(xì)血管 和成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、 粘多糖的合成及肉芽組織的增生防 止粘連及瘢痕形成 減輕后遺癥。 抗炎機(jī)制基本機(jī)制是基因效應(yīng)。 GCs 易于通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞， 與胞漿內(nèi)的 G

8、R (glucocorticoid receptor) 結(jié)合。 炎癥后期 GCs 抑制 GR 存在 GR 和 GR 亞型。 GR 活化 激素效應(yīng)； GR不具備與 GCs 結(jié)合的能力， 而是作為 GR 拮抗體而起作用。 未活化的 GR 在胞漿內(nèi)與熱休克 蛋白 90 (HSP90) 等結(jié)合成一種大的復(fù) 合體 防止 GR 對 DNA 產(chǎn)生作用。 當(dāng)復(fù)合體與 GCs 結(jié)合后 構(gòu)象發(fā) 生變化 HSP90 等成分與 GR分離 GCsGR 復(fù)合體易位進(jìn)入細(xì)胞核 與 核內(nèi)特異性 DNA 位點，即靶基因的啟動 子序列的 GRE 或 nGRE 相結(jié)合影響基 因轉(zhuǎn)錄 相應(yīng)引起轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄 改變介質(zhì)相關(guān)蛋白水平；進(jìn)而對

9、炎癥細(xì) 胞和分子產(chǎn)生影響 抗炎作用。 當(dāng)復(fù)合體與 GCs 結(jié)合后 對炎癥細(xì)胞和分子的影響，具體表現(xiàn)如下 誘生炎癥抑制蛋白脂皮素 l; 抑制誘 生型 NO 合成酶和環(huán)氧化酶 2; 抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達(dá)； 誘導(dǎo)炎細(xì)胞的凋亡。 腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件GCs-R 功能區(qū)示意圖 GCs-R 功能區(qū)示意圖 GR 由約 800 個氨基酸構(gòu)成。 其 C 端與 GCs 結(jié)合；其中央有兩 個鋅指 (zinc finger), 各結(jié)合 4 個半胱 氨酸；其 N 端的功能區(qū)1 涉及與 DNA 結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化以及與其 他轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合；人的 GR 的結(jié)合功 能區(qū)中還有2, 它對受體進(jìn)入核內(nèi)有重

10、要作用。 GCs 作用機(jī)制示意圖 GCs 作用機(jī)制示意圖 G RHsp90GCHsp90G RHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90G RGCGCmRNAProteinResponseG RHsp90GCHsp90G RHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90G RGCGCGRGCHsp90Hsp70IPCBGGCCBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGRE GRE轉(zhuǎn)錄 基因 nGRE GRE mRNA 轉(zhuǎn)錄因子 (如轉(zhuǎn)錄因子活性蛋白-1, AP-1) 與DNA上的nGRE結(jié)合后，通過mRNA的作用合成細(xì)胞因

11、子而引起炎癥反應(yīng)。GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與nGRE結(jié)合使AP-1的作用受阻，細(xì)胞因子合成減少，緩解炎癥。 GCS與GR結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與GRE結(jié)合使脂皮素-1合成增加，抑制了磷脂酶A2，許多炎癥因子的生成減少，因而發(fā)揮抗炎作用。G RHsp90GCHsp90G RHsp90Hsp90GC腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件非經(jīng)典作用機(jī)制 快速效應(yīng) 非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效 (如大劑 量抗過敏)； 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過 胞漿受體。 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子通透性，氧化磷酸 化耦聯(lián)解離; 直接抑制陽離子循環(huán) (不減少細(xì)胞 內(nèi) ATP 產(chǎn)生).非經(jīng)典作用機(jī)制 快速效應(yīng) 2

12、. 免疫抑制作用與抗過敏作用 (1) 對免疫系統(tǒng)的抑制作用 GCs 對免疫系統(tǒng)有多方面的抑制作 用；且隨動物種屬不同而有很大差異。 其抑制作用是通過干擾淋巴組織在 抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏 T 淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 的聚集等，從而抑制組織器官的移植排 異反應(yīng)和皮膚遲發(fā)型過敏作用。 對自身 免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件散、加劇。內(nèi)毒素對機(jī)體的刺激作用，減輕細(xì)胞(2) 增強(qiáng)胰高血糖素升高血糖的作用。嚴(yán)重肝功能不全的病人只宜用氫免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。常用 GCs 類藥物的比較1.倍他米松 (betamethasone; 米松；長期應(yīng)用

