結(jié)直腸癌靶向治療培訓(xùn)課件

1、內(nèi)容結(jié)直腸癌治療進(jìn)展結(jié)直腸癌靶向治療伊立替康愛(ài)必妥一線治療mCRC病例介紹內(nèi)容結(jié)直腸癌治療進(jìn)展一、結(jié)直腸癌治療進(jìn)展198019851990199520002005治療理念姑息性化療輔助化療新輔助化療卡培他濱奧沙利鉑西妥昔單抗貝伐單抗伊立替康5-FU帕尼單抗靶向治療一、結(jié)直腸癌治療進(jìn)展19801985199019952000結(jié)直腸癌分期與生存StageTNM5-year 生存率IT1N0M093%*IIAT3N0M085%*IIBT4N0M072%*IIIAT1-T2N1M083%IIIBT3-T4N1M064%IIICAny TN2M044%IVAny TAny NM18%* Surgery

2、alone; Adjuvant therapy. NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Guidelines for Treatment of Cancer by Site: Colon Cancer. v.1.2007; Rectal Cancer. v.1.2007. Jenkintown, PA: NCCN: 2007. SEER Program () SEER*Stat Database: Incidence. Released April 2005. 結(jié)直腸癌分期與生存StageTNM5-year 生存二、結(jié)直腸癌的靶向治療什

3、么是靶向治療？藥物直接作用于腫瘤細(xì)胞上影響其生長(zhǎng)和增殖的特異性靶點(diǎn)僅對(duì)某些特定患者有效與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物不同二、結(jié)直腸癌的靶向治療什么是靶向治療？Bevacizumab(Avastin)- 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體單克隆抗體(人源化)- Gentech/RocheCetuximab (Erbitux, IMC-C225 )- 抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)單克隆抗體(人/鼠嵌合)- BMS帕尼單抗CRC靶向治療新藥Bevacizumab(Avastin)CRC靶向治療新藥 III期臨床研究IFL Bevacizumab一線治療 mCRC III期臨床研究IFL Bevacizumab

4、一線 IFL Bevacizumab 一線治療 mCRC*中期分析確定IFL （伊立替康+5-fu+LV）+ bevacizumab 的安全性后，第三組試驗(yàn)終止； 進(jìn)展后，可聯(lián)合bevacizumab 與二線方案繼續(xù)治療。Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335. 主要研究終點(diǎn)：OS次要研究終點(diǎn)： PFS, ORR, and DORN=923n=110PDn=411n=402既往未接受過(guò)治療的mCRC患者ECOG PS 0-1RANDOMIZATION5-FU/LV + bevacizumab*5 mg/kg q2wPDIFL + 安慰劑PD+Bev

5、IFL + bevacizumab5 mg/kg q2w IFL Bevacizumab 一線治療 mCRC*中IFL/Bev 一線治療 mCRCPFSHazard ratio: 0.54, P 0.001Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335.2001020300801004060無(wú)進(jìn)展生存(PFS, months)Patients, %IFL + BevIFL + 安慰劑1年P(guān)FS比例: 40% vs 21%6個(gè)月PFS比例 : 73% vs 53%2001020300801004060Patients, %IFL + BevIFL + 安慰劑

6、mPFS: 10.6 個(gè)月 vs 6.2 個(gè)月10.66.2無(wú)進(jìn)展生存(PFS, months)IFL/Bev 一線治療 mCRCPFSHazard rIFL + Bev IFL +安慰劑mOS: 20.3 months vs 15.6 monthsPatients, %202001030400801004060中位總生存(OS, months)IFL + Bev IFL +安慰劑Hazard ratio: 0.66, P 0.001Patients, %202001030400801004060中位總生存(OS, months)IFL/Bev 一線治療 mCRCOS1年生存率: 78% vs

7、 63%2年生存率: 42% vs 29%mOS20.315.6IFL + Bev IFL +安慰劑mOS: 20.3 mBICC-C研究首次全面比較了伊立替康聯(lián)合5-FU類(lèi)藥物一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性BICC-C研究首次全面比較了伊立替康聯(lián)合5-FU類(lèi)藥物第一階段FOLFIRI 伊立替康: 180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m2 over 2 h (D1) 5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1) 5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) q2wksmIFL 伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) 5-F

8、U: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8) LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wksCapeIRI 伊立替康: 250 mg/m2 (D1) 卡培他濱: 1000 mg/m2 bid (D1-14) q3wks mPFSmOSFOLFIRI7.623.1mIFL5.917.6CapeIRI5.8第一階段FOLFIRImPFSmOSFOLFIRI7.623BICC-C第2階段試驗(yàn): 不同治療方案Celecoxib400 mg bid既往未接受治療的mCRC患者N = 1175/0412/04Placebo伊立替康: 180 mg/m2 (D1) LV: 400 mg/m

