阿加曲班與腦梗死培訓(xùn)課件

1、阿加曲班與腦梗死阿加曲班與腦梗死血栓形成機制示意圖2阿加曲班與腦梗死血栓形成機制示意圖2阿加曲班與腦梗死缺血性卒中抗栓的特異性治療抗 凝溶 栓抗血小板3阿加曲班與腦梗死缺血性卒中抗栓的特異性治療抗 凝溶 栓抗血小板3阿加曲班急性腦梗死抗凝治療的作用機制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā) (再血栓栓塞)阻止神經(jīng)癥狀的惡化 (防止血栓延長)改善卒中預(yù)后 (改善微循環(huán)和血供)4阿加曲班與腦梗死急性腦梗死抗凝治療的作用機制預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)4阿加曲班與腦?？鼓幬锏淖饔冒悬c及發(fā)展歷史2008年 p.oa和a 因子抑制劑2002年 磺達肝素 iv（AT+a）1990年阿加曲班 iv （a）1980年低分子肝素 ih（ AT

2、+a +a）1940年華法令 p.o( , ,C,S)1935年普通肝素 iv（ AT+a +a）多靶點向單一靶點發(fā)展5阿加曲班與腦梗死抗凝藥物的作用靶點及發(fā)展歷史2008年 p.oa和a 因抗凝藥物的分類進入美國新版指南6阿加曲班與腦梗死抗凝藥物的分類進入美國新版指南6阿加曲班與腦梗死2013年美國AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南2007年2013年Stroke. published online January 31, 2013;7阿加曲班與腦梗死2013年美國AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指美國指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦At present, the us

3、efulness of argatroban or other thrombin inhibitors for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established. These agents should be used in the setting of clinical trials. The usefulness of urgent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ip

4、silateral to an ischemic stroke is not well established IIb / BNEWIIb / BNEWStroke. published online January 31, 2013;8阿加曲班與腦梗死美國指南有關(guān)抗凝藥物治療的新推薦At present, th美國指南對直接凝血酶抑制劑的背景評論Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischemic stroke because of their actions that limit thrombosis. These medic

5、ations could be considered as an alternative to anticoagulants, and they could be administered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.Stroke. published online January 31, 2013;首次將直接凝血酶抑制劑（阿加曲班、達比加群）寫入美國指南，以區(qū)分傳統(tǒng)的間接凝血酶抑制劑（肝素、低分子肝素）。單獨對直接凝血酶抑制劑進行了介紹，并有新的推薦意見。9阿加曲班與腦梗死美國指南對直接凝血酶

6、抑制劑的背景評論Direct throm美國指南對達比加群的背景介紹 Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, has been evaluated over the past decade for the prevention of thromboembolic events in patients after orthopedic procedures. More recently, in the RE-LY study (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy), dab

7、igatran demonstrated benefit compared with warfarin for the prevention of stroke or systemic embolization in patients with atrial fibrillation. At lower doses, dabigatran was noninferior to warfarin while demonstrating fewer hemorrhagic complications. At higher doses, dabigatran was more effective t

8、han warfarin but had similar bleeding risk. In October 2010, the FDA approved the higher 150-mg twice-a-day dose for stroke prevention in patients with atrial fibrilla-tion. For patients with impaired renal function, a lower 75-mg twice-a-day dose is recommended.Stroke. published online January 31,

9、2013;10阿加曲班與腦梗死美國指南對達比加群的背景介紹 Dabigatran, a d美國指南對阿加曲班的背景介紹 A dose-escalation study of argatroban, also a direct thrombin inhibitor, found that it prolonged aPTT levels but did not increase mortality or the risk of serious bleeding.A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban o

10、n outcomes among patients with cardioembolic stroke. It concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mortality and improving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also

11、 reported. Additional research is ongoing regarding the role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.Stroke. published online January 31, 2013;11阿加曲班與腦梗死美國指南對阿加曲班的背景介紹 A dose-escalati直接凝血酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等N Engl J Med 2005;353:1028-4012阿加曲班與腦梗死直接凝血酶

