血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥課件

1、血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥心血管活動的調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學遞質作用于相應受體）內源性調節(jié)因子酶離子通道（心肌細胞膜上的一類糖蛋白）血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥血管心血管活動的調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學遞質作用于相應受體）內源性調節(jié)因子酶離子通道（心肌細胞膜上的一類糖蛋白）心血管活動的調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)（釋放化學遞質作用于相應受體）作用靶點受體： 、Ang等離子通道：鈣、鈉、鉀、氯等酶： PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等作用靶點受體： 、Ang等特點種類繁多且更替快作用機制復雜作用靶點多新型

2、作用機制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學、生物學、藥理學，較復雜特點種類繁多且更替快按藥效分類抗心絞痛藥抗高血壓藥抗心律失常藥強心藥抗血栓藥調血脂藥止血藥 按藥效分類抗心絞痛藥按作用機制分類作用于受體（、Ang等）藥物作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按作用機制分類作用于受體（、Ang等）藥物按藥效和作用機制分類第一節(jié) 受體阻斷劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第二節(jié) 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常）第三節(jié) 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常）第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受 體拮抗劑（高血壓、心衰）第五節(jié) NO供體藥

3、物（心絞痛、心衰）第六節(jié) 強心藥第七節(jié) 調血脂藥第八節(jié) 抗血栓藥第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物按藥效和作用機制分類第一節(jié) 受體阻斷劑（高血壓、心絞痛器官可同時存在不同亞型心房 1：2 為5：1人的肺組織 1：2 為3：7-受體的分布1 心臟 收縮2 血管和支氣管平滑肌 舒張第一節(jié) -受體阻滯劑-adrenergic block agents 應用：抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛器官可同時存在不同亞型心房 1：2 b-受體阻滯劑分類非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾及艾多洛爾選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛爾和阿替洛爾非典

4、型的b受體阻滯劑：對、都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛 b-受體阻滯劑分類非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b一、非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用代表藥物：鹽酸普萘洛爾一、非選擇性b-受體阻滯劑特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)發(fā)現(xiàn)過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有和兩種亞型20世紀50年代中期Black提出對冠心病治療新思路19561957年Black開始尋找和研究受體阻滯劑3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI），擬交感活性較強發(fā)現(xiàn)過程1948年Ahlquist首次提出腎上腺素受體有和1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥

5、物丙萘洛爾。無內在擬交感活性，但有致癌傾向進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾。無內在擬交感活性，也無致癌傾向1964年正式用于臨床1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾結構改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血氟司洛爾，半衰期7min，作用強于艾司洛爾1050倍引入易水解基團軟藥結構改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘結構改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服12次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)

6、生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化結構改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol波吲洛爾非選擇性受體阻滯劑的缺點用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣會延緩使用胰島素后低血糖的恢復使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制非選擇性受體阻滯劑的缺點用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣二、選擇性1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要為4-取代苯氧丙醇胺類化合物4-醚取代阿替洛爾美托洛爾二、選擇性1受體阻滯劑4-酰氨基取代苯氧丙醇胺類化合物主要三、非典型b受體阻滯劑單純-受體阻滯劑因血液動力學效應使外周血管阻力

7、增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙及 在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗 同時具1和受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用設計了使同一分子兼具1和受體阻滯作用的藥物用于重癥高血壓和充血性心衰代表藥：拉貝洛爾，塞利洛爾三、非典型b受體阻滯劑單純-受體阻滯劑因血液動力學效應使外拉貝洛爾結構特點水楊酰胺衍生物有兩個手性中心，4個旋光異構體側鏈為取代丙胺拉貝洛爾結構特點水楊酰胺衍生物有兩個手性中心，4個旋光異構體拉貝洛爾光活體與藥理作用R R體：有阻滯作用 稱為地來洛爾（Dilevalol）,有旋光性，-30.6 S R體：有1阻滯作用S S異構體和R S異構體無活性 藥用（）拉貝洛爾光活體與藥理作用R R體：有阻滯作用

8、b受體阻滯劑的構效關系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結構b受體阻滯劑的構效關系芳基氧丙醇胺類和芳基乙醇胺類的基本結構鹽酸普萘洛爾 Propranolol Hydrochloride1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽, SR藥用為外消旋體S構型（左旋體）鹽酸普萘洛爾 Propranolol Hydrochlor理化性質對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定在酸性溶液中，側鏈氧化分解水溶液與硅鎢酸試液反應呈淡紅色沉淀理化性質對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定體內代謝體內代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出亦能經(jīng)側鏈氧化生成a-羥基-3-（1-萘氧基）-丙酸體內代謝體內代謝生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙

