線粒體(腦)肌病培訓課件

1、線粒體（腦）肌病線粒體（腦）肌病一、概述線粒體腦肌?。╩itochondrial encephalomypathy）是指由線粒體DNA或細胞核DNA突變或兩個基因組之間的交流缺陷導致的線粒體結構和功能障礙、ATP生成不足而引起的多系統(tǒng)疾病，主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨骼肌系統(tǒng)。2線粒體（腦）肌病一、概述線粒體腦肌?。╩itochondrial encep二、發(fā)病機制線粒體DNA為母系遺傳，核DNA突變?yōu)锳D/AR遺傳或性連鎖遺傳。遺傳基因的改變影響蛋白質的合成，導致線粒體功能的異常、ATP合成障礙，不能維持細胞正常的氧化還原平衡，產(chǎn)生過多的氧自由基，細胞就會出現(xiàn)病理變化甚至死亡，進而導致組織、器官

2、功能減退。突變基因必須超過臨近極限才能產(chǎn)生臨床癥狀（極限效應）。導致細胞功能異常的突變比例依據(jù)組織對氧的需求不同而異，一般先出現(xiàn)在高代謝的組織、器官中如腦、心臟、骨骼肌。3線粒體（腦）肌病二、發(fā)病機制線粒體DNA為母系遺傳，核DNA突變?yōu)锳D/AR三、臨床表現(xiàn)1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAs）：最常見的線粒體腦肌病，青少年卒中樣起病，可有偏頭痛、智力低下、身材矮小、神經(jīng)性耳聾、反復癲癇發(fā)作，常有不耐疲勞?？捎嘘栃约易迨?。 其他系統(tǒng)表現(xiàn)： 心臟系統(tǒng)：18%的MELAS患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以擴張型和肥厚性心肌病為多。MELAS患者心臟傳導異常也很常見，1

3、0%的 MELAS患者心電圖異常，7%的有傳導阻滯； 內分泌系統(tǒng)：糖尿病、糖耐量異常； 消化系統(tǒng)：便秘和胃痛，偶見反復發(fā)作的惡心嘔吐，胃腸麻痹，胰腺炎以及由腹瀉、便秘引起的漸進性假性腸梗阻等。4線粒體（腦）肌病三、臨床表現(xiàn)1、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（線粒體(腦)肌病培訓課件4、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERFF）：母系遺傳，肌陣攣性癲癇發(fā)作、小腦性共濟失調、智能減退、聽力障礙和四肢近端無力，突出特點為肌活檢可見破碎紅纖維。5、肌神經(jīng)胃腸型腦?。∕NGIE）：AD，發(fā)病多小于20歲，眼瞼下垂、眼外肌麻痹、胃腸道功能異常（突出特點）、惡液質、周圍神經(jīng)受累、腦白質營養(yǎng)不良。

4、6、leber遺傳性視神經(jīng)?。↙HON）：母系遺傳，中年發(fā)病，疾病進展一般超過4個月，一側或雙側視力同時減退，全盲少見，瞳孔對光反射保存，伴色覺障礙，部分病人視力可恢復，可伴成年發(fā)病的肌陣攣發(fā)作和共濟失調。6線粒體（腦）肌病4、肌陣攣性癲癇伴肌肉破碎紅纖維（MERFF）：母系遺傳，肌亞急性壞死性腦脊髓?。╨eigh）：母系遺傳/AR。出生或出生后早期發(fā)育正常，稍遲（1-2年內）出現(xiàn)運動和智能障礙，發(fā)育遲緩或倒退，伴共濟失調、癲癇、肌張力障礙、腦干癥狀，可有視神經(jīng)萎縮。最特殊癥狀為陣發(fā)性中樞性過度換氣。一般死于2歲以內，少數(shù)患者可存活至成人期。7線粒體（腦）肌病亞急性壞死性腦脊髓?。╨eigh）

5、：母系遺傳/AR。出生或出疊加綜合征Melas/merrf疊加Melas/leigh疊加MERRF/KSS疊加melas/LhON疊加Merrf/cpeo疊加8線粒體（腦）肌病疊加綜合征Melas/merrf疊加8線粒體（腦）肌病四、影像學改變MELAS型：急性期：單側或雙側皮層、皮層下多發(fā)病灶，CT為低密度灶，MRI為長T1長T2信號，無增強效應，病變范圍不按動脈血管區(qū)分布，多無腫塊效應。好發(fā)于半球后部即顳頂枕葉皮層多發(fā)卒中樣異常信號。亞急性期：灰質有局灶性的皮質出血灶慢性期：皮層萎縮、小腦萎縮，第四腦室擴大?；坠?jié)鈣化（鐵沉積）：對稱性、進展性，最常見于蒼白球，其次為丘腦、齒狀核等。9線粒

