中藥注射劑不良反應(yīng)及防范課件

1、中藥注射劑不良反應(yīng)及防范中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院楊響光中藥注射劑不良反應(yīng)及防范1中藥注射劑不良反應(yīng)及防范中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院中藥注射劑不背景介紹（一）近年來(lái)，中藥注射劑不良反應(yīng)嚴(yán)峻的現(xiàn)狀也引發(fā)了人們對(duì)中藥注射劑安全性問(wèn)題的疑慮和對(duì)臨床用藥的信任危機(jī)。去年5月31日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布2011年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告顯示，清開(kāi)靈注射液不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量排名第一。這給清開(kāi)靈注射液生產(chǎn)企業(yè)提出了巨大的挑戰(zhàn)，也給清開(kāi)靈注射液能否繼續(xù)保留基本藥物目錄地位，帶來(lái)很大的爭(zhēng)議和風(fēng)險(xiǎn)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范2背景介紹（一）近年來(lái)，中藥注射劑不良反應(yīng)嚴(yán)峻的現(xiàn)狀也引發(fā)背景介紹（二） 清開(kāi)靈注射液

2、是由北京中醫(yī)藥大學(xué)自主創(chuàng)新的中藥注射劑產(chǎn)品，源于古方“安宮牛黃丸”，經(jīng)多年的臨床驗(yàn)證，在中風(fēng)偏癱、上呼吸道感染、肺炎、腦血栓等治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，是中藥注射劑中最經(jīng)典、最重要的產(chǎn)品。可開(kāi)展安全性再評(píng)價(jià)工作，卻面臨著重重困難：處方大，物質(zhì)成分復(fù)雜，動(dòng)植物藥材皆有入藥；作用機(jī)理、過(guò)敏反應(yīng)研究不深入，不良反應(yīng)致敏原不清楚；適應(yīng)癥寬泛，并且主要為臨床急、重癥，這些都給清開(kāi)靈注射液安全性再評(píng)價(jià)工作和保障患者用藥安全帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范3背景介紹（二） 清開(kāi)靈注射液是由北京中醫(yī)藥大學(xué)背景介紹（三）對(duì)于清開(kāi)靈注射液來(lái)說(shuō)，相對(duì)統(tǒng)一工藝是清開(kāi)靈注射液安評(píng)工作順利推進(jìn)的基礎(chǔ)。課題組先后

3、3次召開(kāi)針對(duì)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)協(xié)調(diào)會(huì)和專家論證會(huì)。對(duì)清開(kāi)靈注射液的原、輔料研究、物質(zhì)基礎(chǔ)研究、制劑工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、藥理毒理研究和致敏機(jī)理研究具體情況進(jìn)行了系統(tǒng)歸納整理。為解決清開(kāi)靈注射存在的處方復(fù)雜、8家企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基本不一致、工藝與制法相違背、國(guó)家藥典制法與實(shí)際生產(chǎn)重大工藝多處不一致等多個(gè)問(wèn)題，協(xié)會(huì)課題組向國(guó)家主管部門先后提交了關(guān)于清開(kāi)靈注射安全性再評(píng)價(jià)與標(biāo)準(zhǔn)提高工作亟待協(xié)調(diào)研究報(bào)告和關(guān)于請(qǐng)求修訂清開(kāi)靈注射液公示標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告中藥注射劑不良反應(yīng)及防范4背景介紹（三）對(duì)于清開(kāi)靈注射液來(lái)說(shuō)，相對(duì)統(tǒng)一工藝是清開(kāi)靈背景介紹（四）課題組通過(guò)組織企業(yè)在藥典會(huì)、中檢所的參與下，5次召開(kāi)企業(yè)

