心血管系統(tǒng)藥物

1、第一節(jié) 強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物 Cardiac Glycosides, Antianginal, and Antiarrhythmic Drugs強(qiáng)心藥物(Cardiac agents)抗心律失常藥物(Antiarrhythmic Drugs) 抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 第一頁，共六十三頁。強(qiáng)心藥物(Cardiac agents)強(qiáng)心藥（正性肌力藥, 按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑) 抑制膜結(jié)合的Na、K-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類； -受體激動(dòng)作用的-受體激動(dòng)劑類； 激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑

2、制劑； 加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca的敏感性的鈣敏化藥。第二頁，共六十三頁。強(qiáng)心苷類紫花洋地黃強(qiáng)心苷類毛花洋地黃強(qiáng)心苷類毒毛旋花子強(qiáng)心苷類羊角拗強(qiáng)心苷類夾竹桃強(qiáng)心苷類鈴蘭強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(Lanatoside C)、毒毛花苷K(-Strophanthin-K)、鈴蘭毒苷(Convallatoxin)第三頁，共六十三頁。洋地黃毒苷(Digitoxin) 毛花苷C(Lanatoside C) 第四頁，共六十三頁。毒毛花苷K(-Strophanthin-K) 鈴蘭毒苷(Convallatoxin) 第五頁，共六十三頁。強(qiáng)心苷的作用機(jī)理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)C

3、a2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對(duì)肌動(dòng)蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。 第六頁，共六十三頁。強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+游離，其時(shí)相和動(dòng)作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3 Na+個(gè)逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，2個(gè)K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)

4、，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對(duì)Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。第七頁，共六十三頁。強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 卡烯內(nèi)酯(Cardenolide) 蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide) 由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合 B-C為反式稠合 分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接 第八頁，共六十三頁。強(qiáng)心苷的糖 - D-葡萄糖 - D-洋地黃毒糖 - L-鼠李糖 -D-加拿大

5、麻糖糖基的作用具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。糖苷基與配糖基相連的鍵為-體或-體對(duì)活性無影響。第九頁，共六十三頁。強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究 17-位的,-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對(duì)于的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低 ，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高 。2. 強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對(duì)于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú),-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個(gè)環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。第十頁，共六十三頁。在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以

6、增加強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)其吸收率降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。若當(dāng)羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時(shí)間長。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較游離的羥基化合物弱。4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換19甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。第十一頁，共六十三頁。地高辛Digoxin化學(xué)名：(3,5,12)-3-(O-2,6-脫氧-D-核-己吡喃糖基-(14) O-2,6-二脫氧-D-核-己吡喃糖基-(14)-2,6-二脫氧

7、-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯 (3,5,12)-3-(O-2,6-Dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-O-2,6-dideo-xy-D-ribo-hexopyranosyl-(14)-2,6-dideoxy-D-ribo-hexopyranosyl)oxy-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide 治療血藥濃度為0.5ng/ml1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml 臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對(duì)心房顫動(dòng)及室上性心動(dòng)過速 第十二頁，共六十三頁。 -受體激動(dòng)劑類作用機(jī)理：心肌上的

8、腎上腺素受體多為1-受體，當(dāng)興奮1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動(dòng)劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值。腎上腺素 多巴胺 多巴酚丁胺(Dobutamine) 第十三頁，共六十三頁。異波帕胺(Ibopamine) 地諾帕明(Denopamine) 多培沙明(Dopexamine) 布托巴胺(Butopamine) 第十四頁，共六十三頁。磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點(diǎn)；為水解和滅活cAMP

9、和cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種同工酶，其中PDE-型位于細(xì)胞膜，活性也高、選擇性強(qiáng)，為心肌細(xì)胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-的活性，將明顯減少心肌細(xì)胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力農(nóng)(Amirinone) 米力農(nóng)(Milrinone) 第十五頁，共六十三頁。依洛昔酮(Enoximone) 匹羅昔酮(Piroximone) 對(duì)心臟有正性肌力作用，對(duì)血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對(duì)血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解CHF癥狀。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無效的住院患者心衰時(shí)短期治療。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重

10、低血壓等 第十六頁，共六十三頁?？剐穆墒СＫ幬?Antiarrhythmic Drugs) 心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動(dòng)過速和心動(dòng)過緩型兩種 抗心律失常藥物的作用機(jī)理心臟電生理活動(dòng)的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動(dòng)形成障礙和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮是哦，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。第十七頁，共六十三頁。它分為5個(gè)時(shí)相，0相為除極，

11、是Na+快速內(nèi)所致。1相為快速復(fù)極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速復(fù)極末期，由K+外流所致。0相至3相的時(shí)程合為稱為動(dòng)作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流第十八頁，共六十三頁。所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動(dòng)作電位。復(fù)極過程中膜電位恢復(fù)到-60mV-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動(dòng)作電位。從除極開始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effective r

