中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥培訓課件

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥CarpidopaBenserazide（芐絲肼）（Dopa-decarboxylase）（selegiline）DopamineDopamine agonist: pergolide（培高利特） bromocriptine (溴隱亭） Anticholinergics: trihexyphenidyl (苯海索） NATyrosinedecarboxylase2中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥CarpidopaBenserazide（芐絲肼）（Dopa中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病

2、的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。 主要疾病包括帕金森?。≒arkinsons disease, PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease, AD）、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。3中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行第一節(jié) 抗帕金森病藥 帕金森?。≒arkinsons disease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，由英國人James Parkinson首次描述

3、。 該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進行及時有效的治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質(zhì)量。4中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一節(jié) 抗帕金森病藥 帕金森病（Parkinson第一節(jié) 抗帕金森病藥 PD在歐美國家發(fā)病率高達50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。到目前為止，人們對PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬铩?中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第一節(jié) 抗帕金森病藥 PD在歐美國家發(fā)病率帕金森病的病因?qū)W說 多巴胺缺失學說 PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopa

4、mine, DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。該學說得到以下事實強有力的支持： (1) 左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀； (2) 破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長期應用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。6中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥帕金森病的病因?qū)W說 多巴胺缺失學說 帕金森病的病因?qū)W說* 乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)兩個系統(tǒng)之間的平衡在紋狀體和黑質(zhì)水平有兩個系統(tǒng)之間的平衡關(guān)系對于錐體外系控制運動功能至關(guān)重要。* 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體，其末

5、梢與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元發(fā)揮抑制作用。* 同時尾核中的膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以ACh為神經(jīng)遞質(zhì)起興奮作用* 正常時兩種遞質(zhì)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，共同參與調(diào)節(jié)機體的運動功能。7中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥帕金森病的病因?qū)W說* 乙酰膽堿和多巴胺能系統(tǒng)兩個系統(tǒng)之間的平Top: Dopaminergic neurons originating in the substantia nigra normally inhibit the GABAergic output from the striatum, whereas cholinergic neur

6、ons exert an excitatory effect. Bottom: In parkinsonism, there is a selective loss of dopaminergic neurons. 8中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥Top: Dopaminergic neurons orig帕金森病的病因?qū)W說 PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA含量降低，造成黑質(zhì)-紋狀體通路DA能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而導致PD的肌張力增高等癥狀。該學說不僅能說明以往應用膽堿能受體阻斷藥治療PD的合理性，而且也提示補充腦內(nèi)DA是治療PD的合理途徑。9中樞神經(jīng)系統(tǒng)退

7、行性疾病藥帕金森病的病因?qū)W說 PD患者由于黑質(zhì)病變，DA合成氧化應激-自由基學說 最近對PD病因提出氧化應激-自由基學說，即DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子（O 2 -）, 在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2 - 和OH- 兩種自由基，促進神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細胞膜功能。而此時黑質(zhì)線粒體中Complex I 活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法清除自由基。可應用司立吉林(selegiline)抑制單胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。10中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥氧化應激-自由基學說 最近對PD病因提出氧化藥物治療與療效評價 目前藥物治療并不能

8、完全治愈該病，但若正確使用可顯著改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥物合用可增強療效。兩類藥物的治療作用目標都在于恢復DA能和ACh神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)。11中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥物治療與療效評價 目前藥物治療并不能完一、 擬多巴胺藥 左旋多巴 Levodopa Levodopa, L-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。12中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥一、 擬多巴胺藥 左旋多巴 Levodopa12中樞神經(jīng)療效以及作用特點 L-dopa對大多數(shù)PD患者具有顯著療效，

9、起病初期用藥療效更為顯著。應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語學習能力也明顯改進，生活質(zhì)量顯著改善。 13中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥療效以及作用特點 L-dopa對大多數(shù)療效以及作用特點L-dopa的作用具有以下特點：奏效慢，用藥2 3周后才出現(xiàn)體征的改善， 1 6個月后才獲得最大療效。對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及老年者患者效果較差。14中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥療效以及作用特點L-dopa的作用具有以下特點：14中樞神經(jīng)L-dopa治療PD的作用機制 L-dopa治療PD的作用機制是其在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA、補充了紋狀體中DA的不足，抑制膽

