第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件

1、 第二十五章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理藥理教研室劉鳳岐 思考： ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)的 藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？ ACEI抗心衰的作用機制？ ACEI抗高血壓的作用機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)？ 思考： 第一節(jié). RAS (腎素血管緊張素系統(tǒng)) renin-angiotensin system 是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成，主要存在體液系統(tǒng)，還存在于心、血管、腦、腎等組織中，也有RAS，協(xié)調(diào)緩激肽調(diào)節(jié)局部的生理、病理過程。 第一節(jié). 腎素血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成，主要存在體液系統(tǒng)，是重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)；特別是與心血管（循環(huán)系統(tǒng)）關(guān)系密切。 正常

2、心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)； 異常心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)： 腎素血管緊張素系統(tǒng) (RAS)例1： 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)，在高血壓的發(fā)生、發(fā)展，尤其是治療中起重要作用； 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），其中血管緊張素( Ang )是主要的效應(yīng)肽。ACEI抑制血管緊張素( Ang )轉(zhuǎn)換為Ang ，抑制緩激肽的降解，產(chǎn)生降壓效應(yīng)。例1：第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件例2. RAS在心臟病的治療、預(yù)后中起重要作用， 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI): - 卡托普利、依那普利。作用：(1).擴張血管，降低心臟前后負(fù)荷; ( 2).防止和逆轉(zhuǎn)心衰( CHF) 時的心室肥厚并降低死亡率。例2.第二

3、十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件 血管緊張素（Ang ）： 作用于AT1受體（血管緊張素受體亞型1），AT1受體被激活時， 對心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用， 收縮血管，血壓升高； 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴留，血壓升高； 還有生長激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞 增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。 血管緊張素（Ang ）：腎素Ang 腎素Ang 作用于AT2受體（血管緊張素受體亞型2），AT2受體被激活時， 能激活緩激肽B 2受體與一氧化氮( NO )合成酶，促進(jìn)NO 的合成,舒張血管,降低血壓; 參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對抗AT1受體的促心血管增殖與重構(gòu)作用。 作用

4、于AT2受體（血管緊張素受體亞型2），AT2受體被激 第二節(jié). ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑) 從1981年第一個口服有效的ACEI-卡托普利臨床應(yīng)用以來， ACEI發(fā)展很快，目前已成為治療高血壓、心衰等心血管疾病的重要藥物之一。 第二節(jié). ACEI 常用ACEI藥物 卡托普利（巰甲丙脯酸）； captopril 依那普利; 賴諾普利; 苯那普利; 福辛普利。 常用ACEI藥物第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件ACEI藥動、藥效學(xué)特點：一. ACEI藥動學(xué)特點：1.活性藥與前藥：（1）.活性藥:不需激活，肝代謝; ACEI有效的活性基團(tuán)有二個 含有巰基(-SH),卡托普利; 含有羧基(-

5、COOH),賴諾普利; 一但結(jié)合,則ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)活性消失,達(dá)到抑制效果。 ACEI藥動、藥效學(xué)特點：（2）.前體藥（前藥）： 需要激活、需轉(zhuǎn)化，才能起作用； 肝代謝；許多ACEI為前藥，如福辛普利等含有磷酸酯（-POO-R），需轉(zhuǎn)化為含磷酸基（-POOH）的福辛普利酸，才能起作用。2.消除途徑：大多數(shù)主要經(jīng)腎排泄，少數(shù) 經(jīng)肝、腎雙重途徑排泄。3.消除半衰期：長短不一。（2）.前體藥（前藥）： 二. ACEI藥效學(xué)特點：1.聯(lián)合用藥：與小劑量利尿藥合用；2.由于清晨血壓升高與心血管事件發(fā)生有關(guān)；夜間血壓升高與靶器官損害明顯相關(guān)，通過分析藥物的谷效應(yīng)和峰效應(yīng)時間，合理選擇服藥時間，維

6、持血壓的晝夜節(jié)律性。 二. ACEI藥效學(xué)特點：3.其他特點：（1）明顯減輕高血壓患者常伴有的左心室肥厚，優(yōu)于其他藥物；（2）可糾正高血壓患者的胰島素抵抗，其他藥物所不具備；（3）保護(hù)腎臟，抗蛋白尿作用。 如：卡托普利（巰甲丙脯酸）、苯那普利能增加腎血流，改善腎功能。 3.其他特點： ACEI藥理作用： 一.基本作用與作用機制: 舒張血管,降低外周阻力; 抑制心肌收縮力,降低心輸出量;抑制整體RAS的Ang ,初期降壓機制；因Ang 對腎小球旁細(xì)胞釋放腎素具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)長期用藥會反射性的引起腎素活性增加抑制局部RAS的Ang ,長期降壓機制; 因ACEI與局部和組織中的ACE的結(jié)合較持久。 A

