課腫瘤遺傳學(xué)培訓(xùn)課件

1、課腫瘤遺傳學(xué)課腫瘤遺傳學(xué)優(yōu)選課腫瘤遺傳學(xué)優(yōu)選課腫瘤遺傳學(xué)指生長(zhǎng)失去正常調(diào)控而無(wú)限自主增生的細(xì)胞群。體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的突變是腫瘤形成的直接原因。 腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞，故腫瘤屬于體細(xì)胞遺傳病。腫 瘤 (Tumor)指生長(zhǎng)失去正常調(diào)控而無(wú)限自主增生的細(xì)胞群。體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的突（一）癌家族 (cancer family)（二）家族性癌 (familial carcinoma)一、癌家族與家族性癌第一節(jié) 腫瘤的遺傳現(xiàn)象（一）癌家族 (cancer family)一、癌家族與家族（一）癌家族（cancer family） 在一個(gè)家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。特 點(diǎn) 腺癌；

2、 多為多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤； 發(fā)病年齡較早； 按AD方式進(jìn)行。 （一）癌家族（cancer family） 在一個(gè)家系中惡性課腫瘤遺傳學(xué)培訓(xùn)課件（二）家族性癌（familail carcinoma）指一個(gè)家族中多個(gè)成員患同種腫瘤。特 點(diǎn)： 一般為較常見(jiàn)腫瘤； 患者一級(jí)親屬發(fā)病率高于一般人群 34倍； 同卵雙生發(fā)病一致率高； 遺傳方式不明了。（二）家族性癌（familail carcinoma）指一個(gè)（一）遺傳性腫瘤（hereditary tumors） 一些惡性腫瘤是由單個(gè)基因的突變引起，常以孟德?tīng)柺竭z傳方式傳遞，稱為遺傳性腫瘤。1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤2、腎母細(xì)胞瘤 3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤二、 遺傳性

3、腫瘤與遺傳性腫瘤綜合征 （一）遺傳性腫瘤（hereditary tumors） 罕見(jiàn)（1/21 0001/10 000），ADCats eye1、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma, RB)Cats eyeClinical manifestation罕見(jiàn)（1/21 0001/10 000），ADCats 1 21 2345123 45 1 21 234123遺傳型家系散發(fā)型病例雙側(cè)發(fā)病 AD 1.5歲前遺傳型單側(cè)發(fā)病 非AD 2歲后非遺傳型發(fā)病部位 方 式發(fā)病年齡類 型 1 21 2345123 45 1 21 2視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤致病基因Rb（抑癌基因）基因定位13q14.1q14.2

4、Rb基因突變 RBRB RBrb rbrb視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤致病基因Rb（抑癌基因）課腫瘤遺傳學(xué)培訓(xùn)課件Knudson (1971) 二次突變理論 P144（two mutation theory)Knudson (1971) 二次突變理論 P144課腫瘤遺傳學(xué)培訓(xùn)課件2、腎母細(xì)胞瘤（WT） 致病基因11p13 Wilms瘤基因（WT）患者腫瘤有WT基因的純合缺失，符合二次突變論。2、腎母細(xì)胞瘤（WT） 致病基因11p13 在一個(gè)家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。吸煙與肺癌的關(guān)系：芳烴羥化酶（AHH）FAC基因定位9p133、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 （ataxia telangiect

5、asia,AT）注意數(shù)目改變與腫瘤惡性程度不成正比。Knudson (1971)融合基因bcr/abl 發(fā)病年齡較早；一、腫瘤細(xì)胞的染色體畸變Fanconi貧血（二）家族性癌 (familial carcinoma)特異性標(biāo)記染色體在某種腫瘤或某類腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體。FAA基因定位16q24.指生長(zhǎng)失去正常調(diào)控而無(wú)限自主增生的細(xì)胞群。marker chromosome在一個(gè)家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。Polyposis in FAP染色體自發(fā)斷裂率增高。第一節(jié) 腫瘤的遺傳現(xiàn)象（xeroderma pigmentosum，XP）3、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB）

