警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化培訓(xùn)課件

1、警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化2一、背景2006年1月，奧地利一項研究中報道5名NSF患者可能與使用過含釓造影劑相關(guān)。隨后丹麥醫(yī)藥管理局于2006年5月報告了25例使用含釓造影劑后發(fā)生NSF的病例，其中20例發(fā)生在丹麥，5例發(fā)生在奧地利。同年6月美國也通告了此信息。隨著與含釓造影劑有關(guān)的NSF病例報告逐漸增多，多項相關(guān)研究的陸續(xù)發(fā)表，美國FDA于2006年12月更新了含釓造影劑可能會誘發(fā)NSF的信息，認為含釓造影劑與NSF有一定的相關(guān)性。英國等歐盟國家于2007年2月警告了含釓造影劑

2、可能引起NSF的風險，并修改了含釓造影劑的說明書。 2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化22008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化3自2006年報道含釓造影劑可能誘發(fā)NSF以來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心一直對含釓造影劑引起NSF的風險保持高度關(guān)注，及時跟蹤國外最新的安全性信息，并在中心網(wǎng)站（）和中國藥物警戒雜志等載體中刊載了相關(guān)信息及相關(guān)研究，同時密切關(guān)注我國含釓造影劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況，雖然我國目前尚未發(fā)現(xiàn)含釓造影劑誘發(fā)NSF的報告，但是為了廣大醫(yī)護人員和患者及時了解含釓造影劑可能誘發(fā)NSF的風險，保障臨床用藥安全，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心特通報此安全

3、信息。 2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化32008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化4二、產(chǎn)品基本情況含釓造影劑用以提高圖像的對比度，使身體各部分的異常組織或患處顯像。靜脈注射后，主要用于頭部、脊髓和身體等一般MRI造影。游離的釓具有高毒性，在體內(nèi)分布于骨骼和肝臟，并可迅速導(dǎo)致肝臟壞死。所有的含釓造影劑都是螯合物，螯合后能改變其在體內(nèi)的分布以確保圖像對比強度，同時改善其毒副作用。與X射線增強劑不同，釓螯合物對腎臟沒有毒性。因此，近年來對嚴重腎損傷或曾對含碘造影劑嚴重過敏的患者，推薦使用含釓造影劑來替代傳統(tǒng)的放射成像用造影劑。2008-1-7警惕含釓磁共

4、振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化42008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化5在我國，含釓造影劑釓噴酸葡胺注射液（商品名：馬根維顯）首先于1988年獲得進口批準，目前我國上市的含釓類造影劑有釓貝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、釓雙胺注射液（商品名：歐乃影）、釓噴酸葡胺注射液和釓特酸葡胺注射液（商品名：多它靈）。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化5警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化培訓(xùn)課件2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化7NFD較NSF具有更明顯和可見的皮膚病變特征，NSF涉及到肺、肝、肌肉和心臟等器官3。國際腎源性纖維化皮膚

5、病研究中心（）認為，NSF這一術(shù)語比NFD更確切，它能更準確地反應(yīng)目前人們對此疾病的理解。因此，在本通報中用NSF來表示NFD和NSF。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化72008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化8NSF僅發(fā)生在腎功能損害的患者身上。NSF的發(fā)病時間為幾天到幾個星期。皮膚變化首先是發(fā)紅或發(fā)黑、出現(xiàn)丘疹斑塊，隨后皮膚麻木，表皮呈現(xiàn)桔黃色條形纖維狀。疾病診斷根據(jù)皮膚活體組織檢查的特定組織學(xué)病理特征來確定：膠原束增厚且周圍出現(xiàn)裂縫，粘蛋白沉積，纖維母細胞樣細胞和彈性纖維增生而無發(fā)炎癥狀。 2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖

6、維化82008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化9皮膚損害一般發(fā)生在踝關(guān)節(jié)至大腿之間，呈對稱狀。疾病后期，損害部位會擴展到腕關(guān)節(jié)和上臂之間。病人感到患部燒灼、瘙癢或劇烈刺痛，也可能出現(xiàn)手腳浮腫并呈水泡狀。另外，有些患者眼睛或附近出現(xiàn)黃色丘疹、斑塊；也曾有病例在皮膚損害前出現(xiàn)不明原因血壓快速波動的情況。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化92008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化10許多患者皮膚增厚阻礙了關(guān)節(jié)的彎曲和伸展，導(dǎo)致攣縮變形，嚴重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和腳關(guān)節(jié)不能活動?；颊咭话憔尸F(xiàn)肌肉虛弱的癥狀。X射線檢查顯示