9、2 over 2 h (D1)5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1)5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) q2wksFOLFIRI伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) 5-FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8)LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wksmIFL伊立替康: 250 mg/m2 (D1)卡培他濱: 1000 mg/m2 bid (D1-14) q3wksCapeIRI隨機(jī)分組Stratification: Age, PS, Low-dose aspirin use+ 5 mg/kg 貝伐

10、單抗 q2wks + 7.5 mg/kg 貝伐單抗 q3wksFuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90. 隨機(jī)分組BICC-C第2階段試驗(yàn): 不同治療方案CelecoxibProportion of Subjects Who Did Not Progress治療方案中位無(wú)進(jìn)展生存(mPFS, months)HR(95% CI)P 值FOLFIRI + Bev11.2-mIFL + Bev8.31.4(0.8, 2.3)0.2800.10.20.30.40.50.60.70.80.910102030疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí)間 (TTP, mo

11、nths)FOLFIRI + BevmIFL + BevITT PopulationFuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90. BICC-C 第2階段: PFS-截至5/1/0711.28.3Proportion of Subjects Who DiBICC-C 第2階段: mOS2008年生存時(shí)間 (months)治療方案中位總生存(mOS, months)1 年生存率HR(95% CI)P 值FOLFIRI + Bev2887%-mIFL + Bev19.2261%1.9(1.2,3.3)0.01Proportion of S

12、ubjects Who SurvivedFOLFIRI + BevacizumabmIFL + Bevacizumab00.10.20.30.40.50.60.70.80.91010204030ITT PopulationFuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90. 19.22BICC-C 第2階段: mOS2008年生存時(shí)間 結(jié)論 在采用以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者時(shí)，應(yīng)該首選靜脈輸注FU的給藥方式。結(jié)論 在采用以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移I/II期臨床試驗(yàn)： 愛(ài)必妥伊立替康一線治療mCRC1Ro

13、senberg et al. ASCO 2002:Abstr 536; 2 Rougier et al, ASCO 2004:Abstr 3513; 3Folprecht et al. Ann Oncol 2006;17:450-456I/II期臨床試驗(yàn)： 愛(ài)必妥伊立替康一線治療mCRC1RI/II期臨床試驗(yàn)： 愛(ài)必妥伊立替康一線治療mCRCCetuximab+ 5-FU/LV/irinotecan (IFL) 1Cetuximab + 5-FU/LV/ irinotecan (FOLFIRI)2Cetuximab + 5-FU/LV/ irinotecan (AIO)3 病例294221客觀

14、有效率 (CR+PR)48%45% 67% 病情穩(wěn)定 (SD)42%38% 29%疾病控制率(CR+PR+MR+SD)90%83%96%中位總生存 (months)NA23 331Rosenberg et al. ASCO 2002:Abstr 536; 2 Rougier et al, ASCO 2004:Abstr 3513; 3Folprecht et al. Ann Oncol 2006;17:450-456I/II期臨床試驗(yàn)： 愛(ài)必妥伊立替康一線治療mCRCCeI/II期臨床試驗(yàn)：不可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用CetuximabCETUX + IFLCETUX +FOLFIRICETUX

15、+ AIO/ irinotecan 病例294221客觀有效率 (CR+PR)48%45%a67% (10% CR)病情穩(wěn)定 (SD)10%38%29%疾病控制率(CR+PR+MR+SD)90%83%96%肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除率N/A24%24%a10 patients no confirmation of response because secondary resection of metastases. Rosenberg, et al. Proc ASCO 2002;20 Abstract No. 536; Peeters M, et al. Eur J Cancer Supp l2005;

16、3:188 Abstr 664; Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005; Cervantes A,et al Eur J Cancer Suppl 2005;3:181 Abstr. 642. I/II期臨床試驗(yàn)：CETUX + IFLCETUX +CE CRYSTAL研究 CRYSTAL研究CRYSTAL: 研究設(shè)計(jì)Stratification factors: RegionsECOG PSPopulationsn=1217，隨機(jī)分組安全可評(píng)估病例： n=1202入組病例: n=1198 FOLFIRIirinotecan (180 mg/m2) + 5-FU

17、 (400 mg/m2 IV + 2400 mg/m2 ivgtt 46h)+ FA q2w Cetuximab + FOLFIRICetuximab IV 400 mg/m2 d1, 隨后250 mg/m2 qw+ irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 IV + 2400 mg/m2 ivgtt 46h)+ FA q2wR表達(dá)EGFR的mCRC患者CRYSTAL: 研究設(shè)計(jì)Stratification faCRYSTAL 有效性Van Cutsem E et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2007. Abstract 40

