預混胰島素臨床應用專家共識培訓課件

1、預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素臨床應用專家共識目 錄2016版預混胰島素共識解讀預混胰島素介紹預混胰島素治療方案我國糖尿病概況預混胰島素共識更新背景1232預混胰島素臨床應用專家共識目 錄2016版預混胰島素共識解讀我國糖尿病概況預混胰中國糖尿病發(fā)病率高1.Xu Y,Wang L.,He J,et al.JAMA，2013,310(9):948-959. 2.Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.我國成人糖尿病患病率高達11.6%，中國糖尿病患者人數已經位居全球首位中國成人糖尿病患病率(%)糖尿病患病人數（百萬人）3預混胰島素臨床應用專家共識中國糖

2、尿病發(fā)病率高1.Xu Y,Wang L.,He J,e中國T1DM和T2DM患病率概況-糖尿病前期:14820萬 1型糖尿病: 占總數5%左右*未被診斷患者5608萬 2型糖尿病:9240萬已被診斷患者3632萬*根據國際數據推測，中國糖尿病患病率數據來源于20歲的成年人，所以缺少1型糖尿病的患病率具體數據1.Yang W, et al. N Engl J Med 2010; 362:1090-1101.;2.2013中國2型糖尿病治療指南我國2型糖尿病患者中，新診斷患者約占60.7%4預混胰島素臨床應用專家共識中國T1DM和T2DM患病率概況-糖尿病前期:14820萬新診斷的中國糖尿病患者多

3、數存在餐后血糖升高Yang WY, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090-1101.全部患者男性患者女性患者我國新診斷的2型糖尿病患者以餐后血糖升高為主 中國患者胰島細胞功能衰退更顯著飲食結構多以碳水化合物為主 5預混胰島素臨床應用專家共識新診斷的中國糖尿病患者多數存在餐后血糖升高Yang WY, Yang W, et al.N Engl J Med 362:1090-1101平均餐后2h血糖(mmol/L)一項楊文英教授牽頭的全國糖尿病流行病學調查，納入2007-2008年我國14個省和直轄市共46239例20歲以上成人，禁食一夜后，對受試者進行口服

4、葡萄糖耐量試驗，并測定空腹及2小時血糖水平我國糖尿病患者的平均餐后血糖水平高6預混胰島素臨床應用專家共識Yang W, et al.N Engl J Med 362糖尿病帶來沉重的經濟負擔侯清濤,李蕓等. 中國糖尿病雜志 2016. 24 (1):92-96.百分比(%)2007年T2DM經濟負擔分布圖2007年中國2型糖尿病造成的總經濟負擔為322億元美元，直接和間接經濟負擔分別為300和22億美元我國糖尿病直接醫(yī)療費用占全年疾病預算總額的比例高達18.2%糖尿病直接醫(yī)藥費用占全年疾病總額的比例7預混胰島素臨床應用專家共識糖尿病帶來沉重的經濟負擔侯清濤,李蕓等. 中國糖尿病雜志 2目 錄20

5、16版預混胰島素共識解讀預混胰島素介紹預混胰島素治療方案我國糖尿病概況預混胰島素共識更新背景1238預混胰島素臨床應用專家共識目 錄2016版預混胰島素共識解讀我國糖尿病概況預混胰2013中國2型糖尿病治療指南生活方式干預生活方式干預如血糖控制不達標 (HbA1c7.0%)，則進入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑胰島素促分泌劑或 -糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑制劑基礎胰島素或 每日1-2次預混胰島素胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑基礎胰島素+餐

6、時胰島素或 每日3次預混胰島素類似物基礎胰島素或 每日1-2次預混胰島素胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑/DPP4抑制劑/噻唑烷二酮類胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑/DPP4抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1受體激動劑CDS2013版 2型糖尿病治療路徑9預混胰島素臨床應用專家共識2013中國2型糖尿病治療指南生活方式干預生活方式干預如血糖 盡管接受口服藥物治療及生活方式干預，但大部分T2DM患者胰島細胞功能仍隨病程進展逐漸惡化，故應盡早啟動胰島素治療糖尿病患者應及時啟動胰島素治療解除高糖毒性減輕胰島細胞負荷改善胰島素抵抗保護殘存的細胞功能胰島素治療預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)10預混胰

