第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件

1、抗帕金森病藥帕金森病(Parkinson disease,PD)又稱震顫麻痹。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直、震顫、和共濟(jì)失調(diào)。 目前認(rèn)為，病變?cè)诤谫|(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路?？古两鹕∷幣两鹕?Parkinson disease,P黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對(duì) 帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙(-)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神擬多巴胺類藥擬多巴胺類藥體內(nèi)過(guò)程口服吸收，T1/2 13小時(shí)。 肝、腸、心、腎中被脫羧生成多巴胺。 多巴胺不易通過(guò)血腦屏障，左旋多巴1%進(jìn)入

2、中樞。 左旋多巴不良反應(yīng)的原因。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。左旋多巴（levodopa,L-dopa）體內(nèi)過(guò)程口服吸收，T1/2 13小時(shí)。 左旋多巴不良反藥理作用及應(yīng)用1、抗帕金森病 作用特點(diǎn)： （1）對(duì)多數(shù)（75%）患者有效，治療初期療效更好（2）輕癥及年輕患者療效好， （3）對(duì)肌肉僵直，運(yùn)動(dòng)困難療效好；震顫差 （4）起效慢、作用持久、隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效。 對(duì)其他原因引起的帕金森綜合癥（老年性血管硬化，腦炎后遺癥和化學(xué)藥物中毒性均可引起類似帕金森病 的癥狀，稱為，其藥物治療同帕金森病 ）也有效。但對(duì)吩噻嗪類等抗精神病所引起的癥狀無(wú)效，因?yàn)?，?yīng)該用藥理作用及應(yīng)用1、抗帕金

3、森病 2.治療肝昏迷： 使肝昏迷患者蘇醒，因不能改善肝功能，作用僅是暫時(shí)的脫羧酶酪胺和苯乙胺肝中MAO清除菌腸肝功能血濃度腦組織羥化酶苯乙醇胺羥苯乙胺擬去甲腎上腺素等遞質(zhì)神經(jīng)傳導(dǎo)障礙肝昏迷左旋多巴去甲腎上腺素改善神經(jīng)傳導(dǎo)腦內(nèi)轉(zhuǎn)變食物中芳香族氨基酸2.治療肝昏迷： 使肝昏迷患者蘇醒，因不能改善肝功能，作用僅不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)：偶見(jiàn)潰瘍出血或穿孔 2. 心血管反應(yīng)：體位低壓、心動(dòng)過(guò)速、心率失常 3. 不自主運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)期用藥引起，適當(dāng)減量。 4. 精神障礙，停藥 不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)：偶見(jiàn)潰瘍出血或穿孔 藥物相互作用1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基外周副作用2.抗精神病藥： 對(duì)抗左旋多巴作用藥

4、物相互作用1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基外周副作用2.抗精卡比多巴幻燈片 34Carbidopa:不易通過(guò)血腦屏障。 芳香氨基酸脫羧酶抑制劑。 提高左旋多巴療效，減輕外周副作用。 單獨(dú)基本無(wú)作用?？ū榷喟突脽羝?34Carbidopa:不易通過(guò)血腦屏障。 金剛烷胺（amantadine）：抗病毒藥?？古两鹕∫?jiàn)效快而持效短 。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。 可能機(jī)制：1.（+）多巴胺釋放 2. （-）多巴胺再攝取 3.（+）多巴胺受體 4.（-）膽堿作用金剛烷胺（amantadine）：抗病毒藥?？古两鹕∫?jiàn)效快司來(lái)吉蘭： （selegiline） 選擇性單胺氧化酶抑制藥。溴隱亭： （bromoc

5、riptine）培高利特： （pergolide）多巴胺受體激動(dòng)藥。金剛烷胺（amantadine）促多巴胺釋放藥。司來(lái)吉蘭： （selegiline） 溴隱亭： （bromo膽堿受體阻斷藥療效不如左旋多巴。 用于：1. 輕癥患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 與左旋多巴合用，50%進(jìn)一步改善癥狀 4. 抗精神病藥引起帕金森病 常用中樞性膽堿受體阻斷藥：苯海索（trihexyphenidyl），又名安坦（artane）。 丙環(huán)定（procyclidine）膽堿受體阻斷藥療效不如左旋多巴。 抗老年性癡呆藥治療阿爾茨海默病藥抗老年性癡呆藥治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)

6、致的智能障礙， 表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力等的喪失， 可分為阿爾茨海默癡呆（AD）、血管性癡呆（VD）和二者混合性癡呆。老年性癡呆一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙， 發(fā)病機(jī)制不清楚臨床癥狀：認(rèn)知障礙、記憶障礙、和行為障礙。 解剖基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮。 功能基礎(chǔ)：膽緘能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性，神經(jīng)元數(shù)目減少。發(fā)病機(jī)制不清楚臨床癥狀：認(rèn)知障礙、記憶障礙、和行為障礙。 藥物分類1.膽堿酯酶抑制藥：他克林等。 2.腦代謝激活藥：吡咯烷酮類。 3.改善微循環(huán)藥物：麥角類衍生物。 4.鈣拮抗藥：尼莫地平等。 5.其他：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。藥物分類1.膽堿酯酶抑制藥：他克林