7、CEI藥理作用：血管緊張素（Ang ）： 作用于AT1受體（血管緊張素受體亞型1），AT1受體被激活時， 對心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用， 收縮血管，血壓升高； 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴留，血壓升高； 還有生長激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞 增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。血管緊張素（Ang ）：1. 血管緊張素形成減少 （Ang ） : 腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)在高血壓發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其中血管緊張素是主要的效應(yīng)肽。ACEI抑制Ang 轉(zhuǎn)換為Ang ,使Ang 形成。1. 血管緊張素形成減少 Ang 形成, 對AT1受體（血管緊張素受體亞型1）的作用減弱，AT1受體被激活減少:

8、Ang 主要通過血管擴張而降壓 （BP ）; 醛固酮(Ald),鈉水潴留 ， 血容量， BP ;心室和血管肥厚減輕。 Ang 形成, 對AT1受體（血管緊張素受體亞型1腎素Ang 腎素Ang Ang Ang AT1心肌肥厚等AT1心肌肥厚等 2.增加 緩激肽活性 形成 擴血管性前列腺素 即：減少緩激肽的降解： (1) . 由于抑制了ACE（激肽酶 ），緩激肽被水解滅活減少，減少緩激肽的降解,使有活性的緩激肽增多:活性緩激肽能激活緩激肽B 2受體與一氧化氮( NO )合酶，促進(jìn)NO 的合成舒張血管,降低血壓; 2.增加 緩激肽活性 (2).緩激肽水解滅活減少時, 和 2的形成增加，擴張血管作用增

9、強；(3).一氧化氮( NO ) 與擴血管性前列腺素，參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對抗AT1受體的促心血管增殖與作用重構(gòu)。 - 能防止或減輕心肌肥厚與血管壁增生、肥厚，此作用與降壓無關(guān)，小劑量即可發(fā)揮此作用。(2).緩激肽水解滅活減少時, 和 第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件 3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)心?。?(1). 減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,逆轉(zhuǎn)動脈硬化、高血壓等引起的血管內(nèi)皮損傷。 (2).減輕缺血心肌再灌注損傷,保護(hù)心肌對抗自由基的損傷,有抗心肌缺血與保護(hù)心肌的作用; 4.增加對胰島素的敏感性;5.降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。 3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)

10、胞、保護(hù)心?。?. 逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu): (1）.緩激肽的降解減少,活性緩激肽能激活緩激肽B 2受體與一氧化氮( NO )合成的作用增強，促進(jìn)NO 的合成,舒張血管,降低血壓; (2).緩激肽水解滅活減少時, 和 2的形成增加，擴張血管作用增強；(3).一氧化氮( NO ) 與擴血管性前列腺素，參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對抗AT1受體的促心血管增殖與作用重構(gòu)。 緩激肽的降解減少,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,心室和血管肥厚減輕;6. 逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu): 二 .作用特點: 1.作用特點：強、持久; 2.降壓作用與體內(nèi)的鈉鹽平衡有關(guān), 可排出因醛固酮增多而引起的鈉、水潴留，減少血容量，可以增強利尿藥的降壓作用;3.

11、高腎素的患者療效好: 腎血管性高血壓,因其腎素水平高, ACEI抑制特別強;4.降壓時不伴有反射性心率加快; 無體位性低血壓,無鈉、水潴留； 二 .作用特點: 5.降壓同時不影響重要臟器血流,甚至可以增加;6.不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙,增強機體對胰島素的敏感性,降低血脂、血糖； 7.可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增生肥大,發(fā)揮直接及間接心臟、腦、腎等重要臟器的保護(hù)作用，減少并發(fā)癥； 5.降壓同時不影響重要臟器血流,甚至可以 8.改善高血壓患者的生活質(zhì)量,降低死亡率; 9.連續(xù)用藥無耐受性,停藥后不反跳,療效 不下降; 10.長期用藥會反射性的引起腎素活性增加; 11.血鉀

12、增高(醛固酮,排鉀) 。 8.改善高血壓患者的生活質(zhì)量,降低死亡率; 臨床應(yīng)用： 1. 治療高血壓: (1)適用于各種類型高血壓,原發(fā)性及腎性高血壓; (2).可單獨作為抗高血壓的一線藥物,也可以與其他藥物合用,與利尿藥合用對95%以上的患者有效; 臨床應(yīng)用：第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件 (3).是伴有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、左心功能障礙及AMI的高血壓患者的首選藥物； （增強機體對胰島素的敏感性,降低血脂、血糖；）(4).與利尿藥以及受體阻斷藥合用,治療重型或頑固性高血壓效果好; (5).各藥之間差異主要是結(jié)構(gòu)的差異引起的。 (3).是伴有