6、致病基因1p36.2p36.1 該基因第一次突變可干擾神經(jīng)嵴的正常發(fā)育，第二次突變才導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生 。在一個(gè)家系中惡性腫瘤發(fā)病率高且發(fā)病年齡較低的現(xiàn)象。3、神經(jīng)母（二）遺傳性腫瘤綜合癥 （hereditary tumor syndrome） 有些以AD遺傳的單基因病晚期常并發(fā)腫瘤，可認(rèn)為是遺傳病的晚期表現(xiàn)，稱為遺傳性腫瘤綜合癥，也稱為遺傳性癌前病變。不同于遺傳性腫瘤之處腫瘤只是綜合癥的一部分。（二）遺傳性腫瘤綜合癥 （hereditary tum1、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）AD，具有家族性、遺傳性、多發(fā)性和早發(fā)傾向；APC基因定位5q21q22 FPC患者的致病基因?qū)嵸|(zhì)上是有缺陷的AP

7、C基因。Normal colon epitheliumPolyposis in FAP 1、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）AD，具有家族性、遺傳性、多第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性藥物代謝酶系的遺傳多態(tài)性決定了個(gè)體對(duì)環(huán)境中的致變劑、化學(xué)致癌劑的不同反應(yīng)方式，而決定個(gè)體的腫瘤易感性。吸煙與肺癌的關(guān)系：芳烴羥化酶（AHH）（二）免疫缺陷與腫瘤（一）酶活性差異與腫瘤免疫缺陷 腫瘤第二節(jié) 腫瘤的遺傳易感性藥物代謝酶系的遺傳多態(tài)性決定了個(gè)體（三）染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤 一些以體細(xì)胞染色體斷裂為主要特征的綜合征，多具有AD、AR或XR遺傳方式，統(tǒng)稱為染色體不穩(wěn)定綜合征，它們具有不同程度的易患腫瘤的傾向 。（三

8、）染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤 一些以體細(xì)胞染色體斷裂為主 染色體不穩(wěn)定性綜合征共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥1Bloom綜合征2 Fanconi貧血 3 著色性干皮病 4 染色體不穩(wěn)定性綜合征共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥1Bloom綜臨床特征身材矮小，發(fā)育遲緩免疫功能缺陷日光敏感性面部紅斑輕度顏面畸形30歲前多發(fā)腫瘤和白血病1、Bloom綜合征（Blooms syndrome,BS） BLM基因定位：15q26.1臨床特征身材矮小，發(fā)育遲緩1、Bloom綜合征（Bloom細(xì)胞遺傳學(xué)改變1： 染色體易斷裂并易形成結(jié)構(gòu)畸變；常出現(xiàn)四射體結(jié)構(gòu) 。細(xì)胞遺傳學(xué)改變1：細(xì)胞遺傳學(xué)改變2： 姐妹染色單體交換率（SCE

9、）增高 BrdU（5溴脫氧尿苷） 細(xì)胞遺傳學(xué)改變2：BrdU（5溴脫氧尿苷） 細(xì)胞遺傳學(xué)改變3： 斷裂性突變可發(fā)生在編碼序列及非編碼序列之間細(xì)胞遺傳學(xué)改變4： 頰粘膜細(xì)胞在分裂間期可見(jiàn)多個(gè)微核結(jié)構(gòu)。 細(xì)胞遺傳學(xué)改變3：2、Fanconi貧血（fanconis anemia,FA）AR兒童期的骨髓疾病特 點(diǎn) 進(jìn)行性全血細(xì)胞減少； 生長(zhǎng)發(fā)育遲緩； 貧血、易疲乏、易出血和感染等； 腫瘤發(fā)病率高（易患白血?。?。2、Fanconi貧血（fanconis anemia,F染色體自發(fā)斷裂率增高。培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C的敏感性增加。 遺傳異質(zhì)性 FAA基因定位16q24.3 FAC基因定位9p13 Fancon

10、i貧血染色體自發(fā)斷裂率增高。 Fanconi貧血3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 （ataxia telangiectasia,AT）AR臨床特征小腦共濟(jì)失調(diào)，眼毛細(xì)血管擴(kuò)張，各種免疫缺陷及腫瘤易感性高，常死于感染性疾病。染色體不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞中有較多的染色體斷裂 。致病基因（AT）11q223、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 （ataxia telaAPC基因定位5q21q22染色體異常既是細(xì)胞癌變的原因，也是細(xì)胞癌變的結(jié)果。共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥2、腎母細(xì)胞瘤（WT）3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 （ataxia telangiectasia,AT）marker chromosome（2）癌性積水

