海馬、杏仁核 HPA軸 PTSD的相關(guān)性課件

1、海馬、杏仁核 HPA軸 PTSD的相關(guān)性92期（七年制）2班067215 陳淑媛應(yīng)激(stress) 指機(jī)體在受到內(nèi)外環(huán)境因素及社會、心理因素刺激時所出現(xiàn)的非特異性全身性適應(yīng)反應(yīng)，也稱應(yīng)激反應(yīng)（stress response）。 應(yīng)激反應(yīng)的主要特征是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(Hypothalamicpituitaryadrenal， HPA)軸激活。HPA軸激活的中樞控制十分復(fù)雜。海馬參與整合感知的信息、解釋環(huán)境信息的意義及定調(diào)行為反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。杏仁核是應(yīng)激性行為反應(yīng)以及自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的執(zhí)行部位。下丘腦室旁核則有直接激活HPA軸的作用。負(fù)反饋機(jī)制、下丘腦局部回路和細(xì)胞因子也可

2、能參與了調(diào)節(jié)HPA軸活動。 海馬應(yīng)激反應(yīng)的整合部位海馬位于顳葉內(nèi)，是由異皮質(zhì)（allocortex）構(gòu)成的腦回。海馬的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，功能也十分復(fù)雜。海馬的記憶功能和皮質(zhì)類固醇受體的特殊分布型式是它參與應(yīng)激反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。 (一)海馬參與認(rèn)知性應(yīng)激原的評估 現(xiàn)有很多證據(jù)表明，海馬參與了學(xué)習(xí)和記憶。 (二)海馬對HPA軸活動的抑制性效應(yīng) (三)海馬皮質(zhì)類固醇受體對HPA軸活動的調(diào)節(jié)作用 海馬既有豐富的MR，也有豐富的GR；這種受體的雙重分布使海馬更具有易適應(yīng)性。在一天中，處于休息狀態(tài)時，MR的激活主要是維持興奮性，保持穩(wěn)定的興奮傳入到CA1區(qū)，并使海馬有一定的興奮輸出；相反，GR的激活，如在急性應(yīng)

3、激反應(yīng)時，通常是抑制CA1區(qū)的輸出。皮質(zhì)酮通過作用于下丘腦CRH神經(jīng)元的GR阻滯應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸激活和調(diào)節(jié)到下丘腦CRH神經(jīng)元的興奮性和抑制性輸入。 杏仁核應(yīng)激反應(yīng)的執(zhí)行部位杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分，它位于顳葉內(nèi)，在顳葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體、下丘腦和側(cè)腦室的中間。研究表明，杏仁核既不是一個結(jié)構(gòu)單元，也不是一個功能單元。它由不同的神經(jīng)細(xì)胞群組成，這些細(xì)胞群有不同的來源，也有不同的功能。杏仁中央核（CEA）和杏仁內(nèi)側(cè)核（MEA）由紋狀體衍化而成，為自主神經(jīng)運(yùn)動區(qū)。杏仁皮質(zhì)核（COA）和外側(cè)嗅束核（NLOT）來源于嗅皮質(zhì)，屬于嗅系統(tǒng)?；讖?fù)合體，包括外側(cè)核（LA）、內(nèi)側(cè)基底核（BMA）和后核（DA）

4、由帶狀核分化而成，屬額顳皮質(zhì)系統(tǒng)4。Alheid和Heimer（1988）提出，終紋床核（BST）和無名質(zhì)（SI）為杏仁核的延伸部；因?yàn)樗鼈兣c杏仁核有類似的下行投射，還有證據(jù)表明它們由蒼白嵴發(fā)育而成。上述表明，杏仁核處于一個重要的解剖部位，也具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能。 很多證據(jù)表明，杏仁核參與介導(dǎo)應(yīng)激性神經(jīng)內(nèi)分泌的激活57。早期在非靈長類動物的研究證實(shí)了Mason（1959）的開拓性研究：電刺激杏仁核激活HPA軸的活動。最近有很多研究結(jié)果表明，杏仁核參與了HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的激活。損害大鼠杏仁核減少骨折引起的ACTH和皮質(zhì)醇分泌，也減少腎上腺切除后的ACTH分泌(Allen等1974，Davis19