9、排出合成方法（結構剖析）合成方法（結構剖析）合成路線合成路線內容小結臨床應用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）分類及代表藥各類藥物結構特點及作用特點簡單構效關系：基本結構類型、構型重點藥物：鹽酸普萘洛爾（結構、命名、合成）內容小結臨床應用（抗高血壓、抗心律失常、抗心絞痛）第二節(jié) 鈣通道阻滯劑Calcium Channel Blockers心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播許多化合物、金屬離子、動植物毒素等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病成為藥物尤其是心血管藥物設計的靶標第二節(jié)

10、鈣通道阻滯劑Calcium Channel Bloc離子通道（Ion Channel)的生物學特性是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉運帶電離子通道蛋白通常是由多個亞基構成的復合體通過其開放或關閉，來控制膜內外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。離子通道（Ion Channel)的生物學特性是一類跨膜糖離子通道示意圖離子通道示意圖離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈉離子通道鉀離子通道氯離子通道鈣通道及其有關藥物研究得最成熟離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀鈣離子通道鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)中的關

11、鍵物質胞內Ca+濃度高，心肌及血管平滑肌收縮就增強鈣通道阻滯劑能在通道水平上阻滯Ca+由膜外進入膜內，降低細胞內Ca+濃度。存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內流的主要途徑鈣離子與鈣通道阻滯劑Ca+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類: 硝苯地平 苯烷胺類: 維拉帕米 苯并硫氮卓類: 地爾硫卓2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明鈣通道阻滯劑類藥物的分類1. 選擇性鈣通道阻滯劑 一、硝苯地平 nifedipine二氫吡啶類化合物一、硝苯

12、地平 nifedipine二氫吡啶化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester化學名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡理化性質光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物理化性質光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物體內代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內達到血藥濃度最大峰值有效作用時間持續(xù)12h經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性體內代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全

13、，12h內達到血藥濃度最大峰值代謝途徑代謝途徑臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等可與-受體阻滯劑、強心甙合用。本品無抗心律失常作用。臨床用途擴血管作用強，不抑制心臟合成對稱結構Hantzsch反應合成對稱結構Hantzsch反應同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴張藥，用于蛛網(wǎng)膜下出血癥尼群地平（Nitrendipine):血管擴張型抗高血壓藥同類藥物尼莫地平（Nimodipine):腦血管擴張藥，用于二氫吡啶類藥物立體結構X-射線晶體學研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾乎相互垂直吡啶環(huán)上3,5-取代基若不同，則C4

14、為手性碳二氫吡啶類藥物立體結構X-射線晶體學研究顯示，苯環(huán)與吡啶環(huán)幾二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系二氫吡啶類鈣拮抗劑構效關系二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性 針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，增加血流量如冠狀血管，腦血管 減少迅速降壓和交感激活的副作用 改善增強其抗動脈粥樣硬化作用二氫吡啶類藥物的研究方向更高的血管選擇性 進展：激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有穩(wěn)定開放鈣通道的作用 誘發(fā)鈣離子流動，增加心臟收縮力進展：激活開放鈣通道的二氫吡啶類化合物BayK8644、P光學異構體的作用不同BayK8644和PN202791S-體 鈣通道

15、的激活劑 R-體 阻滯劑 其它結構類型的鈣通道阻滯劑無此現(xiàn)象 如苯烷胺類、苯并硫氮卓類光學異構體的作用不同BayK8644和PN202791屬苯烷胺類化合物通過N原子連接兩個烷基而成，有一手性碳，右旋體活性大，藥用品為消旋體。堿性的氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米 verapamil Hydrochloride屬苯烷胺類化合物堿性的氮原子二個烷基手性碳原子鹽酸維拉帕米 化學名-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基丙基-3，4-二甲氧基-異丙基苯乙腈鹽酸鹽化學名-3-2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基甲氨基理化性質化學穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其

16、甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%理化性質化學穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學降解條件，還是酸、體內代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%主要代謝產(chǎn)物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性 O-去甲基成為無活性代謝物 半衰期為48h。人體內代謝物與動物體內代謝物相似。體內代謝口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20%代謝產(chǎn)物N-去甲基N-去烷基O-去烷基代謝產(chǎn)物N-去甲基N-去烷基O-去烷基應用特點陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心梗的預防抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副

17、作用應用特點陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochloride苯并硫氮卓類手性藥物，用其順式-（）異構體高選擇性鈣通道阻滯劑，用于包括變異型心絞痛在內的多種缺血性心臟病二、鹽酸地爾硫卓 Diltiazem Hydrochlori非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類 選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風等普尼拉明類 擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心梗等表4-3非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類內容小結鈣通道阻滯劑的作用鈣通道阻滯劑的分類及代表藥二氫吡啶類的結構特點、構效關系重點藥物：硝苯地平，鹽酸地爾硫卓內容小結鈣通道阻滯劑的作用第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑S