4、制法協(xié)調(diào)會(huì)，多次進(jìn)行研討。在課題組的推動(dòng)下，經(jīng)過(guò)近2年的努力，8家清開(kāi)靈注射液生產(chǎn)企業(yè)最終達(dá)成一致，統(tǒng)一了清開(kāi)靈注射液的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和安全性再評(píng)價(jià)的研究方法及方案。根據(jù)課題組的整體方案設(shè)計(jì)，清開(kāi)靈注射液將建立7類結(jié)構(gòu)的10個(gè)成分定性定量方法及含量測(cè)定范圍；建立基本全面反映清開(kāi)靈注射液所含大類成分的多張指紋圖譜；建立原料、中間體、制劑的指紋圖譜，并研究三者指紋圖譜的相關(guān)性；建立膽酸粉、豬去氧膽酸粉、黃芩苷粉等提取物雜質(zhì)指紋圖譜和限量；建立酚酸類成分、高分子物質(zhì)、色素類成分等毒性或致敏性可疑成分限量標(biāo)準(zhǔn)；中藥注射劑不良反應(yīng)及防范5背景介紹（四）課題組通過(guò)組織企業(yè)在藥典會(huì)、中檢所的參與下背景介

5、紹（五）建立特殊成分或物質(zhì)的檢測(cè)方法；建立滅菌工藝的驗(yàn)證方法；建立除熱源工藝的方法；優(yōu)化生產(chǎn)工藝詳細(xì)參數(shù)和物料平衡偏差及清開(kāi)靈注射液生產(chǎn)多廠家形成的原料多產(chǎn)地研究。目前已建立了處方中植物來(lái)源藥材的多波長(zhǎng)多指標(biāo)成分定量指紋圖譜分析方法，已經(jīng)能準(zhǔn)確測(cè)定腺苷、尿苷、鳥(niǎo)苷、表告依春、色氨酸（板藍(lán)根），綠原酸、咖啡酸（金銀花），梔子苷、京尼平龍膽二糖苷、梔子苷（梔子）等10個(gè)成分的含量；建立了清開(kāi)靈注射液中氨基酸類成分（游離氨基酸和結(jié)合氨基酸）類成分指紋圖譜，可以測(cè)定19種氨基酸類成分的含量；建立了清開(kāi)靈注射液中單糖類成分定量指紋圖譜，測(cè)定7種單糖類成分的含量。目前，從清開(kāi)靈注射液中共鑒定了9類共56個(gè)

6、化合物，結(jié)構(gòu)明確成分含量達(dá)到注射液總固體量的80%。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范6背景介紹（五）建立特殊成分或物質(zhì)的檢測(cè)方法；建立滅菌工藝的驗(yàn)背景介紹（六）這項(xiàng)工作前無(wú)古人、技術(shù)性很強(qiáng)，將為我國(guó)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)提供依據(jù)，為政府決策提供依據(jù)。中藥企業(yè)要更嚴(yán)格要求自身產(chǎn)品的制作工藝、基礎(chǔ)研究等，查出不良反應(yīng)的發(fā)生率及發(fā)生原因，拿出自己的安全性數(shù)據(jù)，讓臨床醫(yī)生信任，讓使用的患者放心，走出自己的安評(píng)之路。同時(shí)也為以后立足醫(yī)保、基藥等奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范7背景介紹（六）這項(xiàng)工作前無(wú)古人、技術(shù)性很強(qiáng)，將為我國(guó)中藥中藥注射劑的思考（一）中藥注射劑是指以中醫(yī)理論為指導(dǎo)；采用現(xiàn)代藥劑學(xué)技術(shù)

7、與方法，將中藥、天然藥物的單方或復(fù)方經(jīng)提取、純化后制成供注入人體的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑其種類包括注射液(含水針、靜脈注射劑)、注射用無(wú)菌粉末、凍干制品、注射用混懸劑和乳劑等，可用于肌內(nèi)、穴位、靜脈注射和靜脈滴注等。隨著中藥注射劑廣泛應(yīng)用于臨床，其藥品不良反應(yīng)(ADR)也頻頻發(fā)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中藥注射劑ADR已占全部中藥ADR的70。尤其是魚(yú)腥草注射液、雙黃連注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液等一系列嚴(yán)重藥害事件發(fā)生后，中藥注射劑的安全性問(wèn)題已成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)，也給其發(fā)展帶來(lái)了前所未有的難題。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范8中藥注射劑的思考（一）中藥注射劑是指以中醫(yī)理論為指導(dǎo)