5、92)。設(shè)計(jì)更精細(xì)的動物研究表明，主要是CEA、MEA和COA參與激活HPA軸的應(yīng)激反應(yīng)(Dunn等1986)。刺激大鼠的CEA、MEA或COA引起皮質(zhì)酮分泌，這與應(yīng)激的興奮作用一致。限制活動或強(qiáng)迫游泳誘導(dǎo)這些細(xì)胞群大量表達(dá)c-fos（Cullinan等1995）。損害CEA使限制活動和恐懼性條件刺激引起的ACTH或皮質(zhì)酮分泌減少（Van de Kar等1991）。切除MEA或COA阻斷HPA軸對光和聲刺激的反應(yīng)（Feldman等1994）。最近，Goldstein等8的研究進(jìn)一步證實(shí)了杏仁核對HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的效應(yīng)；并指出，這也同CEA與控制腎上腺皮質(zhì)分泌的遠(yuǎn)側(cè)結(jié)構(gòu)之間存在的神經(jīng)解剖聯(lián)系一致

6、。他們的研究結(jié)果還表明，杏仁核對前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)的單胺（DA和5-HT）系統(tǒng)有激活作用。有利方面： 升高血糖； 維持循環(huán)系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應(yīng)性； 抗炎抗過敏。不利方面： 降低免疫功能； 出現(xiàn)精神行為異常； 生長發(fā)育遲緩； 抑制性腺軸糖皮質(zhì)激素分泌增多的意義： PTSD最先由美國精神病協(xié)會于1980 年在DSMIII進(jìn)行首次定義。DSMIV（Amercian Psychiatric Association,1994）的定義是：經(jīng)歷過嚴(yán)重的創(chuàng)傷事件并具有以下的特征性癥狀持續(xù)1個月以上者：（1）重新體驗(yàn)創(chuàng)傷事件（包括夢境中重現(xiàn)全部或部分）。（2）回避與事件有關(guān)的任何刺激并出現(xiàn)廣泛的麻木反應(yīng)（表現(xiàn)為感覺

7、麻木，情緒麻痹）。（3）多種形式的情緒性及生理性喚起（各種形式的睡眠障礙最常見，也表現(xiàn)為作業(yè)困難，易激惹及緊張；災(zāi)難性事件的滯后和或延長反應(yīng)導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)失衡和心身障礙）。1常見于殘酷的戰(zhàn)爭、災(zāi)難事故、暴力傷害的身受或目擊著；表現(xiàn)的癥狀為反復(fù)出現(xiàn)創(chuàng)傷體驗(yàn)，持續(xù)地警覺性增高或回避，也可表現(xiàn)為普遍性的反應(yīng)麻木。 精神創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙（psychotraumatic stress disorder， PTSD）PTSD的特點(diǎn)： 長時間不能從創(chuàng)傷中恢復(fù)。部分混亂的感官印象和凌亂片段的回憶，表現(xiàn)為反復(fù)“閃回”。分離（dissociation）癥狀以及軀體化。很明顯這些現(xiàn)象是因?yàn)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)對應(yīng)激信息的記憶過程出

8、現(xiàn)了障礙，使條件化的恐懼反應(yīng)難于抑制或過分抑制所致。 PTSD相關(guān)腦結(jié)構(gòu) 對人和動物的研究表明杏仁核、海馬與內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)在PTSD相關(guān)癥狀中具有重要作用,如社會挫敗應(yīng)激能夠?qū)е耺PFC、外側(cè)杏仁核(LA)/基底外側(cè)杏仁核(BLA)/中央杏仁核(CeA)、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的Fos 陽性神經(jīng)元表達(dá)的增加。杏仁核可能是影響PTSD癥狀的關(guān)鍵核團(tuán),在條件性恐懼的獲得、表達(dá)和消退中具有關(guān)鍵作用。人類腦成像研究表明PTSD患者的杏仁核活動增強(qiáng),其中LA與BLA主要司感覺信息的輸入和處理,而CeA主要司恐懼行為的表達(dá)。BLA在PTSD癥