7、島素臨床應用專家共識 盡管接受口服藥物治療及生活方式干預，但大部分T2DM患者紀立農,馮波,蘇青,等.中國糖尿病雜志,2011,19(10):745-751.基礎方案：包括人胰島素和胰島素類似物預混方案：包括人胰島素和胰島素類似物基礎-餐時方案：包括人胰島素和胰島素類似物我國多數T2DM患者選擇預混胰島素治療一項開放、非隨機、非干預性多中心臨床觀察性研究，納入4847例OADs血糖控制欠佳的中國T2DM患者，旨在了解起始胰島素治療的安全性和療效11預混胰島素臨床應用專家共識紀立農,馮波,蘇青,等.中國糖尿病雜志,2011,19(10預混胰島素臨床應用共識的更新背景中華醫(yī)學會內分泌學分會（CSE

8、）于2013年首次發(fā)布預混胰島素臨床應用共識三年來臨床證據有所更新基于原共識進行重新修訂2016年發(fā)布新版專家共識12預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素臨床應用共識的更新背景中華醫(yī)學會內分泌學分會（CS目 錄2016版預混胰島素共識解讀預混胰島素介紹預混胰島素治療方案我國糖尿病概況預混胰島素共識更新背景12313預混胰島素臨床應用專家共識目 錄2016版預混胰島素共識解讀我國糖尿病概況預混胰預混胰島素的分類重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（中效）按一定比例混合而成的胰島素制劑低預混人胰島素70/30 劑型(30%短效+70%中效)：如優(yōu)泌林 70/30、諾和靈 30R、甘舒霖 30

9、R、重和林 M30等 中預混人胰島素50/50 劑型(50%短效+50%中效)：如諾和靈 50R、甘舒霖 50R等 預混人胰島素速效胰島素類似物（賴脯胰島素或門冬胰島素）與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑低預混胰島素類似物75/25 劑型：如賴脯胰島素 2570/30 劑型：如門冬胰島素 30中預混胰島素類似物50/50 劑型：如賴脯胰島素 50、門冬胰島素 50預混胰島素類似物預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)14預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素的分類重組人胰島素（短效）與精蛋白鋅重組人胰島素（預混胰島素的藥代動力學分類起效時間（min）峰值時間（h）作用持

10、續(xù)時間（h）預混人胰島素70/30 劑型 0.52-1214-2450/50 劑型 0.5 2-3 10-24 預混胰島素類似物賴脯胰島素 75/25 0.250.50-1.1716-24門冬胰島素 300.17-0.331-414-24賴脯/門冬胰島素 50 0.250.50-1.1716-24中國2型糖尿病防治指南（2013版）15預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素的藥代動力學分類起效時間峰值時間作用持續(xù)時間（h）目 錄2016版預混胰島素共識解讀預混胰島素介紹預混胰島素治療方案我國糖尿病概況預混胰島素共識更新背景12316預混胰島素臨床應用專家共識目 錄2016版預混胰島素共識解讀我國

11、糖尿病概況預混胰預混胰島素每日1次治療方案預混胰島素的選擇起始劑量生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥最大有效劑量治療后HbA1c7.0%的患者 0.2U/(kg.d)晚餐前注射根據患者情況作適當調整適用人群低預混人胰島素低預混胰島素類似物中預混人胰島素中預混胰島素類似物 預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)17預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日1次治療方案預混胰島素起始劑量生活方式干預及兩預混胰島素每日1次治療方案若HbA1c或空腹血糖仍不達標，可改為每日2次治療方案或參考1-2-3次方案預混人胰島素應在餐前30min皮下注射，預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射根據

12、患者具體情況選擇預混胰島素，中預混胰島素主要針對餐后血糖升高明顯的患者可根據患者具體情況調整口服降糖藥 注意事項預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)18預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日1次治療方案若HbA1c或空腹血糖仍不達標，可采用每日1次治療方案患者的SMBG血糖監(jiān)測空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未達標 每周3天 復診前1天已達標 每周3次 復診前1天SMBG：自我血糖監(jiān)測“”表示需測血糖的時間預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)19預混胰島素臨床應用專家共識采用每日1次治療方案患者的SMBG血糖監(jiān)測空腹早餐后午餐前午預混胰島素每日2次治療方案預混胰島素的選擇新

13、診斷T2DM患者，HbA1c9.0%同時合并明顯臨床癥狀生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥最大有效劑量治療后HbA1c9.0%的患者口服降糖藥聯合基礎胰島素治療后HbA1c7%而空腹血糖已達標的患者適用人群低預混人胰島素低預混胰島素類似物中預混人胰島素中預混胰島素類似物 預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)20預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日2次治療方案預混胰島素的選擇新診斷T2DM患者預混胰島素每日2次治療方案適用人群前2種，0.2-0.4U/(kg.d)或10-12U/d，按1：1分配到早餐前和晚餐前 適用人群第3種，基礎胰島素與預混胰島素以1：1.3的比例進行劑量轉換，