13、 GCs, 減量過快或突mRNA3) C12 為雙鍵時，抗炎作用、對糖代有較弱的鹽皮質(zhì)激素作用 保鈉、輕充血，毛細(xì)血管的通透性；主要用于中毒性感染或同時伴有嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥1.C3 的酮基對眼科的某些炎性疾病也有效。因轉(zhuǎn)錄 相應(yīng)引起轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄 謝作用強(qiáng)； 抑制免疫的機(jī)制 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞 DNA 降解； 影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝； 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。 (2) 抗過敏作用 GCs 能組胺、5HT、過敏性 慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等炎癥介質(zhì)的 產(chǎn)生，抑制因過敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病 理變化，減輕過敏癥狀。散、加劇。 抑制免疫的機(jī)制 3. 抗休克 常用于嚴(yán)重休克，尤其是感染中 毒性休克的治療；常用大劑量。

14、4. 抗毒素 機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力，對抗 內(nèi)毒素對機(jī)體的刺激作用，減輕細(xì)胞 損傷，減少內(nèi)熱原的釋放，緩解毒血 癥癥狀。但不能中和、破壞內(nèi)毒素， 且對細(xì)菌外毒素?zé)o效。 3. 抗休克 5. 其他作用 (1) 退熱作用: 常用于嚴(yán)重的中毒性感染， 具有迅速而良好的退熱作用。但診斷 未明前，不可濫用，以免掩蓋癥狀。 (2) 血液與造血系統(tǒng) 刺激骨髓造血機(jī)能，RBC、Hb; 大劑量 血小板、纖維蛋白 原濃度，縮短凝血時間； 中性粒細(xì)胞 入血量 ，但其游走、吞噬、消化 及糖酵解功能；淋巴細(xì)胞. 5. 其他作用 (3) CNS: 中樞的興奮性. (4) 消化系統(tǒng)使胃酸和胃蛋白酶的分 泌, 提高食欲，促進(jìn)消化

15、；但大 劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。 (5) 骨骼長期、大量可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松， 甚至骨壞死。 常用 GCs 類藥物 可的松 (cortisone; 考的松；皮質(zhì)素) 氫化可的松 (hydrocortisone; 皮質(zhì)甾醇； 氫化考的松；氫化皮質(zhì)素；氫化 皮質(zhì)酮) 潑尼松 (prednisone; 強(qiáng)的松；去氫可的松) 潑尼松龍 (prednisolone; 強(qiáng)的松龍；氫化 潑尼松；氫化強(qiáng)的松；氫潑尼松) 甲潑尼龍 (methylprednisolone; 甲基潑尼 松；甲潑尼松龍；甲強(qiáng)松；甲氫潑 尼松) 常用 GCs 類藥物 曲安西龍 (triamcinolone; 去炎松；氟 羥氫化潑尼松；氟

16、羥強(qiáng)的松龍) 地塞米松 (dexamethasone; 德沙美松； 氟甲強(qiáng)的松龍；氟甲去氫氫化可 的松；氟美松；甲氟烯索) 倍他米松 (betamethasone; 米松； 美松；倍氟米松；倍他美松) 氟氫可的松 (fludrocortisone; 9氟 氫可的松) 氟輕松 (fluocinonide; 丙酮氟新龍； 膚輕松；氟西奈德；仙乃樂) 曲安西龍 (triamcinolone; 去炎松類別藥物對受體的親和力*水鹽代謝(比值) 糖代謝 (比值)抗炎作用(比值)等效劑量(mg)半衰期(min)半效期(h)一次口服 常用量(mg)短效氫化可的松11.01.01.020908121020可的松

17、0.010.80.80.82590812 12.525中效潑尼松0.050.63.53.552001236 2.510潑尼松龍2.20.64.04.052001236 2.510甲潑尼龍11.90.55.05.042001236 2.08曲安西龍(去炎松)1.905.05.042001236 2.08長效地塞米松7.1030300.753003654 0.751.5倍他米松5.40303525350.603003654 0.61.2外用氟氫可的松3.512512氟輕松140常用 GCs 類藥物的比較 注：*胎兒肺細(xì)胞 類藥物對受體水鹽 糖代謝抗炎等效半衰期半效期一次口服短氫 【臨床應(yīng)用】 1.