8、；采中藥注射劑的思考（二）但中藥注射劑的發(fā)展是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的重要環(huán)節(jié)，雖然目前存在某些問(wèn)題，因其突出優(yōu)勢(shì)而受到廣泛重視。近年來(lái)，國(guó)家組織有關(guān)專家研究分析國(guó)際通行藥品標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)我國(guó)現(xiàn)行的中藥材、中成藥、中藥飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修改和完善，以期制定出科學(xué)可行的、國(guó)際通用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，這會(huì)很大程度上推動(dòng)了中藥注射劑行業(yè)的規(guī)范化發(fā)展。由于在治療心腦血管疾病和惡性腫瘤等疾病中，中藥注射劑有著不可替代的優(yōu)勢(shì)，因而，未來(lái)的中藥注射劑除了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)外，國(guó)外市場(chǎng)的潛力也不可小視。通過(guò)提高中藥注射劑質(zhì)量、規(guī)范臨床使用、統(tǒng)一組織、強(qiáng)化管理、加強(qiáng)安全性再評(píng)價(jià)等有效措施，減少ADR發(fā)生率，保障中藥注射劑安全有效，力求達(dá)到“成

9、分說(shuō)得清，機(jī)理講得明，療效過(guò)得硬”的目標(biāo)，充分發(fā)揮其特色與優(yōu)勢(shì)，以更好地為人類健康服務(wù)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范9中藥注射劑的思考（二）但中藥注射劑的發(fā)展是中藥現(xiàn)代化進(jìn)程中藥注射劑的思考（三）目前，我國(guó)對(duì)中成藥的管理依據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法、藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定等相關(guān)法規(guī)。對(duì)于中藥的管理，藥品管理部門根據(jù)中藥的特點(diǎn)制定了相應(yīng)的法規(guī)部門規(guī)章例如：中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）、關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說(shuō)明書(shū)格式內(nèi)容書(shū)寫(xiě)要求及撰寫(xiě)指導(dǎo)原則的通知。因此，從國(guó)家層面的藥品通行質(zhì)量要求及管理原則來(lái)看，只要是藥品都必須按藥品管理法等等一系列法規(guī)的要求

10、進(jìn)行研究、生產(chǎn)、銷售、使用、藥品不良反應(yīng)警戒等全過(guò)程管理、監(jiān)督、提高。而且，隨著全球中成藥使用越來(lái)越廣泛，許多以往主要在我國(guó)、只有中醫(yī)師使用情況下，未發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)逐漸被集中收集和警戒。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范10中藥注射劑的思考（三）目前，我國(guó)對(duì)中成藥的管理依據(jù)中華中藥注射劑的思考（四）而根據(jù)近幾年相關(guān)機(jī)構(gòu)及個(gè)人的調(diào)查統(tǒng)計(jì)，目前中成藥在綜合醫(yī)院使用的比例相當(dāng)高。受地域差異、統(tǒng)計(jì)樣本數(shù)及管理措施不同等等因素影響，綜合醫(yī)院中成藥使用比例在40%75%不等。為了保證中成藥的合理使用，國(guó)家中醫(yī)藥管理局和衛(wèi)生部組織制定了中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則并于2010年6月印發(fā)，供各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床使用中成藥時(shí)參考