12、抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：間接凝血酶抑Advantage MechanismBetter suppression of thrombusInhibit free and bound growth thrombin Retain activity in presenceDo not bind PF4 or vWF of platelet-rich thrombiPredictable anticoagulantDo not bind plasma proteins responseNo risk of HITDo not bind PF4直接凝血酶抑制劑與間接凝血酶抑制劑相比的優(yōu)勢N

13、 Engl J Med 2005;353:1028-4013阿加曲班與腦梗死Advantage 直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。N Engl J Med 2005;353:1028-4014阿加曲班與腦梗死直接凝血酶抑制劑能更好的抑制血栓的延長直接凝血酶抑制劑，例如R非瓣膜性房顫（至少一項卒中危險因素）華法林 (INR 2.0-3.0)N=6000達

14、比加群 110 mg b.i.d.N=6000達比加群 150 mg b.i.d.N=6000主要目標：不劣于華法林 平均隨訪2年（1-3年）主要終點：卒中+外周栓塞RE-LY 研究：44個國 951個中心 18113例達比加群（Dabigatran）15阿加曲班與腦梗死R非瓣膜性房顫華法林達比加群 達比加群 主要目標：不劣于華法RE-LY 試驗療效比較結(jié)果16阿加曲班與腦梗死RE-LY 試驗療效比較結(jié)果16阿加曲班與腦梗死阿加曲班 ( Argatroban )世界首個 小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23

15、, NO. 6, 1997 17阿加曲班與腦梗死阿加曲班 ( Argatroban )世界首個阿加曲班凝血全球上市時間和適應(yīng)癥1990日本外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成抗凝血酶缺乏或者減低病人的血液透析預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝2000預(yù)防和治療HIT/HITTS用于HIT或存在HIT危險的病人的PCI介入治療術(shù)中抗凝美國2001韓國外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成2002中國外周動脈血栓性疾病急性腦血栓形成2005-2012歐盟、英國預(yù)防和治療HIT/HITTS阿加曲班研究進展.現(xiàn)代藥物與臨床。2013，28:12-2318阿加曲班

16、與腦梗死全球上市時間和適應(yīng)癥1990日本外周動脈血栓性疾病2000預(yù)阿加曲班的藥代動力學(xué)特點 N Engl J Med 2005;353:1028-40 靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。作用時間短。t1/2只有45min ，停藥后短期aPTT或者ACT即可恢復(fù)。肝臟代謝，通過膽汁糞便排出。劑量基本不受年齡、性別和腎功能的影響。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):232819阿加曲班與腦梗死阿加曲班的藥代動力學(xué)特點 N Engl J Med 2005N,Christopher et al.:Thrombosis and H

17、aemostasis 72(3):381-386,1994阿加曲班的藥理作用特點 由于阿加曲班分子量小， 對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用， 對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性?？鼓幬锱R床應(yīng)用史旭波, 胡大一20阿加曲班與腦梗死N,Christopher et al.:Thrombosi凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示癥狀性顱內(nèi)出血無顯著性增高，提示安全。中國急性缺血性腦卒中防治指南2

18、010抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率、降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率。中國急性缺血性腦卒中防治指南201021阿加曲班與腦梗死凝血酶抑制劑，如阿加曲班（argatroban），與肝素相比北京軍區(qū)總醫(yī)院 張微微教授執(zhí)筆腦卒中規(guī)范治療專家組：張微微、賀茂林、程焱、薛蓉、周廣喜、尹維民、葉平、畢齊、李小鷹、李存江、李舜偉、吳衛(wèi)平、嚴曉偉、張茁、張通、林運昌、柯元南、高旭光、黃旭升、樊東升阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議中華老年心腦血管病雜志2010年9月第12卷第9期22阿加曲班與腦梗死北京軍區(qū)總醫(yī)院阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議中尤其適合以下亞型：TIA早期進展性已明確動脈夾層