18、00.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0PFS Estimate02468101214161820PFS (mo)Cetuximab + FOLFIRI (n = 599)FOLFIRI (n = 599)HR = 0.851; 95% CI, 0.726-0.998Stratified log-rank P = .04791年P(guān)FS比率23% vs 34%8.0 mo8.9 mo主要研究終點(diǎn)（PFS）所有有效病例主要研究終點(diǎn)（PFS）亞組：僅肝轉(zhuǎn)移Cetuximab + FOLFIRI (n = 122)FOLFIRI (n = 134)1.00.90.80.

19、70.60.50.40.30.20.10.0PFS Estimate02468101214161820PFS (mo)9.2 mo11.4 moHR = 0.637; 95% CI, 0.432-0.941Stratified log-rank P = .023CRYSTAL 有效性Van Cutsem E et aCRYSTAL:安全性: Grade 3/4 不良反應(yīng)FOLFIRIn=602, %Cetuximab + FOLFIRIn=600, %全部 59.578.0中性粒細(xì)胞減少23.326.7中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 2.2 2.7腹瀉10.515.2惡心、嘔吐 5.0 4.5乏力 4.

20、5 5.0痤瘡樣皮疹a 0.2 18.7靜脈輸注相關(guān)反應(yīng) 0 2.3a 未發(fā)生 4 級(jí)痤瘡樣皮疹Magnesium levels were measured in only 20% of the patients (0.2% vs. 1.8%)CRYSTAL:安全性: Grade 3/4 不良反應(yīng)FO抗EGFR 治療的不良反應(yīng)痤瘡樣皮疹抗EGFR 治療的不良反應(yīng)痤瘡樣皮疹CRYSTAL 試驗(yàn)結(jié)論: CRYSTAL主要研究結(jié)論： cetuximabFOLFIRI 一線治療mCRC可顯著延長(zhǎng)PFS，與FOLFIRI組比較， cetuximabFOLFIRI組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 15%cetuxima

21、bFOLFIRI : 更高的客觀有效率(p=0.0038) ； 初始不能手術(shù)的R0切除率提高3倍(p=0.0034) 僅有肝轉(zhuǎn)移患者使用cetuximabFOLFIRI 有更好的PFS獲益皮疹反應(yīng)與療效顯著相關(guān)可耐受CRYSTAL 試驗(yàn)結(jié)論: CRYSTAL主要研究結(jié)論： cEGFR通路與KRAS突變EGFR通路與KRAS突變Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25:3230-3237 2007約3040%CRC患者為突變型EGFR通路與KRAS突變Khambata-Ford, S. et al. J CliEGFR通路與KRAS突變KRAS 基因突變

22、是早期事件，CRC 患者約 30%50%發(fā)生突變KRAS基因突變型有效率與生存獲益均不如KRAS 野生型化療藥物聯(lián)用時(shí)， KRAS基因突變是否有同樣的影響？Mendelsohn J, et al. Oncogene. 2000;19:6550-6565; Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3230-3237; Lievre A et al Cancer Res 2006. Amado RG, et al. J Clin Oncol.2008;26(10):1626-1634.COREEGFR通路與KRAS突變KRAS 基因突變是早期事件

23、，CRKRAS 可評(píng)估人群587 例：檢測(cè) KRAS 狀態(tài)540 (45%) 例: KRAS 狀態(tài)可評(píng)估348 (64.4%) KRAS 野生型（WT）192 (35.6%) KRAS 突變型（mutant）171 subjects with events (49.1%)Group A: 105 (54.7%)Group B: 87 (45.3%)101 subjects with events (52.6%)1198例(ITT)Group A: 172 (49.4%)Group B: 176 (50.6%)FOLFIRICetuximab + FOLFIRIVan Cutsem et al

24、Abst. # 2; ASCO 2008KRAS 可評(píng)估人群587 例：檢測(cè) KRAS 狀態(tài)540 CRYSTAL KRAS基因狀態(tài)與 PFSCetuximab + FOLFIRI HR=0.63; p=0.007 mPFS 野生型 (n=172): 9.9 monthsmPFS 突變型 (n=105): 7.6 monthsFOLFIRI HR=0.97; p=0.87 mPFS 野生型 (n=176): 8.7 monthsmPFS 突變型 (n=87): 8.1 months0.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9802461016Progression-fre