9、狀中的作用更受關(guān)注,有研究者認(rèn)為BLA體積較小的小鼠應(yīng)激后會表現(xiàn)出較強(qiáng)的恐懼反應(yīng),HPA軸對地塞米松的抑制反應(yīng)也更強(qiáng)。 最新研究認(rèn)為海馬-杏仁核(特別是BLA)間神經(jīng)聯(lián)系的突觸效能的長時程增強(qiáng)(long-term potentiation,LTP)可能是應(yīng)激導(dǎo)致焦慮的神經(jīng)基礎(chǔ),也是條件性恐懼的神經(jīng)基礎(chǔ)。長期束縛應(yīng)激(chronic immobilization stress,CIS)(2h/天,共10天)導(dǎo)致大鼠海馬CA3區(qū)神經(jīng)元樹突萎縮,BLA神經(jīng)元樹突棘增加,動物焦慮水平提高,在高架十字迷宮(elevated plus maze,EPM)開放臂中的探索和冒險行為減少。直接損毀或失活海馬也能

10、夠破壞條件性恐懼的獲得與鞏固過程。這可能是因?yàn)樵跅l件性恐懼的獲得與鞏固階段,海馬為BLA提供環(huán)境信息,如果在此階段損毀海馬則破壞條件性恐懼的獲得與鞏固;但是在長期或高強(qiáng)度的應(yīng)激后,海馬向BLA傳遞的信息已經(jīng)得到鞏固,即使海馬功能發(fā)生改變,恐懼記憶依然能夠得以保持。 PTSD 海馬形態(tài)學(xué)改變1、PTSD 的海馬體積的變化： 大量的研究證實(shí)，PTSD 可導(dǎo)致海馬的損害。利用磁共振成像（MRI）對PTSD患者的研究發(fā)現(xiàn)：經(jīng)歷不同類型創(chuàng)傷（ 尤其是童年期有軀體和/ 或性虐待）的成人PTSD 患者，左側(cè)海馬縮小3,4；戰(zhàn)后PTSD 的退伍軍人右側(cè)海馬體積較對照組縮小5；也有的研究發(fā)現(xiàn)，戰(zhàn)后PTSD 患者

11、和非PTSD 者相比， PTSD患者雙側(cè)海馬體積縮小6,7。而Kitayama 等8總結(jié)分析認(rèn)為，大多數(shù)PTSD患者的海馬都有損害，體積縮小，且縮小程度與PTSD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Gilbertson 等 9 對具有相同遺傳背景和不同創(chuàng)傷性經(jīng)歷的同卵雙生子的研究，進(jìn)一步證實(shí)了以上的觀點(diǎn)。于是有研究者甚至提出，海馬萎縮是否可能為PTSD的一個特異性診斷指標(biāo)。2、PTSD 海馬神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)的變化： 海馬體積縮小、功能降低必然有神經(jīng)元形態(tài)的改變和神經(jīng)元大量丟失，這在PTSD的相關(guān)研究中得到了證實(shí)。 近幾年，對不同強(qiáng)度與類型的創(chuàng)傷應(yīng)激模型的研究發(fā)現(xiàn)11-15，嚴(yán)重創(chuàng)傷應(yīng)激后，成年腦神經(jīng)再生能力下降