18、odium and Potassium Channels Blockers 第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑Sodium and Potass一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內流,作用：1）提高膜興奮的閾值 2）延長不應期又稱膜穩(wěn)定劑（Membrane-Depressen Drugs）主要用于抗心律失常屬Vaughan Williams抗心律失常藥分類中的 類抗心律失常藥一、鈉通道阻滯劑抑制Na+內流,作用：1）提高膜興奮的閾值又血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥課件鈉通道阻滯劑分類 Ia類：除抑制鈉離子內流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細胞的有效不應期，為廣譜抗心律失常藥。如奎尼丁，普魯卡因胺Ib類：對鈉離子

19、內流抑制作用較弱，只是對浦肯野纖維起作用，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律Ic類：抑制鈉通道能力最強，能有效地抑制心肌的自律性、傳導性，延長有效不應期，在消除折返傳導和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如普羅帕酮，醋酸氟卡尼 鈉通道阻滯劑分類 Ia類：除抑制鈉離子內流外，還能抑制鉀通道（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate從金雞鈉樹皮中提取出來的生物堿（一）硫酸奎尼丁 Quinidine Sulfate從金雞結構特點喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成通過羥甲基相連兩個取代基4個手性碳（3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體結構特點喹啉環(huán)和奎核堿兩部分組成非對

20、映異構體差向異構體旋光方向相反光學異構體幾何異構體同分異構體非對映異構體光學異構體理化性質堿性：二元堿，N1N1綠奎寧反應本品水溶液 翠綠色靈敏，120000 的稀溶液仍呈顯著的綠色 呈不同的鹽硫酸鹽（片劑）、二鹽酸鹽（注射劑、缺點）、葡萄糖醛酸鹽（注射劑、優(yōu)點）含氧酸鹽水溶液有熒光，如硫酸鹽水溶液藍色熒光Br2水氨水理化性質堿性：二元堿，N1N1Br2水氨水體內代謝體內代謝臨床應用心房纖顫陣發(fā)性心動過速心房撲動臨床應用心房纖顫同類藥物同類藥物（二）鹽酸美西律 Mexiletine Hydrochloride原是局麻藥和抗驚厥藥，72年才發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常作用用于各種室性心律失常（如早搏、心動

21、過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術所引起者）（二）鹽酸美西律 Mexiletine Hydrochlor（三）鹽酸普羅帕酮 Propafenone Hydrochloride77年在德國用于臨床，79年我國試制成功膜穩(wěn)定作用類廣譜抗心律失常藥1，3二苯基取代的丙酮衍生物（三）鹽酸普羅帕酮 Propafenone Hydrochl二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復雜的一大類離子通道種類多，有幾十種亞型鉀通道抑制劑很多 無機物Cs+（銫）、Ba+阻滯鉀通道后，能致人死亡 動物毒素有強大的鉀通道抑制作用如蝎毒、蛇毒、蜂毒二、鉀通道阻滯劑廣泛存在且最為復雜的一大類離子通道種類多，有心肌細胞膜上鉀通道作用

22、屬電壓敏感性鉀通道心肌細胞復極化期需大量K+外流,才能形成新的靜息電位被阻滯時， K+外流減慢，動作電位時程延長心肌細胞膜上鉀通道作用屬電壓敏感性鉀通道鉀通道阻滯劑的作用延長動作電位時程藥（復極化抑制藥）屬Vaughan Williams抗心律失常藥分類中的類抗心律失常藥代表藥物鹽酸胺碘酮、胺碘達隆、乙胺碘呋酮鉀通道阻滯劑的作用延長動作電位時程藥（復極化抑制藥）代表藥物1960s，臨床上用于治療心絞痛發(fā)現(xiàn)它對鉀通道有阻滯作用 對鈉、鈣通道有一定阻滯作用對、受體有非竟爭性阻滯作用 1970s作為抗心律失常藥正式用于臨床具有廣譜抗心律失常作用可用于其它藥物治療無效的嚴重心律失常（一）鹽酸胺碘酮19

23、60s，臨床上用于治療心絞痛（一）鹽酸胺碘酮（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽化學命名（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基理化性質穩(wěn)定性 其固體避光保存，3年不會分解 其水溶液可發(fā)生不同程度的降解，在有機溶劑中穩(wěn)定性比在水溶液中好碘分解加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣 理化性質穩(wěn)定性碘分解羰基鑒別反應加2,4-二硝基苯肼成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀羰基鑒別反應吸收與代謝特點口服吸收慢，一周左右才起效半衰期長達9.3344天分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內主要代謝物為氮上去乙基產(chǎn)物，該代謝物亦具有相似藥理活性。 （

