原料藥起始物料選擇

1、關(guān)于原料藥起始物料的選擇第1頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四原料藥 指通過(guò)化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的, 用于制造藥物制劑的活性成分，簡(jiǎn)稱API（active pharmaceutical ingredient）。是用來(lái)促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。第2頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四研究的一般過(guò)程確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)第3頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月

2、20日，2點(diǎn)45分，星期四起始原料或中間體合成反應(yīng)過(guò)濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過(guò)濾水解、分層脫色過(guò)濾結(jié)晶離心過(guò)篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔化 學(xué) 原 料 藥 的 典 型 工 藝 流 程第4頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四基礎(chǔ)化學(xué)藥品 1 2 3 4 5 6 x-1 x這兩個(gè)生產(chǎn)步驟可能外包: 由專業(yè)的精細(xì)化工廠合成另外的外包這些都應(yīng)該在內(nèi)部工廠完成制造 !API第5頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四原料藥的起始物料的選擇第6頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)4

3、5分，星期四原料藥的起始物料原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來(lái)生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要結(jié)構(gòu)片段的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來(lái)說(shuō)有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。 第7頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四起始物料的關(guān)鍵特點(diǎn)化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來(lái)源理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格第8頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四如何定義原料藥的起始物料： 結(jié)合 ICH Q7 指南，在注冊(cè)資料申報(bào)前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊(cè)部門應(yīng)定義出大家一致認(rèn)可的起

4、始物料。因此在注冊(cè)和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。起始物料決策樹(shù)可為如何定義起始物料提供一個(gè)有用的思路。當(dāng)被定義的起始物料非?？拷纤幈旧頃r(shí)， 監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。 第9頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四同樣，在供應(yīng)原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當(dāng)起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有任何重大變更時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。當(dāng)原料藥的起始物料不需要按照 ICH Q7 定義的 GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，中間體或原料藥的制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來(lái)評(píng)估物料的供應(yīng)商，原料藥起始物料的供應(yīng)商應(yīng)具備合適的資

5、質(zhì)。 第10頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四原料藥是否經(jīng)過(guò)化學(xué)合成或半合成是是否有最終中間體在鑒別,含量和雜質(zhì)分析方面充分受控的足夠論據(jù)（參照ICH原料藥雜質(zhì)指南）針對(duì)最終中間體前一步中間體問(wèn)與上述同樣問(wèn)題針對(duì)再往前一步中間問(wèn)上述同樣問(wèn)題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料此中間體為原料藥的起始物料此物料為原料藥的起始物料最終中間體為原料藥的起始物料原料藥是否是經(jīng)發(fā)酵直接生產(chǎn)出的詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、菌種和培養(yǎng)基組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進(jìn)原料藥的組份作為起始物料原料藥是否是經(jīng)天然源（動(dòng)、植物源或草藥）提取而來(lái)原料

6、藥是否是由礦石提煉而來(lái)？描述純化操作和/或基于科學(xué)原理（包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）確定原料藥起始物料的過(guò)程是否否否是是是否否否是是是原料藥是否經(jīng)過(guò)化學(xué)合成或半合成是是否有最終中間體在鑒別,含量和雜質(zhì)分析方面充分受控的足夠論據(jù)（參照ICH原料藥雜質(zhì)指南）針對(duì)最終中間體前一步中間體問(wèn)與上述同樣問(wèn)題針對(duì)再往前一步中間問(wèn)上述同樣問(wèn)題直到得到答案“是”為止直到得到答案“是”為止最終中間體的前一步中間體為原料藥的起始物料此中間體為原料藥的起始物料此物料為原料藥的起始物料最終中間體為原料藥的起始物料原料藥是否是經(jīng)發(fā)酵直接生產(chǎn)出的詳細(xì)描述生產(chǎn)操作、菌種和培養(yǎng)基組成及標(biāo)準(zhǔn)，找出以主要結(jié)構(gòu)單元被結(jié)合進(jìn)原料藥的組份作為起始物料

7、原料藥是否是經(jīng)天然源（動(dòng)、植物源或草藥）提取而來(lái)原料藥是否是由礦石提煉而來(lái)？描述純化操作和/或基于科學(xué)原理（包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）確定原料藥起始物料的過(guò)程是否否否是是是否否否是是是第11頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四ICH 為了嚴(yán)格管理藥品, 對(duì)藥品的研制、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等進(jìn)行審批，形成藥品的注冊(cè)制度。美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起了人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registratio

8、n of Pharmaceuticals for Human Use）第12頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四 ICH是由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書處組成。 秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。 ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類。 第13頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定12個(gè)文件；我們?cè)卺t(yī)藥行業(yè)常提到的Q7就是其中一項(xiàng)。安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)），以“S”表示，現(xiàn)已制定11個(gè)文件。第14頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四有效性

9、（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè) 計(jì)、研究報(bào)告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn) 已制定10個(gè)文件。綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語(yǔ)、 管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定8個(gè)文件。 第15頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四起始原料的選擇依據(jù)1. 具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料 指在一個(gè)化合物的全部市場(chǎng)中，用于原料藥制備的市場(chǎng)份額僅占很小的部分，即該化合物在 “藥用起始原料”之外的市場(chǎng)中已被廣泛接受。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過(guò)程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)

10、工藝過(guò)程資料一并提交。第16頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四2、不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料(1) 該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；(2) 為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料； (3) 現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求；(4) 該起始原料的制備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。第17頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”起始原料的選擇原則I 工藝長(zhǎng)度 FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的，而是強(qiáng)調(diào)- 工藝步驟越長(zhǎng)，起始原料質(zhì)控的安全

11、范圍越寬； 并可以大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。 第18頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四II 分離和純化 作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過(guò)分離純化的物質(zhì)。 與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過(guò)分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。第19頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四III 雜質(zhì)的引入 作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來(lái)源。 判定標(biāo)準(zhǔn)為- 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%第20頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四IV

12、結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過(guò)復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 基于以上原因，作為擬定的起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過(guò)多！第21頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四原料藥生產(chǎn)有機(jī)試劑的選擇第22頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四有機(jī)溶劑分類第一類溶劑第二類溶劑第三類溶劑第23頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四第一類溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有

13、害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價(jià)值較大的藥品時(shí)不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。 如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。第24頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四第二類溶劑 是指無(wú)基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計(jì)算的每日允許接觸量如下表。第25頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四溶劑名稱濃度（ppm）2甲氧基乙醇 50氯仿 601，1，2三氯乙烯 801，2二甲氧基乙烷1

14、001，2，3，4四氫化萘1002乙氧基乙醇160環(huán)丁砜160嘧啶 200甲酰胺 220正己烷 290第26頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四氯苯360二氧雜環(huán)己烷380乙腈410二氯甲烷600乙烯基乙二醇620N，N二甲基甲酰胺880甲苯890N，N二甲基乙酰胺1090甲基環(huán)己烷11801，2二氯乙烯1870 甲醇 3000二甲苯2170 環(huán)己烷 3880 N甲基吡咯烷酮4840第27頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四第三類溶劑 是指對(duì)人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無(wú)這些溶劑的長(zhǎng)期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無(wú)需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。第28頁(yè)，共31頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)45分，星期四 這類溶劑包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。第29頁(yè)，共31頁(yè)