12、efractory period,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時(shí)間，其時(shí)間長短一般與AOD的長短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個(gè)APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長，不易發(fā)生快速性心律失常。 第十九頁，共六十三頁。降低自律性藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)早后除極的發(fā)生與Ca2內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對(duì)之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對(duì)之有效第二十頁

13、，共六十三頁。改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動(dòng)，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動(dòng)，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動(dòng)，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。改變有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程而減少折返第二十一頁，共六十三頁。抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無影響普萘

14、洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長心肌動(dòng)脈電位時(shí)程維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流第二十二頁，共六十三頁。IA類抗心律失常藥物 奎尼丁(Quinidine) 治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)和早搏的藥物 化學(xué)名為(9S)-6-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6-Methoxycinchonan-9-ol)?？岫〉睦砘再|(zhì)；奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結(jié)晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同，25D+212(95%乙醇)，25D+260(HCl)其游離堿的pka15

15、.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.06.8?？岫》肿又杏袃蓚€(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)?？芍瞥筛鞣N鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等。口服時(shí)這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。 第二十三頁，共六十三頁。 雙氫奎尼丁 第二十四頁，共六十三頁。藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟 2-羥基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物第二十五頁，共六十三頁?；瘜W(xué)名為4-氨基-N-2-(二乙胺)乙基苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。 4-Amino-

16、N-2-(diethylamino)ethylbenzamide monohydrochloride。普魯卡因胺 Procainamide普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時(shí)間短以及由于在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點(diǎn)，限制其在此方面的臨床價(jià)值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對(duì)血漿的酯酶和化學(xué)水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達(dá)7080%。 第二十六頁，共六十三頁。普魯卡因體內(nèi)代謝主要發(fā)生在肝臟，其產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸和有肝臟中的N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化生成N-乙?；蒸斂ㄒ虬?，后者為活性代謝物，被稱為乙酰卡

17、尼具有抗心律失常活性，屬于III類抗心律失常藥物。這種乙?；饔檬芑蛘{(diào)控，因此存在個(gè)體差異。普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、快速型室性和房性心律失常。IB類抗心律失常藥物 主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英(Phenytoin) 第二十七頁，共六十三頁。IC類抗心律失常藥物 IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無影響 醋酸氟卡尼Flecainide Acetate 化學(xué)名為()N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙 (2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺()-N-(2-piperid

18、inyl methyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R型為左旋26D-3.30(甲醇)，mp.102104，其鹽酸鹽26D-20.0，S型為右旋26D26D+3.4(甲醇)，mp.104105，其鹽酸鹽26D+20.0。第二十八頁，共六十三頁。普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-2-2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基苯基-3-苯基-1-丙酮1-2-2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxyphenyl-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點(diǎn)：可抑制心肌Na+、K+內(nèi)

19、流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應(yīng)、慢反應(yīng)動(dòng)作點(diǎn)為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性。由于結(jié)構(gòu)中含有-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性 因其具有兩個(gè)對(duì)映的旋光異構(gòu)體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構(gòu)體的-受體阻斷作用是(R)型異構(gòu)體的100倍，單次應(yīng)用(S)型體和(R)型體時(shí)，(S)型異構(gòu)體的代謝清除率大于(R)型異構(gòu)體。但長期應(yīng)用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體， 第二十九頁，共六十三頁。在體內(nèi)的光學(xué)異構(gòu)體的相互作用。(R)型異

20、構(gòu)體通過競爭CYP2D6減慢(S)型異構(gòu)體的代謝，(S)型異構(gòu)體在體內(nèi)的消除減少，而(R)型異構(gòu)體的消除增大，(R)型異構(gòu)體競爭性抑制(S)型異構(gòu)體的體內(nèi)消除。 兩異構(gòu)體在體內(nèi)氧化過程均由細(xì)胞色素P450D6酶所介導(dǎo)，(R)型異構(gòu)體與(S)型異構(gòu)體均與細(xì)胞色素P450D6酶結(jié)合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構(gòu)體對(duì)酶的親和力大于(S)型異構(gòu)體，所以先于與酶的結(jié)合位點(diǎn)作用，其自身代謝有所加強(qiáng)，減少(S)型異構(gòu)體與酶的結(jié)合機(jī)率，從而使(S)型異構(gòu)體的消除減慢，血藥濃度增加?？诜胀耆?，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動(dòng)和心動(dòng)過速

21、，預(yù)激綜合征等 第三十頁，共六十三頁。普羅帕酮的合成 第三十一頁，共六十三頁。鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為類藥物，它可使APD延長效應(yīng)，這主要取決于對(duì)各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長動(dòng)作電位的時(shí)程，既二期(平臺(tái))的延長 鹽酸胺碘酮Amiodarone Hydrochloride化學(xué)名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)4-2-(二乙氨基)乙氧基-3,5-二碘苯基甲酮鹽酸鹽(2-Butyl-3-benzofuranyl)4-(2-(diethyl amino) ethoxy)-3,5-diiodophenyl methanone hydro-chlo