7、等。 膽堿酯酶抑制藥膽堿酯酶抑制藥藥理作用及機(jī)制1. 可逆性抑制膽堿酯酶。 2. 促進(jìn)乙酰膽堿的釋放。 3. 增加大腦皮質(zhì)和海馬的N受體密度。 4. 加強(qiáng)神經(jīng)肌肉傳遞。 5. 抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進(jìn)釋放。他克林（tacrine）藥理作用及機(jī)制1. 可逆性抑制膽堿酯酶。 他克林（tacri腦發(fā)育不全、智力愚鈍的患者，其血中5-HT含量較低。NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸。（+）NMDA 受體 LTP 認(rèn)知能力 記憶能力腦發(fā)育不全、智力愚鈍的患者，其血中5-HT含量較低。NMDA體內(nèi)過(guò)程個(gè)體差異較大 食物明顯影響其吸收 肝中代謝 T1/2 24小時(shí)體內(nèi)過(guò)程個(gè)體差

8、異較大 臨床應(yīng)用：與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。不良反應(yīng)：肝毒性，惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良， 大劑量 膽堿綜和征 女性。臨床應(yīng)用：與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。不良反應(yīng)：肝毒第17章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥課件抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹（paralysis agitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。 原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。 繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致?？古两鹕∷?帕金森病(Parkin主要癥狀：

9、 靜止性震顫 肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、 姿勢(shì)與步態(tài)）。 嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活 不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說(shuō)： 多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)） 興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō) 氧自由基學(xué)說(shuō) 線粒體功能障礙學(xué)說(shuō)主要癥狀： 靜止性震顫病變部位及發(fā)病機(jī)制 基底神經(jīng)節(jié) 黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死 DA（5HT、 GABA） 維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡DA Ach 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA Ach 不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（）（+）病變部位及發(fā)病機(jī)制 DA（5HT、 GABA）維持機(jī)體正常根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路 增強(qiáng)中樞DA神

10、經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。治療帕金森病根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路治療帕金森病研究進(jìn)展 1、外因：近年來(lái)認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。 2、內(nèi)因變化：正常時(shí)，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），需通過(guò)過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶來(lái)清除，隨著年齡的增長(zhǎng)（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由苦，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化變性壞死。 3、醫(yī)源性：

11、PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長(zhǎng)類動(dòng)物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震顫麻痹癥狀MAO-B研究進(jìn)展MPTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)新的治療思路 以上氧化應(yīng)激自由基學(xué)說(shuō)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大

12、的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。新的治療思路一、左旋多巴及其增效劑左旋多巴（L-dopa) 藥理作用與機(jī)制 左旋多巴對(duì)大多數(shù)PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺(jué)良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽(tīng)覺(jué)口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。一、左旋多巴及其增效劑特點(diǎn) 奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改 善，16個(gè)月后獲得最大療效。 對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及 年老患者療效差。機(jī)制 L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。特點(diǎn) 體內(nèi)過(guò)程 口服后主

13、要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。 體內(nèi)過(guò)程 口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)臨床應(yīng)用1帕金森病治療 廣泛用于各種類型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效。病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。2肝昏迷輔助治療 肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（偽遞質(zhì)）防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為

14、清醒。魚(yú)臨床應(yīng)用魚(yú)不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2心血管反應(yīng) 部分病人可出現(xiàn)體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見(jiàn)暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟1受體所致）3不自主異常運(yùn)動(dòng) 如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生率約4080%，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過(guò)度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后，可出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開(kāi)），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無(wú)完滿解釋。4精神障礙 其機(jī)制與DA過(guò)度興奮中腦

15、一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致?？ū榷喟停–arbidopa）芐絲肼（benserazide） 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）卡比多巴（Carbidopa）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn) 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)二、單胺氧化酶B抑制藥（M

16、AOBI） 司來(lái)吉蘭（Selegiline） 為特異性MAOBI。MAO 共同參與酪胺和DA的降解。 近年研究發(fā)現(xiàn)：MAOB在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。MPTP MPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA含量增高，在 MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。A型（外周腸道）B型（中樞）MAO-B二、單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI）A型（外周腸道）B型（ 因此，早期應(yīng)用MAOBI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。 因此，早期應(yīng)用MAOBI，保護(hù)黑三、其他金剛烷胺（amantadine） 機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放 DA。溴隱亭（bromocriptine） 機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide） 機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體）， 作用比溴隱亭強(qiáng)10倍 三、其他四、中樞骯膽堿藥苯海索（benzhexol)，又稱安坦（Artane） 機(jī)制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗 精神病藥引起的錐體外系癥狀 （帕金森