他汀藥物應(yīng)用中肝功能受損處理辦法策略方案

1、他汀藥物應(yīng)用中肝功能受損處理辦法策略方案提綱美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA) 他汀安全性工作組報(bào)告肝臟安全性臨床實(shí)踐中如何正確處理他汀的肝臟安全性問題他汀是挽救生命的藥物 但是，患者必須堅(jiān)持長期治療才能獲得這種益處對危險(xiǎn)的擔(dān)憂會(huì)影響患者長期堅(jiān)持服藥一些因素如對藥物的熟悉和控制有利于危險(xiǎn)管理，相反，缺乏這些，再加上恐懼/厭惡，會(huì)產(chǎn)生很強(qiáng)的負(fù)面影響服用他汀患者在肝臟方面的問題他汀治療增加肝功能檢測（LFT）次數(shù)嗎？他汀相關(guān)的LFT次數(shù)升高預(yù)示肝功能異?；驌p傷嗎?他汀引起肝功能衰竭，需要做肝臟移植或者會(huì)導(dǎo)致死亡嗎？在接受長期他汀治療的患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行常規(guī)LFT監(jiān)測嗎？如果患者發(fā)生LFT3 倍正常上限的情況，

2、該怎么處理？ALT 3 x ULN的患者數(shù)/100,000 病人年(21項(xiàng)大型他汀研究， 共180,000名患者，平均進(jìn)行3年)治療組安慰劑組凈風(fēng)險(xiǎn)單次測量300200100 例連續(xù)兩次測量 1104070 例首先假定他汀能夠引起肝功能衰竭, 為了從110位ALT持續(xù)升高的患者中找出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的0.1位可能發(fā)展成肝功能衰竭的患者，每100,000個(gè)患者中將有1人需要每年監(jiān)測ALT，平均監(jiān)測3年。Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C急性肝衰竭和他汀應(yīng)用之間的關(guān)系FDA報(bào)告了13個(gè)與洛伐他汀相關(guān)的急性肝衰竭(ALF)案例 ，默克公司報(bào)告了

3、 9個(gè) 與洛伐他汀相關(guān)的急性肝衰竭案例， 報(bào)告率為1/114萬病人年該比率約等于美國先天性ALF的發(fā)病率截止1999底， FDA報(bào)告了30例ALF，等于1/百萬病人年的發(fā)病率在未服用他汀的普通人群中，ALF的危險(xiǎn)為1-2/百萬人在1999-2002年中接受過肝移植的51741名患者中，1 名正在服用他汀治療31Tolman KG. Am J Cardiol. 2002;89:1374-13802Law M, Rudnicka AR. Am J Cardiol. 2006;97:52C-60C3Russo MW et al. Liver Transpl. 2004;10:1018-1023NLA

4、肝臟專家組的結(jié)論在無癥狀患者中，無需常規(guī)肝臟生化檢查，因?yàn)?他汀治療導(dǎo)致的不可逆肝臟損害極其罕見常規(guī)檢查也不大可能能檢查出這些非常罕見的、可能發(fā)生顯著肝損傷的患者常規(guī)檢查能夠檢查出轉(zhuǎn)氨酶水平的升高，據(jù)此，醫(yī)師可以換用另一種他汀治療或停止他汀治療Cohen DE et al. Am J Cardiol. 2006;97:77C-81C已有肝臟疾病患者，他汀應(yīng)限制使用嗎?分組6個(gè)月后轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比率組 #1基線LFTs升高，處方他汀(n=342)4.7%組#2基線LFTs正常，處方他汀(n=1437)1.9%組 #3基線LFTs升高，不處方他汀(n=2245)6.4%Chalasani N e

5、t al. Gastroenterology. 2004;126:1287-1292NLA肝臟安全性專家組的建議無需監(jiān)測肝功能，但需監(jiān)測肝中毒的各種癥狀，如黃疸、不適、疲乏、無力等考慮應(yīng)用游離膽紅素檢測肝功能異常 (而不是 ALT/AST)如果發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的客觀證據(jù)，停止他汀的使用如果在他汀治療期間，ALT或AST在13倍正常上限之間，不必停用他??；ALT或AST超過正常上限3倍，隨訪病人并重復(fù)測試，不必停用他汀慢性肝病、非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎患者和代償期肝硬化患者可以安全地接受他汀治療McKenney JM et al. Am J Cardiol. 2006;97:89C-94C

6、結(jié)論他汀象阿司匹林一樣安全，其降低心血管疾病危險(xiǎn)的作用即使不比阿司匹林好，也是和它一樣的每百萬個(gè)膽固醇升高的“危險(xiǎn)”患者使用他汀治療： 每年約避免 10,000 例 心臟病發(fā)作或腦卒中 1-2 個(gè)患者可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)問題并不是太多的患者使用他汀有不良反應(yīng)問題是太多的人可能對他汀的不良反應(yīng)無謂的恐懼而拒絕使用他汀提綱美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA) 他汀安全性工作組報(bào)告肝臟安全性臨床實(shí)踐中如何正確處理他汀的肝臟安全性問題他汀治療期間出現(xiàn)肝酶異常 他汀藥物相關(guān)肝臟損害？ 肥胖癥、糖尿病、酒精濫用、脂肪肝等？ 肝、膽、胰疾病等？ 其他可能引起肝功能損害的藥物？ 非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高？ 心肌損害、肺栓塞；