22、ride)。第三十二頁，共六十三頁。天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴(kuò)冠作用 胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用 主要作用是延長房室結(jié)、心房肌和心室肌的動(dòng)作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動(dòng)作用。對(duì)其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過速常能奏效。 類-受體阻斷劑和類鈣離子拮抗劑第三十三頁，共六十三頁。三、抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs)心絞痛原因多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧 抗心絞痛藥物分類：硝酸酯

23、基亞硝酸酯類；鈣拮抗劑受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物 本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯 硝酸酯和亞硝酸酯類第三十四頁，共六十三頁。硝酸甘油 亞硝酸異戊酯 丁四硝酯戊四硝酯 硝酸異山梨酯第三十五頁，共六十三頁。硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動(dòng)依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌?，F(xiàn)已證明，NO既為內(nèi)皮衍生的松馳因子(EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時(shí)，EDRF

24、釋放減少，外源性硝酸酯可以補(bǔ)充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)正常血管段的作用 第三十六頁，共六十三頁。硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和作用時(shí)程的關(guān)系藥物起效時(shí)間(min)最大有效時(shí)間(min)作用時(shí)程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代

25、謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機(jī)硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄 第三十七頁，共六十三頁。硝酸異山梨酯 Isosorbide Dinitrate化學(xué)名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯 1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol 2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種 2-硝酸異山梨醇酯，半衰期為1.82h 5-硝酸異山梨醇酯，半衰期為57.6h 硝酸異山梨酯的合成第三十八頁，共六十三頁。5-單硝酸異山梨醇酯的

26、合成 第三十九頁，共六十三頁。第二節(jié) 抗高血壓藥物 (Antihypertensive Agents)高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高

27、血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長高血壓患者的壽命?？垢哐獕核幬锇雌渥饔脵C(jī)理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等 第四十頁，共六十三頁。第四十一頁，共六十三頁。一、交感神經(jīng)藥物Sympatholytic Drugs交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、-腎上腺素受體拮抗劑、-腎上腺素受體拮抗劑、混合/-腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用 鹽酸可樂定 胍那芐 胍法辛選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的2-受體

28、和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降 第四十二頁，共六十三頁。鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激2-腎上腺素受體和I1-咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既I1-咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對(duì)I1-咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對(duì)2-腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動(dòng)2-腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩和精神抑郁副作用。莫索尼定 利美尼定莫索尼定為鹽酸可樂定結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)后的衍生物。莫索尼定

29、降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當(dāng)。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換后所得。對(duì)咪唑啉受體I亞型的親和力是a2-受體的2.5倍，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉潴留 第四十三頁，共六十三頁。2. 作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine化學(xué)名為11，17-二甲氧基-18-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxy benzoyl)oxy)- 3b,20a-yohimban-16b-carobxylic acid methyl erter)

30、。作用特點(diǎn)；利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。 第四十四頁，共六十三頁。利舍平的理化性質(zhì)；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性23D 118(CHCl3); 26D 164(C = 0

31、.96 吡啶中); 26D168(C =0.624 in DMF)，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264265。利血平C15,C20上的氫和C17上的甲氧基為-構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成-內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明C16和 C18的取代基處于同邊為-構(gòu)型。在光和熱的影響下，利舍平的3-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。第四十五頁，共六十三頁。本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸(Reserpic acid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為復(fù)雜。尿中含有多

32、種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。第四十六頁，共六十三頁。利舍平進(jìn)行逆合成分析 利舍平的合成 第四十七頁，共六十三頁。第四十八頁，共六十三頁。第四十九頁，共六十三頁。3. 神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競爭受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合

33、物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥的降壓作用強(qiáng)而可靠，但起對(duì)腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均可產(chǎn)生重大作用，沒有選擇性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對(duì)于一般性高血壓已少應(yīng)用。 美卡拉明 潘必定第五十頁，共六十三頁。二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通過調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位

34、性低血壓作用不明顯 此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物 1. 鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物 肼屈嗪 雙肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪第五十一頁，共六十三頁。 苯并肽嗪類藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細(xì)胞超極化，細(xì)胞的鉀離子外流，延長了鉀通道的開放，導(dǎo)致在動(dòng)脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙?；⒘u基化和葡萄糖醛酸共軛。 此類藥物的乙?；芑蛘{(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深?，因此應(yīng)依于其代謝速度調(diào)整其使用劑量。第五十二頁，共六十三頁。米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃

35、腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后，30分鐘內(nèi)起效，28小時(shí)其作用達(dá)最大，持續(xù)時(shí)間為25天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻(xiàn)。 第五十三頁，共六十三頁。鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾Pinacidil吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。其構(gòu)效關(guān)系大致如下，氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短

36、的支鏈烷基。吡那地爾結(jié)構(gòu)有一個(gè)手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對(duì)映體。第五十四頁，共六十三頁。2. NO供體藥物硝普鈉(Sodium Nitroprusside) 三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receotor Antagonists)1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)第五十五頁，共六十三頁。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。腎

37、素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素，血管緊張素在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素并滅活。血管緊張素是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌生長和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。血管緊張素原是一種2 球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個(gè)氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性