6、體（腦）肌病四、影像學改變MELAS型：9線粒體（腦）肌病10線粒體（腦）肌病10線粒體（腦）肌病leigh型（MRI）基底節(jié)，尤其是殼核、尾狀核、丘腦、中腦背蓋，特別是導水管周圍常出現(xiàn)多灶性、對稱性長T1、長T2信號。11線粒體（腦）肌病leigh型（MRI）11線粒體（腦）肌病其他輔助檢查（1）MRS：出現(xiàn)乳酸峰可以作為線粒體腦肌病的一個特征性表現(xiàn), 可以用于評價患者腦缺氧的嚴重程度，有文獻報道其比MRI的DWI更為敏感。CK：急性期可有CK的升高，但并不特異。血乳酸：安靜狀態(tài)下乳酸升高高于2.0為異常，運動后的乳酸升高更有意義。（有氧前臂運動試驗：患者在試驗前測定最大收縮力，連續(xù)測試3次

7、中取最大值為基準。隨后患者以40最大收縮力，前臂以1 s間隔做反復等長收縮4min。試驗前，在患者運動側前臂肘正中靜脈置管，在運動前、運動結束前30 s及運動結束后10 min取血）肌電圖：多數(shù)為肌源性損害，少數(shù)可見神經(jīng)源性損害或兩者兼有。偶見線粒體腦病患者肌電圖正常。12線粒體（腦）肌病其他輔助檢查（1）MRS：出現(xiàn)乳酸峰可以作為線粒體腦肌病的一其他輔助檢查（2）誘發(fā)電位：VEP可見P100缺失、波形分化欠佳、波幅減低、潛伏期延長，可能與枕葉皮層廣泛病變累及視覺中樞相關，另外因線粒體病變所致的視網(wǎng)膜、視神經(jīng)功能改變的可能性也不能除外；baep可見外周或中樞聽覺傳導通路受損。SEP可見感覺傳導

8、通路受損。EEG肌肉病理：線粒體異常的證據(jù) RRF2%為異常13線粒體（腦）肌病其他輔助檢查（2）誘發(fā)電位：VEP可見P100缺失、波形分化14線粒體（腦）肌病14線粒體（腦）肌病其他輔助檢查基因檢測線粒體腦肌病涉及的基因異常主要包括基因缺失、重排和基因點突變。1、基因缺失、重排： 主要見于Kearns-Sayre綜合征（KSS）和慢性進行性眼外肌麻痹（CPEO），常見的原因是 mtDNA 8468 和 13446 位之間的 4977bp 的缺失，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 多種缺失與其發(fā)病相關。2、基因點突變：（1）線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）：近 80%病例為 A3243G（線粒體

9、編碼亮氨酸 tRNA）突變, 15%由 T3271C 和A3252G 突變引起,不斷發(fā)現(xiàn)新的突變與其發(fā)病相關；（2）肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維（MERRF）: 80%90%是賴氨酸t(yī)RNA A8344G突變,少數(shù)與 T8356C 突變相關；15線粒體（腦）肌病其他輔助檢查基因檢測線粒體腦肌病涉及的基因異常主要包括基（3）Leigh綜合征：最常見的為 ATP 酶的亞單位 6 的編碼基因上 T8993G、T8993C 和 T9176C等3個點突變。（4）線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病，Leber遺傳性視神經(jīng)病等：A3243G、A8344G、T8993G和T8993C 突變是研究較多的mtDNA突變。16線粒體

10、（腦）肌?。?）Leigh綜合征：最常見的為 ATP 酶的亞單位 6治療1、藥物治療雞尾酒療法：左卡尼汀口服液10 mL 及輔酶Q10 膠囊20 mg 口服, tid;口服維生素B1 片10 mg 、甲鈷胺片500ug、維生素B2 10 mg 、維生素E 膠丸0.1 g、維生素B6 10 mg、維生素C 0.1 g 及葉酸5 mg , tid激素可減輕乳酸中毒的癥狀藥物禁忌：影響線粒體代謝的藥物，如丙戊酸鈉、抗逆轉錄藥物等禁用17線粒體（腦）肌病治療1、藥物治療17線粒體（腦）肌病2、運動治療：耐力訓練、阻抗訓練3、飲食療法：( 1) 丙酮酸脫氫酶缺失患者，給予生酮飲食( 碳水化合物降低，脂肪含量升高) ，可使患者線粒體生物合成增加和異質性向野生型mtDNA 轉變增加; ( 2) 肉毒堿缺陷患者，應限制脂肪攝入;(