10、堿能神經(jīng)元的功能。DA脂溶性較差而不易通過血腦屏障進入腦組織，因此服用DA不具有治療PD的作用。而L-dopa容易通過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶的作用下生成DA，發(fā)揮其藥理作用。15中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥L-dopa治療PD的作用機制 L-do治療應用 L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥物阻斷中樞DA受體，使DA無法發(fā)揮作用。運動障礙癥狀不明顯者一般不用。 服藥后大多數(shù)患者均可獲得理想的療效，首先改善運動障礙和肌肉強直，然后改善震顫；對步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對周圍事物和家

11、庭的樂趣；思維表達能力有改善，但對癡呆癥狀不易改善。16中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥治療應用 L-dopa可廣泛用于治療各治療應用 應用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達到完全改善的程度。此階段L-dopa療效時程超過血藥濃度的時程，提示紋狀體的DA神經(jīng)末梢保留有一定貯存和釋放DA的緩沖能力。然而長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量。17中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥治療應用 應用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，體內(nèi)過程 本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)而迅

12、速吸收, 0.5 2 h達血漿高峰濃度，t1/2為1 3 h。本藥的吸收率與胃排空時間和胃液的pH值有關(guān)，如胃排空延緩和胃內(nèi)酸度增加，均可降低其生物利用度。 由于95以上的L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應，因而只有1的原形藥物到達腦循環(huán)。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥物通過血腦屏障而進入腦內(nèi)。18中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥體內(nèi)過程 本藥口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運不良反應 L-dopa的不良反應大多是由于L-dopa在體內(nèi)生成的DA所引起的。 1.胃腸道反應 治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學感受區(qū)所致。隨著繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生了耐受

13、性，胃腸道的不良反應可逐漸消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應明顯減少。19中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥不良反應 L-dopa的不良反應大多是由不良反應 2. 心血管反應：部分患者早期可出現(xiàn)輕度直立性低血壓，患者智力通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐受，使得低血壓癥狀減輕。此外，由于DA可興奮 受體，故可引起心律失常。若與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺合用或劑量過大，可使血壓升高。20中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥不良反應 2. 心血管反應：部分患者早期可出現(xiàn)輕度直立不良反應 3. 異常不隨意運動 約有50的患者在治療24個月內(nèi)出現(xiàn)

14、異常的不隨意運動，包括面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣的搖擺運動及過大的呼吸運動引起的不規(guī)則喘氣或換氣過度。長期服用L-dopa的患者可出現(xiàn)對該藥的耐受，表現(xiàn)為“開-關(guān)”現(xiàn)象（on-off phenomena），即患者突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴重妨礙患者的日?；顒?。 4.精神障礙 引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等。21中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥不良反應 3. 異常不隨意運動 約有50的患者在藥物相互作用 1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周組織脫羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。 2.非選擇性單胺氧化

15、酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，由于可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血壓危象，故禁止與左旋多巴合用。 3.抗精神病藥和利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，因此不宜與之合用。22中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥藥物相互作用 1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強外周23中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥23中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥卡比多巴 Carbidopa Carbidopa是-甲基多巴肼的左旋體，是L-dopa增效藥。由于carbidopa有較強的左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能通過血腦屏障而進入腦，故和L-dopa合用時，可減

16、少L-dopa在外周組織的脫羧作用，因而可使較多的L-dopa到達黑質(zhì)-紋狀體而發(fā)揮作用，從而提高L-dopa的療效。24中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥卡比多巴 Carbidopa Carbid卡比多巴 Carbidopa 兩藥合用的優(yōu)點如下：（1）減少L-dopa最適劑量；（2）明顯減輕或防止L-dopa對心臟的毒副作用；（3）在治療開始時能更快地達到L-dopa的有效劑量。25中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥卡比多巴 Carbidopa 兩藥合用的優(yōu)點如卡比多巴 Carbidopa 臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD的重要輔助藥，它與L-dopa合用時的固定劑量比值為1 : 10。 單獨應用ca

17、rbidopa無治療作用。此外，芐絲肼（benserazide）的作用與carbidopa相似。26中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥卡比多巴 Carbidopa 臨床上carbid司立吉林 Selegiline Selegiline是選擇性極高的MAO-B抑制劑?？蛇x擇性抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強L-dopa的療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基的形成，從而保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。 增加L-dopa的有效性，減少后者的劑量和副作用，使L-dopa的“開-關(guān)”現(xiàn)象消失。27中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