24、Deethylamiodarone）。吸收與代謝特點口服吸收慢，一周左右才起效臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴重心律失常。久用可引起皮膚色素沉淀、甲狀腺功能紊亂等副作用。臨床用途及主要副作用廣譜抗心律失常藥，用于其它藥物無效的嚴重抗心率失常藥的分類vaughan williams 對抗心律失常藥的分類I類：鈉通道阻滯劑，Ia，Ib，IcII類：-受體拮抗劑III類：延長動作電位時程藥物IV類：鈣拮抗劑抗心率失常藥的分類vaughan williams 對抗心律 鈉通道阻斷劑 鉀通道阻斷劑 鈣通道阻斷劑作用于離子通道的藥物 鈉通道阻斷劑作用于離子通道的藥物學習要求重點藥

25、物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮各類鈉通道阻滯劑的結構特點及作用特點學習要求重點藥物：硫酸奎尼丁，鹽酸胺碘酮第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI) And Angiotensin II (Ang II) Receptor Antagonists 第四節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑An調控血壓的兩大系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)調控血壓的兩大系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抗高血壓藥物的作用部位和機理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流量增加血管收縮腎素血管緊張

26、素I血管緊張素II醛固酮增大血容積高血壓外周阻力增加抗高血壓藥物的作用部位和機理緊張腦神經(jīng)節(jié)腎臟心輸出量增加血流血管緊張素轉化酶（ACE）促進緩激肽降解促進Ang酶解 為Ang肝臟分泌453個氨基酸十肽八肽血管緊張素轉化酶（ACE）促進緩激肽降解肝臟分泌十肽八肽血管緊張素II (Ang)及其生理作用8肽化合物：天-精-纈-酪-異-組-脯-苯強烈收縮外周小動脈促進腎上腺皮質分泌醛固酮增大血容量升壓作用很強 升壓效力比NA強4050倍 在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用血管緊張素II (Ang)及其生理作用8肽化合物：天-精-一、血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥：卡托普利發(fā)現(xiàn)過程化學命名理化性質合成

27、路線同類藥物一、血管緊張素轉化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)過程卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽口服無效卡托普利的發(fā)現(xiàn)1971年從巴西毒蛇的蛇毒有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結構特點谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 亮-脯-脯 色-丙-脯 苯丙-丙-脯 有抑酶活性的多肽類似物中C末端的二肽結構特點谷-色-脯-精-受羧肽酶抑制劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷將多肽鏈的C-端氨基酸水解切去 L-芐基琥珀酸為酶抑制劑受羧肽酶抑制

28、劑研究啟發(fā)1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結果合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用作用很弱合成琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用研究琥珀酰脯氨酸構效關系合成其系列衍生物高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結構D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-20倍研究琥珀酰脯氨酸構效關系合成其系列衍生物底/產(chǎn)物與ACE假想的結合方式底/產(chǎn)物與ACE假想的結合方式進一步結構改造-巰基的引入該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的-SH取代-COOH 巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃?000倍D-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）活性超過替普羅肽 進一步結構改造-巰基的引入該酶有Zn2+卡托普利 Capt

29、opril開博通巰甲丙脯酸卡托普利 Captopril開博通化學名1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸化學名1-（2S）-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L與ACE相互作用羧基陽離子對結合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2結合2-甲基丙酰基與S1結合。巰基與Zn2+結合酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵與ACE相互作用羧基陽離子對結合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2結理化性質為手性藥物，有旋光性。 25D-127.8（無水乙醇）具有酸性。其羧酸pKa13.7，巰基pKa29.8，巰基酸性不能通過經(jīng)典的方法測示，而是通過不同pH值時，巰基紫外吸收向高波長移動值來確定的理化性質為手性藥物，有旋光性

30、。 25D-127.8（化學穩(wěn)定性結晶固體穩(wěn)定性高在5、33、50下貯存6個月或暴露在光照下30天，未發(fā)現(xiàn)有顯著分解水溶液則發(fā)生氧化反應,通過巰基雙分子鍵合成為二硫化物在強烈條件下，酰胺也可水解氧化受pH值、金屬離子、本身濃度的影響當pH3.5、濃度較高時，其水溶液較為穩(wěn)定過渡金屬離子如銅、鐵離子的催化作用很強，1ppm的Cu2+就會產(chǎn)生這種催化作用化學穩(wěn)定性結晶固體穩(wěn)定性高體內代謝口服后約50以原型藥經(jīng)腎排出代謝失活 小部分在肝進行甲基化 大部分在血中氧化為二硫化物次二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài) 在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠比血漿中長的