7、軟組織鈣化，髖骨、肋骨出現(xiàn)深部骨痛。 2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化11大約有5%的患者呈現(xiàn)出快速進展的嚴重發(fā)病過程。NSF引起的身體器官纖維化（損傷機體正常生理功能）可能會導(dǎo)致死亡，呼吸抑制或行動障礙（易引起意外摔傷，而導(dǎo)致骨折）所致并發(fā)癥使病情進一步惡化。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12目前，對NSF尚無有效的治療方法。物理治療或局部、系統(tǒng)類固醇藥物療法都具有不確定的療效。免疫抑制療法是無效的。血漿去除法、光量子療

8、法和鎮(zhèn)靜劑對某些患者的癥狀有些改善。有些患者在自然條件或在腎移植恢復(fù)正常腎功能后癥狀得到改善。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化13四、含釓造影劑引起NSF/NFD的風險分析釓雙胺（商品名：歐乃影）是第一個報道與NSF有關(guān)的含釓造影劑。目前全球有關(guān)含釓造影劑引起NSF病例報告有200多例，其中歐乃影：180例；馬根維顯：78例；釓氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例（該患者也使用過歐乃影）（英國2007年6月和美國2007年3月公布數(shù)據(jù)），其他含釓造影劑還未收到類似的報告。2008-1-7警惕含釓磁共

9、振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化142006年1月，一項奧地利的研究認為含釓造影劑可能是誘發(fā)NSF的因素。9例重癥腎病患者中有5例（平均年齡58歲）在使用含釓造影劑進行磁共振血管造影后24周患上了NSF。這5例患者開始表現(xiàn)為下肢和足部皮膚變厚硬結(jié)，然后蔓延至軀干和身體上部。NSF患者與其他患者相比具有更長的血液透析史，但年齡、性別、用藥、潛在腎病、透析階段或并存疾病方面未表現(xiàn)出差異。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化15一項來自丹麥的大型研究也顯示含釓造

10、影劑與NSF的發(fā)生相關(guān)。在2005年8月至2006年5月期間，哥本哈根的腎病中心回顧分析了所有NSF的病例后發(fā)現(xiàn)，所有13例嚴重腎病患者（平均年齡50歲）在第一次出現(xiàn)NSF的癥狀前均使用過釓雙胺，7例發(fā)展成嚴重殘疾（其中1例在使用含釓造影劑后21個月死亡），其余的6例沒有產(chǎn)生嚴重的影響。自2006年3月該中心停用釓雙胺后，未再發(fā)現(xiàn)NSF病例。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化16Broome等人的研究結(jié)果表明腎透析患者使用釓雙胺后有發(fā)生NSF的風險。研究中使用過釓雙胺的301例腎透析患者中有12例已確診患有NS

11、F，而未使用過釓雙胺的258例中未發(fā)現(xiàn)NSF病例，使用釓雙胺后發(fā)生NSF的比數(shù)比為22.395%，CI 1.3378.9。另外，研究還表明當釓雙胺使用劑量為推薦劑量的2倍時，其風險度將明顯增加。 2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化17在另一項研究中，254例腎功能不全的患者在使用含釓造影劑后有7例發(fā)生了NSF，發(fā)生率為3%。在Broome的研究中，透析患者使用含釓造影劑后NSF的發(fā)生率為4。接受過肝移植手術(shù)的患者也報道存在NSF發(fā)生的風險。綜上所述，含釓造影劑存在誘發(fā)NSF/NFD的風險。 2008-1-7警惕

12、含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化18五、含釓造影劑誘發(fā)NSF的機理含釓造影劑引起NSF的機制目前還在研究階段。目前認為：腎損傷是一個重要的因素，因為NSF只發(fā)生在嚴重腎功能不全的患者身上，他們需要花費更長的時間排除體內(nèi)的造影劑。在腎損害患者中， 三價釓離子可能從鰲合物中通過機體內(nèi)離子的金屬轉(zhuǎn)移作用釋放出來，游離的釓離子能刺激組織和器官發(fā)生纖維化，從而導(dǎo)致NSF。 2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化19釓在人體組織內(nèi)沉積已在NSF患者組織中得到核實。High等人檢測了7例發(fā)生NSF前使用過含釓造影劑的患者體內(nèi)的13個組織，其中有4個組織出現(xiàn)了釓沉積現(xiàn)象。而且患者在使用含釓造影劑11個月后仍能在其組織樣本中檢測到釓，而未發(fā)生NSF的患者組織樣本中未檢測到釓。Boyd等人也證實了NSF患者體內(nèi)釓的沉積現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)沉積的發(fā)生一般有區(qū)域性限制，且該區(qū)域內(nèi)也出現(xiàn)磷酸鈣的沉積。釓在組織中沉積可以通過多種機制誘發(fā)NSF，如循環(huán)成纖維細胞和轉(zhuǎn)化生長因子的介入等。2008-1-7警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化12008