11、；北京市據(jù)此開(kāi)展了全市二級(jí)以上西醫(yī)師的中成藥合理使用規(guī)范化培訓(xùn)和考核。這些工作改變了西醫(yī)醫(yī)師以往由于不掌握中醫(yī)藥理論知識(shí)而對(duì)中成藥的偏面認(rèn)識(shí)，促進(jìn)了中成藥合理使用水平的提升，從一個(gè)方面減少了部分中成藥不良反應(yīng)的發(fā)生。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范11中藥注射劑的思考（四）而根據(jù)近幾年相關(guān)機(jī)構(gòu)及個(gè)人的調(diào)查統(tǒng)中藥注射劑的思考（五）中藥注射劑ADR受藥材質(zhì)量、工藝水平和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的差異，不同廠家、甚至同一廠家不同批次的產(chǎn)品發(fā)生ADR的類型可能不同。由此可見(jiàn)，中藥注射劑ADR還具有諸多盲區(qū)，對(duì)其認(rèn)識(shí)還有待不斷地深入與積累。另外，實(shí)踐中我們還發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生中藥注射劑ADR的因素與臨床不合理使用及患者個(gè)體差

12、異等方面有關(guān)。尤其需要強(qiáng)調(diào)的是，同一個(gè)疾病的不同病人，如果中醫(yī)辨證的證型不同，那就不能都用同一種中成藥（尤其是注射劑）。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范12中藥注射劑的思考（五）中藥注射劑ADR受藥材質(zhì)量、工藝水中藥注射劑的思考（六）例如：都是心絞痛病人，一個(gè)是氣虛型，一個(gè)氣滯血瘀型；如果都用復(fù)方丹參注射劑，雖然從病名上看用藥是正確的，但從中醫(yī)辨證論治角度來(lái)評(píng)價(jià)，對(duì)于氣虛型病人使用復(fù)方丹參注射劑就是不合理使用；這藥不但起不到治療作用，還會(huì)出現(xiàn)出虛汗、氣短懶言、頭暈乏力等癥狀。因此，中藥的ADR警戒工作、通過(guò)培訓(xùn)教育臨床中藥師干預(yù)以減少中藥ADR的方式方法與西藥相比均有中藥自身特點(diǎn)，所以中藥相對(duì)安全、可

13、控。但如果不在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下亂用，中藥的ADR會(huì)越來(lái)越多。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范13中藥注射劑的思考（六）例如：都是心絞痛病人，一個(gè)是氣虛型中藥注射劑的思考（七）總之，不能因?yàn)槟壳爸兴幊煞謴?fù)雜，有一些成分沒(méi)有研究清楚、發(fā)生ADR的機(jī)理沒(méi)有完全掌握就認(rèn)為中藥很危險(xiǎn)。這如同東西方文化的溝通一樣，中西醫(yī)、中西藥都需要互相學(xué)習(xí)了解和溝通，而不是戴著先入為主的有色眼鏡批判對(duì)方。也不能認(rèn)為，中藥大部分是來(lái)自大自然的動(dòng)、植物、礦物，經(jīng)炮制后入藥，就認(rèn)為中藥是安全的。因?yàn)橹兴幎加衅淦裕S帝內(nèi)經(jīng)認(rèn)為“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，無(wú)毒治病，十去其九，谷肉果菜，食養(yǎng)盡之，無(wú)使過(guò)

14、之，傷其正也?！彼灾嗅t(yī)藥學(xué)理論在安全、合理用藥方面有許多閃光點(diǎn)，值得所有醫(yī)藥人員學(xué)習(xí)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范14中藥注射劑的思考（七）總之，不能因?yàn)槟壳爸兴幊煞謴?fù)雜，有有關(guān)中成藥的幾個(gè)概念中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以飲片為原料，遵循方劑的組成原則配伍，按照一定的制備工藝生產(chǎn)而成的中藥制品。因此，臨床使用時(shí)必須根據(jù)中醫(yī)藥理論對(duì)病從進(jìn)行辨證論治，然后才能做到合理用藥。另外，還有幾個(gè)概念需要明確：一、天然藥：是泛指一切具有藥用價(jià)值或藥用有效成分的植物、動(dòng)物及礦物類藥物。天然藥按照中醫(yī)藥理論進(jìn)行炮制和使用的，就稱為中藥，否則就只稱為天然藥；二、植物藥：以植物的部分或者全體為醫(yī)療目的的醫(yī)藥品，分為