12、，應(yīng)激應(yīng)答的敏感區(qū)（如皮質(zhì)邊緣區(qū)，特別是下丘腦、海馬、杏仁核等處）短期內(nèi)神經(jīng)可塑性也發(fā)生了改變，表現(xiàn)為：神經(jīng)纖維髓鞘脫失、微循環(huán)障礙等。 海馬的神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)變化主要包括以下幾方面:神經(jīng)細(xì)胞的變性：海馬CA3 區(qū)的錐體細(xì)胞固縮、細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則，細(xì)胞間隙增大，排列疏松不齊，有的細(xì)胞尼氏體消失，細(xì)胞數(shù)量明顯減少。嚴(yán)重的長期慢性應(yīng)激也可累及CA1 區(qū)錐體細(xì)胞。細(xì)胞萎縮、軸突末梢結(jié)構(gòu)改變：海馬CA1、CA3 區(qū)錐體細(xì)胞頂樹突萎縮，表現(xiàn)為明顯的頂樹突分枝數(shù)目減少、總長度減少；齒狀回顆粒細(xì)胞苔蘚纖維末梢內(nèi)突觸囊泡重排、囊泡成群聚集于激活的突觸帶附近，線粒體數(shù)目增多，引起突觸囊泡的耗損，苔狀纖維受損。細(xì)胞再

13、生減少：海馬結(jié)構(gòu)中的齒狀回是成年后具有再生能力的少數(shù)腦區(qū)之一，在慢性應(yīng)激或暴露于高水平的糖皮質(zhì)激素時，其再生能力下降。應(yīng)激時海馬GRmRNA的變化 研究結(jié)果表明，束縛應(yīng)激可引起哮喘大鼠海馬神經(jīng)元受損，使CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)減少，對HPA軸的抑制作用減弱 ；以往研究認(rèn)為，慢性應(yīng)激可使海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)下降，這種變化在應(yīng)激后第7d出現(xiàn)，且持續(xù)到實(shí)驗(yàn)整個過程。也有研究發(fā)現(xiàn)，慢性社會應(yīng)激或束縛應(yīng)激能不同程度地下調(diào)海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)，而長期給予外源性皮質(zhì)類固醇也同樣可引起海馬CA3區(qū)GRmRNA表達(dá)下調(diào)9，GR受體拮抗劑RU486則可使基礎(chǔ)水平的GRmRNA在海馬CA3區(qū)表達(dá)增加

14、，說明GR的生物合成增加。而紅藻酸則使GRmRNA在海馬CA3區(qū)的表達(dá)消失10 。海馬GRmRNA表達(dá)下調(diào)表明糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制作用減弱，抗抑郁藥治療后能明顯增加海馬GRmRNA和MRmRNA的表達(dá)，并能阻止應(yīng)激誘導(dǎo)的CA3區(qū)GRmRNA的表達(dá)下調(diào)，這種作用主要是通過提高糖皮質(zhì)激素對下丘腦室旁核CRH神經(jīng)元分泌的反饋抑制來實(shí)現(xiàn)的，說明海馬GRmRNA的表達(dá)在調(diào)節(jié)下丘腦室旁核CRH的合成和分泌中起著重要作用。PTSD 海馬變化的機(jī)制 關(guān)于PTSD 的發(fā)生機(jī)制還不完全清楚，目前已知道許多因素參與和促進(jìn)了PTSD 發(fā)生。一般認(rèn)為應(yīng)激通過激活HPA軸引起糖皮質(zhì)激素水平增高。 下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)

15、激素釋放激素（CRH），調(diào)節(jié)腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），ACTH 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素的合成與釋放。GC的增加又通過作用于下丘腦、垂體和海馬的糖皮質(zhì)激素受體發(fā)揮負(fù)反饋效應(yīng)。海馬是應(yīng)激反應(yīng)的整合部位，富含各種信使受體，尤其是糖皮質(zhì)激素受體（GR），在海馬是GR 含量最高的部位。因此，對應(yīng)激反應(yīng)敏感而易損。研究表明，海馬既參與HPA軸應(yīng)激反應(yīng)，又可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)應(yīng)激狀態(tài)下亢進(jìn)的HPA 軸活動恢復(fù)到生理水平。PTSD 時HPA軸持續(xù)興奮，造成高GC 血癥，海馬受到高濃度GC的攻擊而損傷，神經(jīng)元功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)損害，損傷負(fù)反饋機(jī)制，導(dǎo)致HPA 軸活動持續(xù)亢進(jìn)，GC進(jìn)一步增高，又加重海馬損害