31、現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠較其血漿半衰期長的原因體內代謝口服后約50以原型藥經(jīng)腎排出臨床用途及不良反應第一個口服有效的ACEI,1981年在美國上市用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等-SH引起的不良反應 用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細胞增高 味覺喪失、蛋白尿的副作用臨床用途及不良反應第一個口服有效的ACEI,1981年在美國合成合成同類藥物依那普利Enalapril用-羧基苯丙胺代替巰基引入第二個羧基后再制成單乙酯，改善吸收，可進入中樞成為前藥，為長效抗高血壓藥藥用為其馬來酸鹽，84年在美國上市馬來酸依那普利同類藥物依那普利Enalapril用-羧基苯丙胺代替巰基同類藥物福辛普利F

32、osinpril引入次膦酸基，也能與ACE的Zn+結合 體內可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 同類藥物福辛普利Fosinpril引入次膦酸基，也能與AC二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦 Losartan二、血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦 Losartan發(fā)現(xiàn)1970s初得到 沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床 天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAng發(fā)現(xiàn)1970s初得到 沙拉新（8肽） 天-精-纈-酪-異-1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體 作用很弱有較好的選擇性 1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑

33、-5-乙酸衍生物88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導結構改造而成的聯(lián)苯四唑類化合物，能特異性地阻斷AT1受體合成系列該類化合物供篩選找到可口服選擇性高的氯沙坦氯沙坦鉀95年首次在美國上市88年Wong首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)上述先導結構改造而成的聯(lián)苯四唑類化合洛沙坦結構特征洛沙坦結構特征化學名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇化學名2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性 代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓其它Ang受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均

34、是98年上市其它Ang受體拮抗劑（非聯(lián)苯四唑類）均是98年上市內容小結血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑的作用機制重點藥物：卡托普利，氯沙坦內容小結血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑的作用第五節(jié) NO供體藥物NO Donor Drugs第五節(jié) NO供體藥物NO Donor Drugs提供NO分子是最早應用于臨床的抗心絞痛藥物主要為硝酸酯類和亞硝酸酯類作用：擴張血管NO供體藥物提供NO分子NO供體藥物NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子80年代中期發(fā)現(xiàn)：NO是哺乳動物體內一種重要的執(zhí)行信使作用的分子活性很強，能有效地擴張血管降低血壓又稱血管內皮舒張因子（

35、EDRF） NO生物功能的發(fā)現(xiàn)在體外NO是污染大氣形成酸雨的氣體小分子NO生理作用的研究18000篇論文研究NO92年NO被Science選為當年明星分子美國藥理學家Ignarro L.J等人因發(fā)現(xiàn)NO是心血管系統(tǒng)的信使分子而獲諾貝爾生理醫(yī)學獎NO生理作用的研究18000篇論文研究NO98年獲諾貝爾生理醫(yī)學獎科學家98年獲諾貝爾生理醫(yī)學獎科學家NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）第一個氣體信使分子，對其它信使的發(fā)現(xiàn)具有重大啟示作用NO調控劑在新藥研究方面具有潛在價值NO倍受重視的原因作用的廣泛性（心血管、免疫、神經(jīng)系統(tǒng)）內源性NO的產(chǎn)生機制血管內皮細胞存在一氧化氮合酶（NO

36、S)將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸松弛血管平滑肌擴張血管內源性NO的產(chǎn)生機制血管內皮細胞存在一氧化氮合酶（NOS)NO供體藥作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子 為治療心絞痛的主要藥物 與細胞中SH形成S-亞硝基硫化合物后再分解NO供體藥作用機制在一定條件下釋放得到外源性NO分子 與細胞分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油非硝酸酯類：嗎多明分類硝酸酯類和亞硝酸酯類：硝酸甘油用于治療心絞痛已有百多年歷史早在1867年，亞硝酸異戊酯先引入臨床需吸入給藥，副作用較大，現(xiàn)以已少用一、硝酸酯及亞硝酸酯類Nitrates and nitrites用于治療心絞痛已有百多年歷史一、硝酸酯及亞硝酸酯類

37、Nitr常用藥物常用藥物血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥課件作用特點藥物給藥方式起效時間min作用時間min亞硝酸異戊酯吸入0.251硝酸甘油舌下230硝酸異山梨酯口服360丁四硝酯口服15180戊四硝酯口服20330作用特點藥物給藥方式起效時間min作用時間min亞硝酸異戊酯作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（SH）（血管內皮細胞和 血管平滑肌細胞）S-亞硝基化合物血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SHNO作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（血管內皮細胞和S-亞硝基化合物血硝酸甘油Nitroglycerin屬有機硝酸酯類硝酸甘油N

38、itroglycerin化學名1，2，3-丙三醇三硝酸酯（1,2,3-Propanetriol trinitrate）化學名1，2，3-丙三醇三硝酸酯理化性質帶甜味的油狀液體bp.145有揮發(fā)性導致?lián)p失，也能吸收水成塑膠狀在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定 加熱或強烈碰撞會爆炸理化性質帶甜味的油狀液體bp.145堿性下迅速水解為醇、烯或醛堿性下迅速水解為醇、烯或醛鑒別反應加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體鑒別反應加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭吸收與體內代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）在體內逐漸代謝生成，1，2甘油二硝酸酯，1，3甘油二硝酸