18、司立吉林 Selegiline Selegili二、 中樞抗膽堿藥 在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的藥物。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置。 然而，抗膽堿藥對輕癥患者、由于副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效的患者仍然非常有效。此外，抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善?？鼓憠A藥對抗精神病藥引起的PD也有效。28中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥二、 中樞抗膽堿藥 在L-dopa問世前的一個多中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥培訓課件苯扎托品 Benzatropine Benzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近

19、似阿托品，具有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質(zhì)運動有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周副反應輕。30中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥苯扎托品 Benzatropine Benzatro三、 其 他金剛烷胺 Amantadine Amantadine與L-dopa合用有協(xié)同作用。其抗震顫麻痹的機制可能是促使患者黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)所保留的完整的DA能神經(jīng)末梢釋放DA以及減少神經(jīng)元的重攝取而起作用。 作用不及L-dopa，但對L-dopa有增強作用。 不良反應較輕，且是暫時和可逆的。長期應用amantadine可出現(xiàn)兩下肢網(wǎng)狀青斑。與抗膽堿藥合用或患者原有精神病時可出現(xiàn)幻覺、精神錯

20、亂和惡夢。偶見失眠、眩暈和昏睡。31中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥三、 其 他金剛烷胺 Amantadine31中樞神經(jīng)系溴隱亭 Bromocriptine Bromocriptine為半合成的麥角生物堿，對多巴胺受體有直接激動作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2為3 8h，主要在肝臟代謝，經(jīng)膽汁排出。 由于其不良反應較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療的PD患者。32中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥溴隱亭 Bromocriptine Bromocr培高利特 Pergolide 培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動劑，也是微弱的腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa合用。

21、該藥可以快速吸收，半衰期是5 h，因此其作用較L-dopa更為平緩。 培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa的患者。 其不良反應與溴隱亭相似，尤其在用藥初期較常見。33中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥培高利特 Pergolide 培高利特（麥角睛，p第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥 隨著人類平均壽命的增加，老年性癡呆癥已經(jīng)成為威脅人類晚年生活質(zhì)量的主要疾病之一，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。 老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)。34中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥 隨著人類平均壽命的增加阿爾茨海默病(Alzheime

22、rs disease, AD) AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內(nèi)老年斑、腦血管沉淀物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)。35中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥阿爾茨海默病(Alzheimers disease, A 至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療藥物，因此對AD的治療一直是臨床的一個十分棘手的問題。 人們普遍認為AD的主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強劑是目前的主要研究對象。阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)36中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 至今AD的病因仍未得以闡明，無法研制出特效的治療主要治療藥物：一、 ACh

23、E抑制劑二、 M受體激動藥三、 神經(jīng)細胞生長因子增強藥四、 代謝激活藥阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)37中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥主要治療藥物：一、 AChE抑制劑阿爾茨海默病(Alzh一、 AChE抑制劑他克林 Tacrine Tacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是目前治療AD最有效的藥物。38中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥一、 AChE抑制劑他克林 Tacrine38中樞神經(jīng)系統(tǒng) Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制組織的AChE。具有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體的親和

24、力是對煙堿型受體親和力的100倍，治療量的本品還可與30%以上的毒蕈堿型受體結(jié)合。 此外，tacrine還可促進乙酰膽堿(ACh)的釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。39中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥 Tacrine既可抑制血漿中的AChE ，又可抑制作用機制研究 目前認為本品促進ACh釋放可能是通過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素的濃度升高，推測tacrine部分或間接地通過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮臨床作用。 因此，tacrine對AD患者的治療作用機制是多方

25、面共同作用的結(jié)果。40中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥作用機制研究 目前認為本品促進ACh釋放可能是通過主要不良反應 主要不良反應是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶ALT水平升高，多數(shù)患者于停藥3周內(nèi)可恢復。某些病例隨劑量減少，ALT也可恢復正常。 其他不良反應包括尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。41中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥主要不良反應 主要不良反應是肝毒性，尤其是引起轉(zhuǎn)氨酶二、 M受體激動藥 占諾美林 Xanomeline Xanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質(zhì)和紋狀體的攝取率較高，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動劑之一. 服用本品后，AD患者的認知功能和動作行為有明顯改善。但因胃腸不適以及心血管方面的不良反應，部分患者中斷治療。42中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥二、 M受體激動藥 占諾美林 Xanomeline42中樞RU 35926 Milameline 本品是非亞型選擇性部分毒蕈堿受體激動劑。與其他毒蕈堿受體激動劑相比，本品對M1和M2受體親和力幾乎相同，且只對毒蕈堿受體