13、糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、左心功能障礙 2.頑固性心力衰竭與AMI: (1).血管擴張,使心臟前、后負(fù)荷減輕; (2).抗心肌缺血與保護(hù)心肌; (3).逆轉(zhuǎn)心室和血管肥厚，明顯減輕高血壓患者常伴有的左心室肥厚，優(yōu)于其他藥物; (4).降低病死率,一般用藥最少6個月; 2.頑固性心力衰竭與AMI:第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件 3.治療糖尿病性腎病和其他腎病: (1).可糾正高血壓患者的胰島素抵抗，其他藥物所不具備； (2).有保護(hù)腎臟，減輕蛋白尿作用。 (3). ACEI擴張腎出球小動脈,保存緩激肽,保護(hù)腎小球;對雙側(cè)腎血管病變無效,對多囊腎無效

14、。 3.治療糖尿病性腎病和其他腎病:不良反應(yīng)：首劑低血壓: 多見于一次用藥,劑量過大;2.腎功能損害: (1).在腎動脈阻塞、腎動脈硬化病人，由于雙側(cè)腎血管有病變，腎血液灌注減少；ACEI擴張腎出球小動脈，進(jìn)一步降低了腎灌注壓，加重腎缺血，腎功能下降； (2).停藥后?？苫謴?fù)；不良反應(yīng)：3.育齡婦女慎用: (1).因可使胎兒畸形,妊娠高血壓絕對禁用， (2).可從乳汁分泌,哺乳婦女忌用; (3).育齡婦女盡量慎用。4.高鉀血癥: (1).長期用藥會反射性的引起腎素活性增加; (2). 血鉀增高(醛固酮,排鉀)。3.育齡婦女慎用:第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件5.咳嗽: ACEI緩激肽等炎

15、性介質(zhì)滅活則相對性的活性引起支氣管痙攣病人干咳無痰;6.血管神經(jīng)性水腫: 于緩激肽等有關(guān),停藥后可恢復(fù); 7.低血糖: ACEI增強機體對胰島素的敏感性,降低血糖。 8.味覺障礙：與缺鋅有關(guān),補鋅即可。 5.咳嗽: 第三節(jié). AT1受體拮抗藥 AT1受體:血管緊張素受體亞型1；AT1受體拮抗藥：在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有作用專一的特點。 ACEI雖然抑制了Ang Ang , 但是,人的心臟與組織中的糜酶旁路也可將Ang Ang , ACEI的抑制作用不徹底。 第三節(jié). AT1受體拮抗藥第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件AT1受體:血管緊張素受體亞型1；AT1受體拮抗藥：在受

16、體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有作用專一的特點。 常用藥物： 氯沙坦 losartan； 頡沙坦； 伊白沙坦； 坎替沙坦 。AT1受體:血管緊張素受體亞型1；血管緊張素（Ang ）： 作用于AT1受體（血管緊張素受體亞型1），AT1受體被激活時， 對心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用， 收縮血管，血壓升高； 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴留，血壓升高； 還有生長激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞 增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。血管緊張素（Ang ）： AT1受體拮抗藥 藥理作用： 1. AT1受體被阻滯后, (1).Ang 對血管的收縮作用 受到抑制; 醛固酮的釋放 則 血管擴張 血壓下降； 血容

17、量減少(2).阻滯Ang 引起的左心室肥厚; AT1受體拮抗藥第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理課件 3. AT1受體被阻滯后,反饋性的使血漿腎素增加, Ang 血濃度增加, AT2受體被激活增加； 注：AT2受體被激活時， 能激活緩激肽B 2受體與一氧化氮( NO )合成酶，促進(jìn)NO 的合成,舒張血管,降低血壓; 參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對抗AT1受體的促心血管增殖與重構(gòu)作用。 AT2受體被激活增加：(1). 進(jìn)一步激活緩激肽與一氧化氮( NO ) 途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓； (2). 抑制心血管增殖與重構(gòu)。 3. AT1受體被阻滯后,反饋性的使血漿腎素增加, An AT1受體拮抗藥與ACEI比較：1.臨床應(yīng)用相似: 治療高血壓、心衰療效相似；2. AT1受體拮抗藥不抑制ACE: 不產(chǎn)生緩激肽等引起的咳嗽;3.不增強機體對胰島素的敏感性,不降低血脂； AT1受體拮抗藥與ACEI比較： 4. AT1受體拮抗藥,抑制心血管增殖與重構(gòu)作用比ACEI弱; AT1受體拮抗藥不抑制ACE,不減少緩激肽的水解滅活, 而緩激肽水解滅活減少時, (1). 和 2的形成增加，擴張血管作用增強；(2).一氧化氮( NO ) 與擴血管