7、溶血、再障；肌肉疾病（ 皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等）； 甲狀腺疾??；劇烈運(yùn)動(dòng)；巨-AST血癥（特點(diǎn)：AST升高為主，AST/ALT1，一般3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持續(xù)：連續(xù)2次發(fā)生率 10% , 18例 3xULN，減量或換藥其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒?dòng)性肝病可繼用他汀聯(lián)合使用保肝藥物有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛肝酶異常患者能否使用他??？他汀在NAFLD治療中的應(yīng)用05101520

8、25Percent of Population Prevalence of Chronic Liver Disorders in the United States1. Hilden M et al. Scand J Gastroenterol. 1977;12:593-597.2. Ground KEU. Aviat Spac Environ Med. 1982;53;14-18.3. Alter MF et al. N Engl J Med. 1999;341:556-562.4. Venkataramani A et al. In: Maddrey WC, Feldman M, eds.

9、 Atlas of the Liver. Philadelphia: Current Medicine;1999:9.0.6. McQuillan GM et al. Am J Public Health 1999;89:14-18.Nonalcoholic Fatty Liver DisorderNonalcoholic steatohepatitisChronic Hepatitis CAlcoholic Liver DiseaseHemochromatosisChronic Hepatitis B123456NAFLD-當(dāng)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)患病率高，新發(fā)病例不斷增加且呈低齡化趨勢，已成為

10、慢性肝病和肝酶異常的首要病因。單純性脂肪肝可促進(jìn)慢性肝炎進(jìn)展；導(dǎo)致移植肝無功能；影響膽汁生成和膽囊動(dòng)力。脂肪性肝炎可致肝硬化、肝癌、肝衰和移植肝復(fù)發(fā)。 NAFLD 10-20%？NASH 15-25%肝硬化30-40% 肝病殘疾和死亡。脂肪肝可通過成脂性改變、加劇IR，促進(jìn)糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。NAFLD可使50歲以下患者壽命縮短4歲，50歲以上者縮短10歲，死因主要為心腦血管事件而非肝硬化。NAFLD的治療目標(biāo) -中國脂肪肝診療指南2006鑒于NAFLD的主要死因?yàn)閯?dòng)脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此， 首要目標(biāo)：控制代謝紊亂，

11、防治2型糖尿病和血管事件； 次要目標(biāo)：逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞脂肪變，減少癥狀性膽石癥的發(fā)生； 附加要求：防治NASH，阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化的發(fā)生。亞太地區(qū)NAFLD處理原則2007年尋找并治療代謝紊亂，具體措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治療血脂紊亂。NAFLD患者使用他汀類藥物是安全的， 根據(jù)需要可正常用于代謝綜合征患者的防治，通常無需加強(qiáng)肝酶監(jiān)測。Chalasani et al., Hepatology 2005APP-NAFLD，JGH，2007中國NAFLD診療指南：調(diào)脂藥物參照IDF2005推薦代謝綜合癥的治療目標(biāo)用藥目的 ：防治心腦血管事件而非促進(jìn)肝脂肪消退和降酶？在治療原

12、發(fā)疾病，控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L 藥物選擇他汀類（II-2)：高LDL-C、低HDL-C，如立普妥貝特類（II-2）：TG增高為主的混合性高脂血癥，如吉非羅齊普羅布考（II-1）：降脂兼胰島素增敏及抗氧化特性他汀治療NAFLD臨床試驗(yàn)作者/年份藥物例數(shù)研究類型療程劑量改善結(jié)果Horlander2001立普妥7 開放12月10-30mg/d組織學(xué)Rallidis2004普伐他汀5開放6月20mg/d肝酶和組織學(xué)Ekstedt2006他汀類15/53開放對照6.5年組織學(xué)NAFLD的療效

13、評估癥狀積分：原發(fā)疾病和肝病相關(guān)癥狀積分人體學(xué)指標(biāo)：BMI、腰圍、血壓、肝脾大小臨床事件：肝病和代謝紊亂相關(guān)事件，特別是血管事件實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：肝功能、血脂、血糖/IR，必要時(shí)查氧應(yīng)激/脂質(zhì)過氧化、炎癥、纖維化血清學(xué)標(biāo)記物影像學(xué)：體脂和肝臟脂肪多少及分布，有無肝硬化、肝占位、膽道病變征象，有無動(dòng)脈硬化肝活檢：肝組織學(xué)損傷的真實(shí)變化不良反應(yīng)：藥物副反應(yīng)、藥源性疾病他汀治療過程中的監(jiān)測-國外肝臟安全性檢查：基線檢查：開始治療前復(fù)查：開始治療后12周或劑量增加后12周沒有科學(xué)依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因?yàn)楦蚊副O(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造成不適當(dāng)?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M(fèi)用Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2006;97suppl:89C94C1.開始藥物治療時(shí) 血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等)達(dá)標(biāo)、安全未達(dá)標(biāo)6-12月復(fù)查調(diào)整劑量 達(dá)標(biāo)、安全2. 48周復(fù)查 6-12月復(fù)查中國成人血