14、按1：1分配到早餐前和晚餐前起始劑量預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)21預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日2次治療方案適用人群前2種，0.2-0.4U/預混胰島素每日2次治療方案用預混胰島素每日2次治療方案時，不建議同時使用胰島素促泌劑 可繼續(xù)使用二甲雙胍或-糖苷酶抑制劑，視患者個體情況決定是否停用TZD類藥物按時、定量進餐及規(guī)律運動，預混人胰島素應在早晚餐前30min皮下注射，預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射 中預混胰島素主要針對餐后血糖升高明顯或血糖波動較大的患者若低預混人胰島素每日2次治療的患者餐后血糖11.1 mmol/L，臨床醫(yī)生可依據具體情況考慮等劑量

15、可改為低預混胰島素類似物或中預混胰島素類似物 注意事項預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)22預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日2次治療方案用預混胰島素每日2次治療方案時，不DURABLE研究：賴脯胰島素75/25 BID vs 甘精胰島素QD血糖控制更佳，HbA1c達標率更高Buse JB, et al. Diabetes Care 2009; 32:1007-1013.HbA1c自基線的變化(%)LM75/25甘精胰島素P=0.005HbA1c7%患者比例(%)LM75/25甘精胰島素P0.001一項多中心，隨機、平行、開放性研究，納入2091例接受兩種以上口服降糖藥至少3個月

16、血糖控制不佳的T2DM患者，隨機分為LM25 bid+口服藥組和甘精胰島素 qd口服藥組比較兩組患者的療效和安全性起始治療階段血糖控制情況HbA1c達標率情況23預混胰島素臨床應用專家共識DURABLE研究：賴脯胰島素75/25 BID vs 甘精-1.8-1.7* P0.05HbA1c(%)研究時間（周）LM75/25甘精胰島素DURABLE研究：賴脯胰島素75/25 BID vs 甘精胰島素QDHbA1c達標時間更長Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55. 長期治療HbA1c的變化維持治療階段達標時間中位數(月)LM75/2

17、5甘精胰島素P=0.040HbA1c達標持續(xù)時間一項多中心，隨機、平行、開放性研究，納入2091例接受兩種以上口服降糖藥至少3個月血糖控制不佳的T2DM患者，隨機分為LM25 bid+口服藥組和甘精胰島素 qd口服藥組比較兩組患者的療效和安全性24預混胰島素臨床應用專家共識-1.8-1.7* P0.05HbA1c(%)研究時間（DURABLE研究：賴脯胰島素75/25 BID vs 甘精胰島素QD低血糖發(fā)生率相似總體低血糖發(fā)生率夜間低血糖發(fā)生率低血糖發(fā)生率(事件數/患者/年)LM75/25甘精胰島素P=0.581低血糖發(fā)生率(事件數/患者/年)LM75/25甘精胰島素P=0.065 Buse

18、JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55. 低血糖發(fā)生率(事件數/患者/年)LM75/25甘精胰島素P=0.268嚴重低血糖發(fā)生率維持治療階段一項多中心，隨機、平行、開放性研究，納入2091例接受兩種以上口服降糖藥至少3個月血糖控制不佳的T2DM患者，隨機分為LM25 bid+口服藥組和甘精胰島素 qd口服藥組比較兩組患者的療效和安全性25預混胰島素臨床應用專家共識DURABLE研究：賴脯胰島素75/25 BID vs 甘精賴脯胰島素50 BID vs NPH+餐時賴脯胰島素患者生活質量更高Masuda H, et al. Diabetes

19、 Obes Metab. 2008 Dec;10(12):1261-5. 此研究納入28例未經胰島素治療的T2DM患者，隨機分配至賴脯胰島素50 BID或NPH+餐時賴脯胰島素治療，旨在評價兩種治療方案的對患者血糖的控制及生活質量的改善情況胰島素治療相關生活質量問卷（ITR-QOL）評分ITR-QOL評分P=0.05P=0.04P=0.02P=0.04P=0.00926預混胰島素臨床應用專家共識賴脯胰島素50 BID vs NPH+餐時賴脯胰島素Masu中預混胰島素的適用人群如何區(qū)分中/低預混胰島素的適用人群？新版指南根據最新CLASSIFY研究結果給予了明確推薦指南推薦以下特征患者使用LM5