15、傳統(tǒng)植物藥和現(xiàn)代植物藥；三、中藥：在我國(guó)的遼闊大地和海域，分布著種類繁多、產(chǎn)量豐富的天然藥材資源，包括植物、動(dòng)物和礦物。這些藥物中，植物性藥材占大多數(shù)，使用也更普遍，中藥的應(yīng)用是以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)的，有著獨(dú)特的理論體系和應(yīng)用形式，充分反映了我國(guó)自然資源及歷史、文化等方面的若干特點(diǎn)，所以人們把它稱為“中藥”。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范15有關(guān)中成藥的幾個(gè)概念中成藥是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以飲片為出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要原因（1）中藥自身的藥理作用或所含毒性成分引起的不良反應(yīng);（2）特異性體質(zhì)對(duì)某些藥物的不耐受、過(guò)敏等;（3）方藥證候不符，如辨證不當(dāng)或適應(yīng)證把握不準(zhǔn)確;（4）長(zhǎng)期或超劑量用藥，特別是含有毒性

16、中藥材的中成藥，如朱砂、雄黃、蟾酥、附子、川烏、草烏、北豆根等，過(guò)量服用即可中毒;（5）不適當(dāng)?shù)闹兴幓蛑形魉幍穆?lián)合應(yīng)用。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范16出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要原因（1）中藥自身的藥理作用或所含毒性成分預(yù)防不良反應(yīng)的注意點(diǎn)（1）加強(qiáng)用藥觀察及中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，完善中藥不良反應(yīng)報(bào)告制度。（）注意藥物過(guò)敏史。對(duì)有藥物過(guò)敏史的患者應(yīng)密切觀察其服藥后的反應(yīng)，如有過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)處理，以防止發(fā)生嚴(yán)重后果。（）辨證用藥，采用合理的劑量和療程。尤其是對(duì)特殊人群，如嬰幼兒、老年人、孕婦以及原有臟器損害功能不全的患者，更應(yīng)注意用藥方案。（4）注意藥物間的相互作用，中、西藥并用時(shí)尤其要注意避免因藥物之間相互

17、作用而可能引起的不良反應(yīng)。（5）需長(zhǎng)期服藥的患者要加強(qiáng)安全性指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范17預(yù)防不良反應(yīng)的注意點(diǎn)（1）加強(qiáng)用藥觀察及中藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，完使用中藥注射劑應(yīng)做到（1）用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。（2）嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治使用，辨證施藥，禁止超功能主治用藥。（3）中藥注射劑應(yīng)按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦的劑量、調(diào)配要求、給藥速度和療程使用藥品，不超劑量、過(guò)快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。 （4）中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。對(duì)長(zhǎng)期使用的，在每療程間要有一定的時(shí)間間隔。（5）加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過(guò)程中應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，必要時(shí)采取積極救治措施；尤其對(duì)老人、兒童、肝腎功能異常等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應(yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范18使用中藥注射劑應(yīng)做到（1）用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)中藥注射劑聯(lián)合使用遵循原則1.兩種以上中藥注射劑聯(lián)合使用，應(yīng)遵循主治功效互補(bǔ)及增效減毒原則，符合中醫(yī)傳統(tǒng)配伍理論的要求，無(wú)配伍禁忌。2.謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。3.需同時(shí)使用兩種或兩種以上中藥注射劑，嚴(yán)禁混合配伍，應(yīng)分開(kāi)使用。除有特殊說(shuō)明，中藥注射劑不宜兩個(gè)或兩個(gè)以上品種同時(shí)共用一條通道。中藥注射劑不良反應(yīng)及防范19中藥注射劑聯(lián)合使用遵循原則1.