19、動脈源性腦卒中心房顫動，心房黏液瘤患者后循環(huán)缺血，不適宜溶栓治療的發(fā)病48小時內(nèi)的急性缺血性腦卒中合并糖尿病、高血壓（血壓 180/110 mmHg ）、冠心病、HIT、腎功能不全患者可以應(yīng)用阿加曲班。中華老年心腦血管病雜志2010年9月第12卷第9期23阿加曲班與腦梗死尤其適合以下亞型：TIA早期進展性已明確動脈夾層動脈源性腦卒北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑量約26支/天。低劑量組約9支/天。均連續(xù)靜滴5天。結(jié)果提示：阿加曲班不會額外增加腦卒中患者的出血風(fēng)險。阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。Marian P. LaMonte. et al. Stroke.

20、 2004;35:1677-1682 24阿加曲班與腦梗死北美(ARGIS-1)安全性研究以60kg體重算，高劑量組劑ARGIS-1的試驗結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延長aPTT值，但不會增加ICH和大出血的發(fā)生。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682 （P均0.05）25阿加曲班與腦梗死ARGIS-1的試驗結(jié)果高低劑量組的阿加曲班均可以顯著性地延中國II期多中心研究研究設(shè)計：129例急性腦梗死患者40-75歲臨床神經(jīng)功能缺損評分7-38分排除腔隙性腦梗死隨機分組，分別接受阿加曲班或奧扎格雷鈉治療用藥方案：阿加曲班組：開

21、始2日，60mg/日，24小時持續(xù)靜脈滴注；以后5日，20mg/日，分兩次，每次3小時滴注奧扎格雷鈉組：160mg/日，分兩次，靜脈滴注，連續(xù)14天療效評估：開始治療后14天、28天進行評價主要評價指標：神經(jīng)功能缺損評分次要評價指標：日常生活能力量表評估二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國人缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力26阿加曲班與腦梗死中國II期多中心研究二期臨床相關(guān)資料阿加曲班明顯改善國人缺血II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能力明顯改善（p0.01） 。二期臨床相關(guān)資料27阿加曲班與腦梗死II期研究結(jié)果阿加曲班治療后較治療前神經(jīng)功能缺損和日常生活能治療

22、后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組 (p0.01) 。II期研究結(jié)果二期臨床相關(guān)資料28阿加曲班與腦梗死治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組國內(nèi)期臨床研究北京軍區(qū)總醫(yī)院為組長單位的19家醫(yī)院聯(lián)合開展 自2006年5月啟動，并于2007年12月完成中華老年心腦血管疾病雜志2010年第12卷第9期 阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微29阿加曲班與腦梗死國內(nèi)期臨床研究阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的臨床研究張微微參與研究中心名單臨床研究單位編號負責(zé)人 臨床研究單位 編號 負責(zé)人北京軍區(qū)總醫(yī)院01張微微西京醫(yī)院 11 趙鋼北京天壇醫(yī)院02王擁軍西南

23、醫(yī)院 12 遲路湘北京安貞醫(yī)院03張茁安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 13 高宗良天津環(huán)湖醫(yī)院04安中平中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 14 肖波齊魯醫(yī)院05遲兆富 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 15 王維治中南大學(xué)湘雅醫(yī)院二附院06譚利明廣西醫(yī)大一附院 16 秦超上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院07趙忠新中南大學(xué)湘雅醫(yī)院三附院 17 宋治上海交大附屬第一醫(yī)院08趙永波內(nèi)蒙古醫(yī)院 18 袁軍四川大學(xué)華西醫(yī)院09周東鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院 19 許予明白求恩吉林大學(xué)第一醫(yī)院10吳江30阿加曲班與腦梗死參與研究中心名單臨床研究單位編號負責(zé)人 臨床研究單位 編阿加曲班與腦梗死培訓(xùn)課件入選受試者 N=132每日60mg，48小時不間斷給藥 第12天第37天 每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次 用藥前及用藥后第7天檢查以下項目NIHSS評分 mRS評分 血液情況 不良事件實驗設(shè)計有效性及安全性評價32阿加曲班與腦梗死入選受試者 N=132每日60mg，4