20、0比LM25獲益更大：口服藥降糖失效后早餐后血糖13.5mmol/L早餐前后血糖4.4mmol/L飲食中碳水化合物比例較高的患者27預混胰島素臨床應用專家共識中預混胰島素的適用人群如何區(qū)分中/低預混胰島素的適用人群？指基線PPG切點American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.基線PPG中位數 =13.5 mmol/LHbA1c自基線的變化(%)P=0.810P0.001中國亞組28預混胰島素臨床應用專家共識基線PPG切點American Diabet

21、es Assoc基線血糖波動切點American Diabetes Associations 75th Scientific Sessions, Boston, Massachusetts, June 5 9, 2015.HbA1c自基線的變化(%)基線血糖波動中位數 =4.4 mmol/LP=0.116P0.001中國亞組29預混胰島素臨床應用專家共識基線血糖波動切點American Diabetes Asso基線碳水化合物/總能量切點（%）DOI: 10.1111/jdi.12547HbA1c自基線的變化(%)基線碳水化合物/總能量中位數 =54%P=0.093P=0.009全部人群30預

22、混胰島素臨床應用專家共識基線碳水化合物/總能量切點（%）DOI: 10.1111/j采用每日2次治療方案患者的SMBG血糖監(jiān)測空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未達標 每周3天 復診前1天已達標 每周3次 復診前1天預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)31預混胰島素臨床應用專家共識采用每日2次治療方案患者的SMBG血糖監(jiān)測空腹早餐后午餐前午采用每日2次治療方案患者的劑量調整空腹/餐前血糖水平（mmol/L）劑量調整(U)10.0+6注：通常每35天調整1次，每次調整14U，直至血糖達標 預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)32預混胰島素臨床應用專家共識采用每日2次治療方案患者的

23、劑量調整空腹/餐前血糖水平劑量調整預混胰島素每日3次治療方案預混胰島素的選擇起始劑量預混胰島素每日2次治療后HbA1c7.0%的患者血糖控制不達標，需要基礎+餐時胰島素強化治療，但不愿意接受該治療方案的患者 適用人群第1種，早晚餐前等劑量轉換，午餐前加2-4u或每天胰島素總量的10%，并可能需要減少早餐前的劑量2-4u 適用人群第2種，根據具體情況決定適用人群低預混胰島素類似物中預混胰島素類似物 預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)33預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日3次治療方案預混胰島素起始劑量預混胰島素每日2預混胰島素每日3次治療方案如果預混胰島素從每日2次增加至每日3次時，

24、建議將預混人胰島素改為預混胰島素類似物若低預混胰島素每日2次治療，HbA1c7.0%，早餐后血糖10mmol/L，可調整為低預混胰島素類似物每日3次；若早餐后血糖10mmol/L的患者，則可調整為中預混胰島素類似物每日3次治療預混胰島素類似物可在餐前即刻注射或餐后立即注射對于中預混胰島素類似物每日3次治療患者，如果餐后血糖控制好而空腹血糖6mmol/L時，可將晚餐前調整為低預混胰島素類似物 注意事項預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)34預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素每日3次治療方案如果預混胰島素從每日2次增加至每日預混胰島素臨床應用專家共識培訓課件預混胰島素TID vs 甘精+餐

25、時賴脯胰島素血糖達標率相似Jia W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Apr;3(4):254-62.24周時，血糖達標的患者比例一項開放性、多中心、隨機對照研究，納入399例使用預混胰島素（bid）血糖控制不佳的T2DM患者，1：1分別給予預混胰島素賴脯胰島素50/25(tid- 早餐和午餐前給予賴脯胰島素50，晚餐前給予賴脯胰島素25）及甘精胰島素+賴脯胰島素（tid），觀察24周后不同治療組患者HbA1c自基線的變化36預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素TID vs 甘精+餐時賴脯胰島素血糖達標率相似預混胰島素TID vs 甘精+餐時賴

26、脯胰島素低血糖發(fā)生率相似Jia W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Apr;3(4):254-62.低血糖發(fā)生率(/30天/人)P=0.148P=0.235一項開放性、多中心、隨機對照研究，納入399例使用預混胰島素（bid）血糖控制不佳的T2DM患者，1：1分別給予預混胰島素賴脯胰島素50/25(tid- 早餐和午餐前給予賴脯胰島素50，晚餐前給予賴脯胰島素25）及甘精胰島素+賴脯胰島素（tid），觀察24周后不同治療組患者HbA1c自基線的變化37預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素TID vs 甘精+餐時賴脯胰島素低血糖發(fā)生率相采用每日3