39、酯，甘油單硝酸酯和甘油等吸收與體內代謝吸收快，起效快（舌下給藥2min起效）臨床應用經(jīng)典的血管擴張藥，主要用于心絞痛吸收起效快可能引起偏頭痛耐受性臨床應用經(jīng)典的血管擴張藥，主要用于心絞痛二、非硝酸酯類藥物嗎多明 Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物需在體內代謝后才能釋放出NO分子二、非硝酸酯類藥物嗎多明 Molsidomine硝普鈉 Sodium Nitroprusside為絡合物，易水解釋放出NO分子強力血管擴張劑，作用迅速，5min起效硝普鈉 Sodium Nitroprusside抗心絞痛藥 Antianginal drugs硝酸酯及亞硝酸酯類 Nitrates and ni

40、trites鈣拮抗劑 Calcium antagonists-受體阻斷劑 -Blockers抗心絞痛藥 Antianginal drugs硝酸酯及亞硝內容小結NO的作用NO供體藥作用機制NO供體藥的分類及代表藥硝酸甘油內容小結NO的作用第六節(jié) 強心藥Cardiac Agents第六節(jié) 強心藥Cardiac Agents強心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）研究開發(fā)較困難有多種疾病可造成心力衰竭病理過程尚未完全闡明 強心藥亦稱正性肌力藥，能選擇性增強心肌收縮力強心藥特點及其分類特點：各類藥物結構差

41、別大,作用機制各不相同分類：硝酸酯類血管緊張素轉化酶抑制劑鈣敏化藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺類非特異性受體激動劑強心甙類 強心藥特點及其分類特點：各類藥物結構差別大,作用機制各不相同強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 15世紀使用洋地黃制劑治療心衰 1785年 W. Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用 1814年F.L.Kreysig認為洋地黃對心臟和血管有直接作用 19世紀中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病。如發(fā)熱、出汗、炎癥等 強心甙類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用

42、海蔥提取物治療水由于提取分離技術的發(fā)展，使人類可以得到純的強心甙20世紀初，洋地黃開始用于治療心房顫動20年代才發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物50年代發(fā)現(xiàn)其對細胞膜Na/K-ATP酶有抑制作用60年代闡明其增強心肌收縮力的作用機制由于提取分離技術的發(fā)展，使人類可以得到純的強心甙地高辛 Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙是強心甙類藥物的典型代表從毛花洋地黃的葉中提取得到 地高辛 Digoxin狄戈辛，異羥基洋地黃毒甙從毛花洋地黃結構特點強心甾烯五元不飽和內酯環(huán)順式稠合反式稠合B-D-洋地黃毒糖ADC1，4糖甙結構特點強心甾烯五元不飽和內酯環(huán)順式稠合反式稠合B-D-洋糖基部分的結構糖基由

43、三個D洋地黃毒糖組成糖基部分的結構糖基由三個D洋地黃毒糖組成強心甾烯及蟾蜍二烯強心甾烯類蟾蜍二烯類強心甾烯及蟾蜍二烯強心甾烯類蟾蜍二烯類作用機制抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+、K+的交換，促進Na+-Ca2+交換，心肌細胞內Ca2+，心肌收縮力增強 作用機制抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶，抑制Na+臨床應用及其安全性主要用于各種充血性心衰安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近使用時需加強血藥濃度檢測中毒時會引起各種心律失常中毒解救劑多用地高辛抗體Fab(iv)臨床仍以天然強心甙類為主臨床應用及其安全性主要用于各種充血性心衰其它強心甙類藥物 其它強心甙類藥物 其它類型

44、強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性受體激動劑鈣敏化藥含手性碳，l異構體大于d異構體其它類型強心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性受體激動劑鈣敏內容小結強心藥分類及作用機制強心苷類藥物的結構特征地高辛（結構特點、缺點）內容小結第七節(jié) 調血脂藥Lipid Regulators第七節(jié) 調血脂藥Lipid Regulators血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂質成分的總稱 如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動脈粥樣硬化的脂質主要是膽固醇和甘油三酯血液中沒有單獨存在的膽固醇，膽固醇必須與載脂蛋白（一種蛋白質）和磷脂結合后，才能在血液中自由流動?？偰懝檀迹═C）就是血液中各種脂

45、蛋白所含膽固醇的總和。各種血脂需有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 如果比例失調則表示脂代謝失常 血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂質成分的脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(Chylomicron CM)極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(Chylomic高脂血癥 是由各種原因導致的血漿中的膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和

