第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改課件

1、第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改2022/10/8第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改2022/10/3第六章精神神經(jīng)發(fā)展歷史20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)日；1938年，電擊，控制癲癇發(fā)作，也可減輕抑郁癥，至今嚴重抑郁癥仍使用電驚厥療法；1928年發(fā)現(xiàn)腦中第一個神經(jīng)遞質(zhì)ACH；1948年發(fā)明碳酸鋰，用于抗躁狂，1970年FDA正式通過；1952年分離到利血平，次年用作鎮(zhèn)靜藥；1950年代，單胺氧化酶抑制劑開發(fā)成功，異丙煙肼成為現(xiàn)代第一個抗抑郁藥；第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改發(fā)展歷史20世紀初，抑郁癥的早期治療，巴比妥類，使意識喪失數(shù)1958年發(fā)表丙咪嗪的

2、抗抑郁作用；1968年Carlsson的研究成果，5-羥色胺再攝取抑制劑，2000年Nobel獎。1987年氟西汀上市，94年全球最暢銷藥品第二名；1954年FDA批準氯丙嗪正式上市；1954年“神奇的藥物”眠爾通，第一棵“搖錢樹”；1961年利眠寧上市，前所未有的成功；1963年地西泮上市，迅速成為藥物史上應(yīng)用最為廣泛的處方藥！身體依賴性、心理依賴性、成癮性大量出現(xiàn)人類對于鎮(zhèn)靜藥的需求是永無止境的。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改1958年發(fā)表丙咪嗪的抗抑郁作用；第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修第一節(jié) 抗精神病藥 Antipsychotic drugs（抗精神分裂癥藥 Antischizophreni

3、c drugs） 吩噻嗪類 Phenothiazines 噻噸類 Thioxanthenes 丁酰苯類 Butyrophenones 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺類 Benzamides 二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氫化吲哚酮類 Hydroindolones 第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改第一節(jié) 抗精神病藥 Antipsychotic drugs1.1 吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用 由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪類抗精神病藥1 吩噻嗪類 (Phenothiazines )抗精神病

4、藥失之東隅，收之桑榆。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改1.1 吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)及作用 由抗組胺藥異丙嗪發(fā)現(xiàn)吩噻嗪藥名R1R2作用強度氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 C區(qū) A區(qū)； B區(qū)碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是抗精神病作用所必需R取代產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體,一般左旋體作用右旋體；吩噻嗪類藥物與多巴胺受體結(jié)合：1.2 吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系（97-98）第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 與多巴胺受體之間以A、B、C三點相互適應(yīng)；吩噻嗪類藥物與 C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直其它剛性平面結(jié)構(gòu)代替吩噻嗪環(huán)，活性下降；2

5、位取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)影響環(huán)系的電子密度；2位取代基引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于帶取代基的苯核方向是此類藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，因為此構(gòu)象可與多巴胺部分重疊（固定藥物構(gòu)象，產(chǎn)生優(yōu)勢構(gòu)象）； A區(qū)側(cè)鏈堿性基團與受體一窄槽相適應(yīng)。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 C區(qū)吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個苯環(huán)幾乎互相垂直第六章精 吩噻嗪環(huán)上取代2位取代增強活性，1, 3, 4位取代活性降低；2位取代基的作用強度與其吸電子性能成正比，順序 CF3 Cl COCH3 H OH;2位含硫取代基主要用于止吐。構(gòu)效關(guān)系第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 吩噻嗪環(huán)上取代構(gòu)效關(guān)系第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 烷基側(cè)鏈的改變母核與側(cè)鏈氨基

6、之間相隔3個碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征,任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失；側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 烷基側(cè)鏈的改變第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型：母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻噸類。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型：第六章精神神經(jīng)疾1.3 吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝（紅色為活性代謝物）第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改1.3 吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝（

7、紅色為活性代謝物）第六章精神1.4 吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性 吩噻嗪核易被氧化變質(zhì)，日光及重金屬離子有催化作用;如鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化變質(zhì)。 可致病人光化毒反應(yīng)。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改1.4 吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性 吩噻嗪核易被氧1.5 代表藥物用途： 抗精神病藥。用于治療精神分裂癥、躁狂癥等，也用于鎮(zhèn)吐、低溫麻醉、人工冬眠等。 性質(zhì)： 氯丙嗪結(jié)構(gòu)中含二甲氨基具堿性，可與酸成鹽。其鹽酸鹽水溶液顯酸性。本品易在空氣中氧化，加入對氫醌等防治氧化。驗證試驗： 與氧化劑例如硝酸或三氯化鐵試液反應(yīng)，即顯紅色。鹽酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride)N,N-dim

8、ethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10propanamine HydrochlorideN,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺鹽酸鹽第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改1.5 代表藥物用途：鹽酸氯丙嗪（Chlorpromazi合成：課本 P100第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改合成：課本 P100第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改奮乃靜（Perphenazine)性質(zhì)： 分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加稀鹽酸溶解后加熱至80C,加入過氧化氫溶液，即顯深紅色。如加硫酸溶解，顯櫻桃紅色。 藥效： 抗精神病比氯丙嗪強610倍，有鎮(zhèn)吐作用，錐體外副作用。4-3-(2-chloro-10H

9、-phenothazine-10-ly)-proply-1-phperazineethanol4-3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-丙基-1-哌嗪乙醇第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改奮乃靜（Perphenazine)性質(zhì)：4-3-(2-c鹽酸氟奮乃靜(Fluphenazine Hdrochliride)及其酯衍生物性質(zhì)：（1）分子結(jié)構(gòu)中具有吩噻嗪環(huán)，易被氧化。加硫酸溶解，顯淡紅色，溫熱后變成紅褐色。 （2）氟奮乃靜作用時間短，需68小時給藥一次，制成其庚酸酯（庚氟奮乃靜，F(xiàn)luphenazine Enanthate）或癸酸酯（癸氟奮乃靜，F(xiàn)luphenazine Decanoate），為其