16、，如此形成惡性循環(huán)。海馬損害可導(dǎo)致認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶缺陷。PTSD 時，CRH激活藍(lán)斑-隔-海馬NE 能通路18。NE能神經(jīng)系統(tǒng)對HPA 軸的功能起著不可缺少的作用。研究認(rèn)為，在海馬內(nèi)去甲腎上腺素能神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)應(yīng)激狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素分泌效應(yīng)，NE主要通過與海馬內(nèi)受體結(jié)合調(diào)節(jié)HPA軸的功能，進(jìn)而升高血漿GC 濃度。 海馬神經(jīng)元喪失機(jī)制 海馬是學(xué)習(xí)記憶的重要腦區(qū)，也是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)并受應(yīng)激影響的最重要的腦部結(jié)構(gòu)之一。神經(jīng)內(nèi)分泌研究發(fā)現(xiàn)，腦神經(jīng)細(xì)胞中含有高密度的皮質(zhì)類固醇激素受體，分為I型和II型。I型對皮質(zhì)酮有高親和力，為鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)，II

17、型受體對皮質(zhì)酮親和力低，為糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR)。在海馬中皮質(zhì)類固醇激素受體的密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它腦區(qū)，因此在應(yīng)激過程中海馬是糖皮質(zhì)激素攻擊的主要靶區(qū)。由于海馬參與HPA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故其功能減弱，使GC分泌增多。GC濃度越高，海馬神經(jīng)元的喪失越多；海馬神經(jīng)元的喪失越多，血漿GC濃度越高，直至出現(xiàn)失控的正反饋循環(huán)。 目前研究認(rèn)為海馬神經(jīng)元喪失的分子生物學(xué)機(jī)制可能在以下兩方面： 長時程突觸增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)與Ca2+ 失衡。近年來，大量實(shí)驗(yàn)提示Ca2+失衡在海馬神經(jīng)元喪失中具有重要作用。研究表明，正常的記憶印痕

18、形成和學(xué)習(xí)與長時程突觸增強(qiáng)(LTP)有關(guān)。在海馬的傳人纖維及海馬的內(nèi)部環(huán)路主要形成3個興奮性突觸連接系統(tǒng)：來自眶回的前穿質(zhì)(perforantpath，PP)一海馬齒狀回的CA4顆粒細(xì)胞；顆粒細(xì)胞發(fā)出的苔狀纖維(mossy tTber)-CA3錐體細(xì)胞；CA3錐體細(xì)胞發(fā)出的Schaffer側(cè)支一CA1錐體細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)；在CA4，CA1和CA3神經(jīng)原附近記錄到按刺激強(qiáng)度分級的誘發(fā)電位，形成LTP。誘導(dǎo)LTP的兩個主要因素是強(qiáng)直刺激的頻率和強(qiáng)度，一定強(qiáng)度的刺激可提高單個刺激引起的EPSP的幅度，而一定頻率的刺激可使EPSP產(chǎn)生疊加效應(yīng)，結(jié)果使突觸后膜的去極化達(dá)到一定程度，使位于NMDA受體通道內(nèi)阻止Ca2+內(nèi)流的Mg“ 移開，這樣,當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開， Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼后觸發(fā)一系列生化反應(yīng)，改變膜的性質(zhì)，導(dǎo)致LTP產(chǎn)生。 Ca2+在LTP誘導(dǎo)過程中起著重要作用，在低Ca2+溶液中不能誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)，高濃度的Ca2+可直接誘導(dǎo)LTP及增強(qiáng)誘導(dǎo)的效果。但是過高的Ca2+濃度會造成海馬的損傷。神經(jīng)元凋亡。長期以來，線粒體一直被公認(rèn)為是細(xì)胞內(nèi)的能量加工廠，其主要作用是為細(xì)胞的各種生命活動提供所需的能量。然而越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體具有調(diào)控細(xì)胞凋亡的作用，如細(xì)胞凋亡過程中的一類調(diào)節(jié)因子Bcl-2Bcl-xl蛋白位于線粒體的外