46、高密度脂蛋白過低的一種的全身脂質代謝異常疾病。 （1）總膽固醇200mgdl 或低密度脂蛋白膽固醇120mgdl（2）血清甘油三酯150mgdl（3）高密度脂蛋白膽固醇35mgdl 高脂血癥（1）總膽固醇200mgdl高血脂的原因過度攝取或脂質代謝失常有高血脂家族史者、體型肥胖者、中老年人、長期高糖飲食者、絕經(jīng)后婦女、長期吸煙、酗酒者、習慣于靜坐的人和生活無規(guī)律、情緒易激動、精神處于高度緊張狀態(tài)者。肝腎疾病、糖尿病、高血壓等疾病者也易患高血脂癥。高血脂的原因過度攝取或脂質代謝失常高血壓與血脂轉運高血壓與血脂轉運心腦血管病的主要病理基礎 冠心?。òㄐ募」Ｈ⑿慕g痛及猝死）腦梗塞以及周圍血管血栓

47、栓塞性疾病高血脂的危害心腦血管病的主要病理基礎 高血脂的危害高血脂與動脈粥樣硬化高血脂與動脈粥樣硬化調血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類調血脂藥的分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內源性膽固醇由乙酸經(jīng)26步生物合成在肝細胞質中完成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶為該過程中的限速酶，能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸 抑制該酶能有效降低內源性膽固醇羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內源性膽固醇由乙酸經(jīng)2

48、6步生羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位羥甲戊二酰輔酶A還原酶作用部位血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥課件1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（Compactin）及美伐他?。∕evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固醇 1976年日本科學家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（C因美伐他汀結構復雜，當時工業(yè)化生產(chǎn)技術所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究西方醫(yī)藥界對先導物美伐他汀甚感興趣，投入大量人力、物力進行研究不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括Mevastatin在內的十多個他汀類調血脂藥默克公司開發(fā)的Lovastatin，87年首次在美國上市，為第一個上市的

49、他汀類藥物Lovastatin是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的因美伐他汀結構復雜，當時工業(yè)化生產(chǎn)技術所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥課件血管緊張素轉化酶抑制劑代表藥課件三部分組成內酯環(huán)氫化萘環(huán)中間鏈結構特點活性必需1位通常連有酯基乙撐基或乙烯撐基三部分組成內酯環(huán)氫化萘環(huán)中間鏈結構特點活性必需多數(shù)為前體藥物作用特點內酯環(huán) -羥基酸肝臟水解少數(shù)藥物直接使用-羥基酸結構， 如普伐他汀內酯形式更易到達作用部位多數(shù)為前體藥物作用特點內酯環(huán) -羥基結晶固體在貯存過程其六元內酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應,生成二酮吡喃衍生物內酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應伴隨的副反應則較少洛伐

50、他汀結晶固體在貯存過程其六元內酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應,生成二酮吡體內活化Lovastatin是前藥 在體內水解為羥基酸衍生物成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑 Lovastatin可產(chǎn)生活性和無活性代謝產(chǎn)物 體內活化Lovastatin是前藥 代謝代謝應用能降低血液中的總膽固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預防冠狀動脈粥樣硬化 應用能降低血液中的總膽固醇含量辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強一倍辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravasta

51、tinMevastatin的開環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥普伐他汀Pravastatin阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，97年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 阿托伐他汀Atorvastatin，多取代吡洛衍生物他汀類藥物的不良反應產(chǎn)生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解(肌球蛋白尿癥 )的危險會增加拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?00萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴重的肌損傷不良反應有關0

52、1年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑他汀類藥物的不良反應產(chǎn)生肌毒性。特別是當與貝特類藥物合用時，他汀類藥物的發(fā)展方向化學結構復雜異構體多，合成不易 開發(fā)結構簡單、安全有效的HMG-CoA還原酶抑制劑 他汀類藥物的發(fā)展方向化學結構復雜二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物 苯氧基烷酸類 煙酸類 膽汁酸結合樹脂類 膽固醇吸收抑制劑類 甲狀腺素類二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物 苯氧基烷酸類一）苯氧基烷酸類膽固醇在體內的生物合成以乙酸為起始原料以乙酸為先導物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達到降低膽固醇的目的 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱一）

53、苯氧基烷酸類膽固醇在體內的生物合成以乙酸為起始原料62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）氯貝丁酯，降TG70年代經(jīng)大規(guī)模臨床觀察證實其降TG作用雖可靠，但不良反應較多長期使用后因膽固醇性膽結石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率現(xiàn)臨床已比較少用62年發(fā)現(xiàn)并用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）氯氯貝丁酯 氯貝丁酸體內代謝（對氯苯氧異丁酸）雙貝特丙二醇酯降脂鋁鋁鹽作用比氯貝丁酯強而持久 氯貝丁酯 氯貝丁酸體內代謝（對氯苯氧異插入苯環(huán)，作用增強。如：插入苯環(huán)，作用增強。如：普拉貝脲 -Plafibride氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物是前體藥物降血脂