11、數(shù)目波動(dòng)幅度較大。marker chromosome染色體易斷裂并易形成結(jié)構(gòu)畸變；（2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色體marker chromosomeFAC基因定位9p13 多為多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤；貧血、易疲乏、易出血和感染等；共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥染色體異常既是細(xì)胞癌變的原因，也是細(xì)胞癌變的結(jié)果。1、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）AD，具有家族性、遺傳性、多發(fā)性和早發(fā)傾向；染色體自發(fā)斷裂率增高。（二）家族性癌 (familial carcinoma)染色體自發(fā)斷裂率增高。4、著色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP） 皮膚對(duì)紫外線敏感；異常皮膚色素沉著；早發(fā)

12、性皮膚癌。APC基因定位5q21q224、著色性干皮病皮膚對(duì)紫外線敏感 遺傳性核酸內(nèi)切酶缺乏，切除修復(fù)缺陷。 遺傳性核酸內(nèi)切酶缺乏，切除修復(fù)缺陷。第三節(jié) 染色體異常與腫瘤 染色體異常既是細(xì)胞癌變的原因，也是細(xì)胞癌變的結(jié)果。 第三節(jié) 染色體異常與腫瘤 染色一、腫瘤細(xì)胞的染色體畸變一、腫瘤細(xì)胞的染色體畸變（一）染色體的數(shù)目畸變 特 點(diǎn)（1）實(shí)體瘤二倍體到四倍體之間。（2）癌性積水?dāng)?shù)目波動(dòng)幅度較大。 注意數(shù)目改變與腫瘤惡性程度不成正比。 在某些腫瘤中，如果某些細(xì)胞系生長(zhǎng)占優(yōu)勢(shì)或細(xì)胞百分比占多數(shù)，此細(xì)胞系就稱為該腫瘤的干系（stem line），干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)（modal number）；細(xì)

13、胞生長(zhǎng)處于劣勢(shì)的其他核型的細(xì)胞系稱為旁系（side line）。（一）染色體的數(shù)目畸變 特 點(diǎn)（二）染色體結(jié)構(gòu)異常（二）染色體結(jié)構(gòu)異常如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，就稱為這種腫瘤標(biāo)記染色體 (marker chromosome) 。非特異性標(biāo)記染色體特異性標(biāo)記染色體（二）染色體結(jié)構(gòu)異常如果一種異常的染色體較多地出現(xiàn)在某種腫瘤的細(xì)胞內(nèi)，就稱為這種特異性標(biāo)記染色體在某種腫瘤或某類腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體。對(duì)該腫瘤具有代表性。 （1）慢粒白血?。–ML）的Ph染色體 （2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色體（二）染色體結(jié)構(gòu)異常特異性標(biāo)記染色體在某種腫瘤或某類

14、腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)marker chromosome（1）Ph染色體1960年，Nowell and Hungerford CMLmarker chromosome（1）Ph染色體1960年t（9;22）（22pter22q11:9q349qter）（1）Ph染色體t（9;22）（22pter22q11:9q349qt意 義診斷依據(jù) 鑒別診斷依據(jù) 早期診斷依據(jù)預(yù)后判斷依據(jù) （1）Ph染色體意 義（1）Ph染色體染色體不穩(wěn)定性增加，細(xì)胞中有較多的染色體斷裂 。Fanconi貧血（一）癌家族（cancer family）培養(yǎng)細(xì)胞對(duì)絲裂霉素C的敏感性增加。（二）家族性癌 (familial carcinoma)（2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色體1、家族性腺瘤性息肉?。‵AP）（二）家族性癌 (familial carcinoma)二、 遺傳性腫瘤與遺傳性腫瘤綜合征（三）染色體不穩(wěn)定性綜合征與腫瘤特異性標(biāo)記染色體在某種腫瘤或某類腫瘤中恒定出現(xiàn)，具有特定形態(tài)的結(jié)構(gòu)異常染色體。30歲前多發(fā)腫瘤和白血病注意數(shù)目改變與腫瘤惡性程度不成正比。 多為多發(fā)性、原發(fā)性惡性腫瘤；1、家族性腺瘤性息肉?。‵AP） 按AD方式進(jìn)行。3、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 （ataxia telangiectasia,AT）一、