10、前體藥物，可24周給藥一次，作用時間延長。 化學(xué)名：4-3-2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基丙基-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改鹽酸氟奮乃靜(Fluphenazine Hdrochlir2、噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥藥名RX氯普噻噸 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻噸 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻噸 FlupenthixolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改2、噻噸類 Thioxanthenes抗精神病藥藥名RX氯普側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isome

11、r），反之為E型（trans-isomer）活性一般 cis trans幾何異構(gòu)體：第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改側(cè)鏈與母核2位取代基同邊者為Z型（cis-isomer），反代表藥物：氯普噻噸Chlorprothixene(泰爾登Tardan)(Z)N,N二甲基3（2氯9H亞噻噸基）1丙胺3（2chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-propanamine 加硝酸后顯亮紅色，在紫外燈下溶液顯綠色。在光照和堿性條件下，雙鍵分解。得到2氯噻噸和2氯噻噸酮。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改代表藥物：氯普噻噸Chlorprothixene(泰爾登Ta 藥

12、效：對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥效果良好，作用比氯丙嗪強，毒性小。合成：P103；第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改 藥效：對精神分裂癥和神經(jīng)官能癥效果良好，作用3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥藥名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOH第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改3、丁酰苯類 Butyrophenones 抗精神病藥藥名R丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改藥名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮

13、哌隆 PipamperoneCONH2第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改藥名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 Tim第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改結(jié)構(gòu)改造： 二苯丁基哌啶類 Diphenylbutylpiperidines 長效抗精神病藥第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改結(jié)構(gòu)改造： 二苯丁基哌啶類 Diphenyl二苯丁基哌啶類 (Diphenylbutylpiperidines)長效抗精神病藥第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改二苯丁基哌啶類 (Diphenylbutylpiperidi5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥 選擇性多巴胺D2受體拮抗劑 通過局麻

14、藥物結(jié)構(gòu)改造得到。對中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺功能亢進有明顯抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用強，副作用小。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改5、苯酰胺類 Benzamides 抗精神病藥 代表藥物第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改代表藥物第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改6、二苯并氮雜卓類和二苯并氧氮卓類 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines藥名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平 AmoxapineOClHH作用機理：P110第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改6、二苯并氮雜卓

15、類和二苯并氧氮卓類 Dibe代表藥物：氯氮平（Clozapine）8氯11（4甲基1哌嗪基）5H二苯并b,e 1,4-二氮雜卓；8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo b,e1,4 diazepine 廣譜抗精神病藥物，適應(yīng)難治療精神分裂癥；有嚴重副作用（粒細胞減少），錐體外系副作用低，有成癮性。代謝反應(yīng)： N去甲基化、苯環(huán)氧化、N氧化和脫氯反應(yīng)。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改代表藥物：氯氮平（Clozapine）8氯11（4甲第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改7、氫化吲哚酮類 （Hydroindolones）抗精神病藥第

16、六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改7、氫化吲哚酮類 （Hydroindolones）抗精神病藥抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改抗精神病藥基本結(jié)構(gòu)第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改8、抗精神病藥新進展降低毒副作用第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改8、抗精神病藥新進展降低毒副作用第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修第二節(jié) 抗抑郁藥 Antidepressant drugs 5羥基色胺和去甲腎上腺素含量失衡，導(dǎo)致精神失常。（課本P111）5-Hydroxytryptamine Hydrochloride 第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改第二節(jié) 抗抑郁藥 5羥基色胺和去甲腎上腺素去甲腎上腺素重攝取抑制劑 Norepine

17、phrine-reuptake inhibitors5羥色胺重攝取抑制劑 Serotonin-reuptake inhibitors單胺氧化酶抑制劑 Monoamine oxidase inhibitors非典型的抗抑郁藥 Atypical antidepressants抗抑郁藥分類第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改去甲腎上腺素重攝取抑制劑抗抑郁藥分類第六章精神神經(jīng)疾病治療藥1、去甲腎上腺素重攝取抑制劑 （三環(huán)類抗抑郁藥）藥名R1R2丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(C

18、H3)2曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2生物電子等排原理吩噻嗪類二苯并氮雜卓第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改1、去甲腎上腺素重攝取抑制劑 （三環(huán)類抗抑郁藥）藥進一步利用電子等排原理進行結(jié)構(gòu)改造：氧氮卓結(jié)構(gòu)。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改進一步利用電子等排原理進行結(jié)構(gòu)改造：氧氮卓結(jié)構(gòu)。第六章精神神進一步利用電子等排原理進行結(jié)構(gòu)改造：苯并氮卓結(jié)構(gòu)。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改進一步利用電子等排原理進行結(jié)構(gòu)改造：苯并氮卓結(jié)構(gòu)。第六章精神代表藥物：阿米替林鹽酸鹽 （Amitriptyline Hydrochloride）N,N-二甲基3（10，11-二氫5H二苯并a,d環(huán)庚三烯5亞基）1丙胺鹽酸鹽；3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo a,d cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamide hydrochloride性質(zhì)、合成、藥效和代謝：課本P117。第六章精神神經(jīng)疾病治療藥修改代表藥物：阿米替林鹽酸鹽N,N-二甲基3（10，11-二2、5羥色胺重攝取抑制劑 Sero