54、作用比氯貝丁酯強，體內分解出的嗎啉甲基脲還具有抑制血小板聚集作用。普拉貝脲 -Plafibride氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物吉非貝齊-Gemfibrozil非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL吉非貝齊-Gemfibrozil非鹵代的苯氧戊酸衍生物化學名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非羅齊白色蠟狀結晶性固體，mp.6163。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定?；瘜W名： 2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，合成合成二）煙酸類煙酸Nicotinic acid (VB5 或 維生素PP)55年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VL

55、DL，升高HDL2 降脂作用與其維生素作用無關羧基不良反應較多，常用其衍生物（前藥）二）煙酸類煙酸Nicotinic acid (VB5 或 煙酸衍生物煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）煙酸衍生物煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體1、不飽和脂肪酸類調血酯藥三）其他類1、不飽和脂肪酸類調血酯藥三）其他類2、陰離子交換樹脂類調血脂藥吸附腸內膽酸，加速膽固醇分解排泄降膽敏（降脂樹脂1號，Cholestyramine）降膽寧（降脂樹脂2號，Colestipol）降膽葡胺（降脂樹脂3號，DEAE Seph

56、adex）2、陰離子交換樹脂類調血脂藥吸附腸內膽酸，加速膽固醇分解排泄3、右旋甲狀腺素天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇分解代謝作用，但同時升高基礎代謝和心肌代謝作用，對心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進膽固醇分解，降低血漿膽固醇對體內的基礎代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內相對分布不同所致3、右旋甲狀腺素天然甲狀腺素為L-型(左旋體)雖有刺激膽固醇學習要求調血脂藥的分類和機制羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑類苯氧基烷酸類重點藥物洛伐他丁吉非貝齊學習要求調血脂藥的分類和機制第八節(jié) 抗血栓藥Antithrombotic Drugs第八節(jié) 抗血栓藥Antit

57、hrombotic Drugs血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)）。凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態(tài)。有時在某些能促進凝血過程的因素作用下，打破了上述動態(tài)平衡，觸發(fā)了凝血過程，血液便可在血管腔內凝固，形成血栓。與血凝塊不同，血栓是在血液流動的狀態(tài)下形成的。血栓血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗凝血系統(tǒng)（纖維蛋白溶解系統(tǒng)血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集血流減慢和血流產(chǎn)生漩渦 凝血因子的激活促使凝血酶的形成纖溶活性低下 血栓形成的主要因素血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集血栓性疾病的特點及

58、危害常見病、多發(fā)病主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞發(fā)病率0.10.3中年人猝死、老年人死亡的首要原因預防血栓形成是有效措施血栓性疾病的特點及危害常見病、多發(fā)病抗血栓藥分類抗血小板藥：抑制血小板聚集藥抗凝血藥：凝血酶和凝血因子抑制劑溶血栓藥： 纖維蛋白溶酶能降解血栓中的纖維蛋白，使血栓溶解， 直接或間接激活纖維蛋白溶酶原的藥物抗血栓藥分類抗血小板藥：抑制血小板聚集藥各類抗血栓藥的特點抗血小板藥多以化學藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班等抗凝血藥多以化學藥物和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉、低分子肝素鈉、水蛭素等溶血栓藥多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等各類抗血栓藥的

59、特點抗血小板藥多以化學藥物為主，如氯吡格雷、阿一、氯吡格雷 Clopidogrel化學名：（S）-a-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并3,2-C吡啶-5(4H)-乙酸甲酯手性藥物，藥用為其硫酸鹽一、氯吡格雷 Clopidogrel化學名：（S）-a-(體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細胞色素P450酶系轉化，成具有活性的代謝物。以主要循環(huán)代謝物羧酸衍生物SR26334為代表由于血漿中原形藥濃度極低，活性代謝物至今仍未明確前藥體外無生物活性，口服后經(jīng)肝細胞色素P450酶系轉化，成具有活活性代謝物的作用機制 選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結合抑制ADP誘導的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化導致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集活性代謝物的作用機制 選擇性地不可逆地與血小板膜上二磷酸腺合成合成預防缺血性腦卒中心肌梗死及外周血管病等臨床應用大規(guī)模臨床研究顯示，療效強于阿司匹林。預防缺血性腦卒中心肌梗死及外周血管病等臨床應用二、阿司匹林Aspirin老的解熱鎮(zhèn)痛藥，54年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時間71年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進而抑制血栓素A2（TXA2）合成是