18、 嚴(yán)重急性感染或預(yù)防炎癥后遺癥 (1) 嚴(yán)重急性感染 主要用于中毒性感染或同時伴有 休克者，如中毒性菌痢、爆發(fā)型流行 性腦膜炎、中毒性肺炎、猩紅熱、重 癥傷寒、急性粟粒性肺結(jié)核及敗血癥. 方法: 有效抗菌藥物 + GCs. 【臨床應(yīng)用】 原因 提高機(jī)體對有害刺激的耐 受性，減輕中毒反應(yīng)， 為搶救爭取到 時間。由于目前缺乏有效抗病毒藥物， 因此，病毒性感染一般不用 GCs; 以 免用后機(jī)體防御能力減低而使感染擴(kuò) 散、加劇。 對流行性腮腺炎、麻疹、SARS、 嚴(yán)重傳染性肝炎和乙型腦炎等，有緩 解癥狀作用。 原因 提高機(jī)體對有害刺激的耐 (2) 抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥 結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心

19、包炎或風(fēng) 濕性心瓣膜炎，GCs 可減少炎性滲出， 減輕增生及粘連，防止后遺癥的發(fā)生。 對眼科的某些炎性疾病也有效。 有角膜潰瘍者禁用。 2. 自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng) 和過敏性疾病 (1) 自身免疫性疾病 嚴(yán)重風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng) 濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑 狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征， 應(yīng)用 GCs 后可緩解癥狀。 多發(fā)性皮肌炎，GCs 為首選藥。 潑尼松；C20 的羰基腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)、孕婦、抗菌藥佳者，可合用超大劑量 GCs.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)嚴(yán)重精神病和癲癇、活動性潰瘍由于目前缺乏有效抗病毒藥物，過敏治療。謝作用強(qiáng)；對

20、少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。內(nèi)毒素對機(jī)體的刺激作用，減輕細(xì)胞雙鍵，C20 的羰基，C17 的羥基；原濃度，縮短凝血時間；主要用于中毒性感染或同時伴有病情尚未完全控制， 突然停藥或輕充血，毛細(xì)血管的通透性；輕充血，毛細(xì)血管的通透性； (2) 過敏性疾病 一般過敏性疾病和過敏性休克等， 主要是用 ADR 激動藥和抗組胺藥抗 過敏治療。 嚴(yán)重病例或應(yīng)用上述兩類藥無效 時，GCs 作為輔助治療。 (3) 器官移植排斥反應(yīng)潑尼松； 3. 抗休克治療 (1) 感染性休克有效抗菌藥 + GCs. (2) 過敏性休克 首選腎上腺素，次選 GCs. (3) 低血容量性休克 補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不 佳者，

21、可合用超大劑量 GCs. 3. 抗休克治療 4. 血液病 急淋白血病抗腫瘤藥 + GCs; 另可 用于粒細(xì)胞減少癥、再障、血小板減少。 5. 局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮 癬；肌肉、韌帶或關(guān)節(jié)勞損。 4. 血液病 6. 替代療法 用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全， 腦垂體前葉功能減退及腎上腺全切或次 全切除。 7. 惡性腫瘤 GCs 也是控制晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌 的重要藥物。 6. 替代療法 【不良反應(yīng)】 1. 長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) (1) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 向心性肥胖；女性男性化；水 鈉潴留；血糖升高。 (2) 誘發(fā)或加重感染 可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散。 【不良反應(yīng)】腎上腺皮質(zhì)類激素七年制課件 其他不良反 應(yīng)還有：負(fù)氮 平衡、骨質(zhì)疏 松、食欲增 加、低血鉀、 高血糖傾向、 消化性潰瘍。長期服