25、e survival estimateMonthsCetuximab +FOLFIRI 野生型Cetuximab +FOLFIRI 突變型12140.51.00.40.30.20.10.00.60.70.80.9MonthsFOLFIRI 野生型FOLFIRI 突變型8024610161214Van Cutsem et al: ASCO 2008CRYSTAL KRAS基因狀態(tài)與 PFSCetuximKRAS突變型P = 0.017P = 0.47E. Van Cutsem et al., ASCO 2008, A 2KRAS wt HR=0.68mPFS Cetuximab+ FOLFIRI

26、 : 9.9 mo mPFS FOLFIRI: 8.7 moProgression-free time (months)2468101214161800Kaplan-Meier Estimate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0A:Cetuximab+FOLFIRIB:FOLFIRIKRAS mt HR=1.07mPFS Cetuximab+ FOLFIRI : 7.6 mo mPFS FOLFIRI: 8.1 moProgression-free time (months) Kaplan-Meier Estimate0024681012141602461012

27、024610120.51.00.00.10.20.30.40.60.70.80.9A:Cetuximab+FOLFIRIB:FOLFIRIPFS 1 year: 25% vs 43 %CRYSTAL KRAS基因狀態(tài)與 PFSKRAS野生型KRAS突變型P = 0.017P = 0.47E. VanKRas Crystal臨床療效總結(jié)ITTKRAS WTKRAS mutantFOLFIRICetuximab + FOLFIRIFOLFIRICetuximab + FOLFIRIFOLFIRICetuximab+ FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)

28、(n=105)總有效率 (%)394743594036p=0.0038ap=0.0025ap=0.46a中位無(wú)進(jìn)展生存 (months)8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) testVan Cutsem et al: ASCO 2008KRas Crystal臨床療效總結(jié)ITTKRAS WTKRResponse rate (%)5937010203040506070CRYSTAL(n=540)OPUS1(n=233)4361FOLFIRIFOLFOXCetuximab

29、 + FOLFIRICetuximab + FOLF0XCRYSTAL - KRAS wild-type: HR=0.68p=0.017進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32%OPUS - KRAS wild-type: HR=0.57p=0.016進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%1Bokemeyer C et al, Abst # 4000; Proc. ASCO 20080.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsPFS estimate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012MonthsPFS estimateCet

30、uximab + CT KRAS野生型Response rate (%)5937010203040KRAS狀態(tài)可作為預(yù)測(cè)因素目前， KRAS 突變型在抗EGFR+化療聯(lián)合應(yīng)用中對(duì)PFS具負(fù)面影響 FOLFIRI (CRYSTAL); FOLFOX (OPUS)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果支持時(shí)，考慮抗EGFR治療結(jié)論: 避免不必要的藥物治療減輕不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)接受抗EGFR 治療適合人群預(yù)測(cè)?接受抗EGFR 治療適合人群預(yù)測(cè)?結(jié)直腸癌靶向治療培訓(xùn)課件 35 35 36 36KRAS突變狀態(tài)與 含帕尼單抗方案療效相關(guān)帕尼單抗目前被批準(zhǔn)單藥用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。兩項(xiàng)2期臨床研究（20060314和

31、PRECEPT ）分別探討了KRAS基因突變狀態(tài)與帕尼單抗+FOLFIRI一線、二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效間的關(guān)系。20060314研究納入142例初治化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，40%的患者存在KRAS基因突變，帕尼單抗+FOLFIRI一線治療的總有效率為44%，其中KRAS野生型患者為47%，突變型患者為29%。KRAS突變狀態(tài)與 含帕尼單抗方案療效相關(guān)帕尼單抗目前被批準(zhǔn)KRAS突變狀態(tài)與 含帕尼單抗方案療效相關(guān)PRECEPT研究納入109例以5-FU或奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案聯(lián)合貝伐單抗治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，41%的患者存在KRAS基因突變，帕尼單抗+FOLFIRI二線治療的總有效率為22%，其中KRAS基因野生型患者為25%，突變型患者為16%。OS則分別為50周和31周。以上兩項(xiàng)研究均顯示：KRAS基因的突變狀態(tài)與帕尼單抗+FOLFIRI方案療效之間存在相關(guān)性。其中KRAS基因野生型患者對(duì)化療更敏感、生存獲益更多，但KRAS基因突變狀態(tài)與治療毒性無(wú)關(guān)。KRAS突變狀態(tài)與 含帕尼單抗方案療效相關(guān)PRECEPT研究結(jié) 論靶向藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的化療方案提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的PFS、DCRBevacizumab與Cetuximab作為晚期結(jié)直腸癌的選擇，KRAS野生型是選擇的依據(jù)靶向藥物標(biāo)準(zhǔn)