27、次治療方案患者的SMBG血糖監(jiān)測空腹早餐后午餐前午餐后晚餐前晚餐后睡前未達標 已達標“”表示需測血糖的時間“”表示可省去的測血糖時間預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)38預混胰島素臨床應用專家共識采用每日3次治療方案患者的SMBG血糖監(jiān)測空腹早餐后午餐前午預混胰島素1-2-3次治療方案預混胰島素的選擇方法采用生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥最大有效劑量治療血糖仍不達標（HbA1c7.0%）的患者 起始每日1次預混胰島素類似物注射血糖控制仍不達標，逐漸增加到每日2次、每日3次的方案適用人群低預混胰島素類似物中預混胰島素類似物 預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)39預混胰島素

28、臨床應用專家共識預混胰島素1-2-3次治療方案預混胰島素方法采用生活方式干預預混胰島素1-2-3次治療方案每日1次：10-12u，晚餐前注射，根據早餐前血糖調整劑量治療后HbA1c或餐前血糖不達標，則早餐前加用預混胰島素類似物3-6u，根據晚餐前和空腹血糖調整早餐前和晚餐前劑量 如果治療后HbA1c或午餐后血糖不達標，則午餐前加用預混胰島素類似物3u或將早餐前劑量按1：1分配到早午餐前，根據午餐后（或晚餐前）血糖調整午餐前劑量注：通常每35天調整1次，每次調整14u，直至血糖達標 起始劑量預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)40預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素1-2-3次治療方案每日

29、1次：10-12u，晚餐前預混胰島素1-2-3次治療方案一般在口服降糖藥治療的基礎上加用預混胰島素類似物每日1次治療，也可根據患者具體情況調整口服降糖藥當調整為預混胰島素類似物每日2次或每日3次治療時，不建議同時使用胰島素促泌劑（主要不良反應與胰島素一致，為低血糖和體重增加）可繼續(xù)使用二甲雙胍或葡萄糖苷酶抑制劑，視患者個體情況決定是否停用TZD類藥物中預混胰島素類似物主要針對餐后血糖升高明顯的患者預混胰島素類似物應在餐前即刻注射或餐后立即注射 注意事項預混胰島素臨床應用專家共識(2016年版)41預混胰島素臨床應用專家共識預混胰島素1-2-3次治療方案一般在口服降糖藥治療的基礎上加PARADI

30、GM研究：賴脯胰島素75/25(1-2-3) vs 甘精+賴脯HbA1c達標率無差異HbA1c達標率Bowering K, et al. Diabetes Med 2012; 29: 263-272.一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，納入426例口服藥治療后血糖控制不佳的T2DM患者，1:1隨機分為給予賴脯胰島素75/25 (逐漸增加劑量qd-bid-tid)及甘精+賴脯胰島素，觀察48周后各治療組的療效與安全性42預混胰島素臨床應用專家共識PARADIGM研究：賴脯胰島素75/25(1-2-3) vPARADIGM研究：賴脯胰島素75/25(1-2-3) vs 甘精+賴脯HbA1c改善相似B

31、owering K, et al. Diabetes Med 2012; 29: 263-272.HbA1c自基線的變化一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，納入426例口服藥治療后血糖控制不佳的T2DM患者，1:1隨機分為給予賴脯胰島素75/25 (逐漸增加劑量qd-bid-tid)及甘精+賴脯胰島素，觀察48周后各治療組的療效與安全性43預混胰島素臨床應用專家共識PARADIGM研究：賴脯胰島素75/25(1-2-3) vPARADIGM研究：賴脯胰島素75/25(1-2-3) vs 甘精+賴脯低血糖發(fā)生率相似低血糖發(fā)生率（%）LM25qdG+LqdG+LbidLM25bidG+LtidLM2

32、5tidBowering K, et al. Diabetes Med 2012; 29: 263-272.一項前瞻性、多中心、隨機對照研究，納入426例口服藥治療后血糖控制不佳的T2DM患者，1:1隨機分為給予賴脯胰島素75/25 (逐漸增加劑量qd-bid-tid)及甘精+賴脯胰島素，觀察48周后各治療組的療效與安全性44預混胰島素臨床應用專家共識PARADIGM研究：賴脯胰島素75/25(1-2-3) v賴脯胰島素50(1-2-3) vs 甘精+賴脯血糖改善相似789100122436治療時間(周)HbA1C (%)P=.042P=.046G+LPP5678910111213141590108126144162180198216234252270血糖 (mmol/L)血糖 (ng/dL)*G+L 基線PP 基線G+L 終點晚餐前餐后2h3 AM餐后2h午餐前早餐后2h空腹一天中血糖監(jiān)測時間點PP 終點Jain SM, et al. Diabete