口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)

1、口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)(上海醫(yī)藥工業(yè)研究院華康藥用輔料應(yīng)用技術(shù)開發(fā)公司，上海600437)摘要：本文對口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)這一新型給藥系統(tǒng)從口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與分類、粘膜粘附的理論及影響因素、處方的設(shè)計、劑型、質(zhì)量評價等方面作了介紹關(guān)鍵詞：口腔粘膜，粘附聚合物，給藥系統(tǒng)近年來，粘膜粘附給藥的研究越來越引起人們的興趣，因為它具有優(yōu)于常規(guī)給藥的特點【1】：延長了藥物在給藥部位的滯留時間，使制劑與粘膜密切接觸，并能控制藥物的釋放；給藥局部化，通過改變局部粘膜的性質(zhì)，促進藥物的吸收，提高生物利用度。給藥部位有口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼粘膜、直腸粘膜以及陰道粘膜等?？谇徽衬ふ掣浇o藥系統(tǒng)作為其中一種，除了具有粘膜粘

2、附給藥的一般特點，還具有：(1)用藥方便，去除容易，病人更易接受；(2)能防止胃腸液對藥物的降解作用，避免肝臟的首過效應(yīng)，可用于多肽、蛋白質(zhì)類藥物的給藥；(3)抗機械刺激性強，更新修復(fù)快，適用于片劑、貼劑、軟膏等多種劑型的應(yīng)用；(4)既可以局部用藥，也可以發(fā)揮全身給藥作用；(5)透過性比皮膚好等優(yōu)點。本文從口腔粘膜的結(jié)構(gòu)與分類、粘膜粘附的理論及影響因素、處方的設(shè)計、劑型、質(zhì)量評價等方面對口腔粘膜粘附給藥系統(tǒng)進行綜述。1口腔粘膜的結(jié)構(gòu)及分類【2】口腔粘膜由上皮和結(jié)締組織組成，其結(jié)締組織稱為固有層，上皮和固有層之間為基膜?？谇徽衬ぶ饕譃閮深悾糊X齦、硬腭等部位的粘膜稱作咀嚼粘膜，為角化上皮組織；口

3、頰、軟腭、舌下和口腔底部等部位的粘膜稱作襯覆粘膜，為非角化上皮組織。其中齒齦、舌下和口頰的粘膜是最常用的3個給藥部位，而口頰粘膜給藥后受口腔運動影響小，適用于粘附緩釋給藥。2粘膜粘附的機制及影響因素【3】一般認為粘附的形成由兩個步驟構(gòu)成：首先是粘附材料與粘膜表面粘液密切接觸，聚合物潤濕后膨脹，通過界面兩相分子鏈之間相互擴散或穿插，在界面之間形成次級化學(xué)鍵，主要為范德華力、疏水鍵、氫鍵等，使兩者緊密粘合在一起。粘附材料與粘液上皮細胞間緊密粘合在一起的狀態(tài)，就稱為粘膜粘附(mucoadhesion)，也稱生物粘附(bioadhesion)。解釋粘附機制的理論主要有下面5種：潤濕理論(wetting

4、 theory)，擴散理論(diffusion theory)，電性作用理論(electronic theory)，斷離理論(fracture theory)，吸附理論(adsorption theory)。一般把潤濕、擴散和電性理論結(jié)合起來可以比較好的闡明粘附的形成過程。在粘附的形成過程中，粘液起到連接粘附材料與粘膜的作用，其主要組分為糖蛋白。凡是能使糖蛋白的結(jié)構(gòu)、電荷等發(fā)生改變的因素，都會對粘附性產(chǎn)生影響。另外粘性的強弱與粘附材料的理化性質(zhì)包括分子量和分子構(gòu)象、交聯(lián)度、電荷、用量以及pH等密切相關(guān)。3 處方的設(shè)計對用于口腔局部治療的藥物，和易被胃腸液降解或有肝臟首過效應(yīng)的藥物(包括多肽類)

5、，口腔粘膜粘附給藥是一條既方便又能起到緩釋作用的給藥途徑。表1例舉了一些研究中的藥物。31 粘附聚合物的選擇常用的粘附聚合物按結(jié)構(gòu)分為以下幾類：(1)聚丙烯酸類，包括聚丙烯酸(PAA)、卡波姆(Car-bopo1)、Polycarbophil等；(2)纖維素類，包括羥丙纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMCNa)、羥乙纖維素等；(3)膠類，包括瓜耳膠、蒼耳膠等；(4)其它類，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脫乙酰殼多糖(chitosan)、藻酸鹽(alginate)等。文獻中提到的常用的粘附聚合物見表l。在處方中往往是幾種粘性材料聯(lián)合使用，可以優(yōu)勢互補

6、，獲得最佳的粘性效果。以研究較多的HPC與Carbopol 934P為例【4,7,14,20】。由于HPC粘性較弱，水溶性較好，而Carbopol 934P粘性強，膨脹度大，兩者結(jié)合可以使制劑保持適中的粘性和膨脹性。表1 口腔粘膜粘附制劑分類藥物名稱粘附材料劑型參考文獻激素類丙酸倍氯米松HPC粉劑4曲安奈德HPC、CP934雙層片4潑尼松龍凡士林，CP934軟膏5鎮(zhèn)痛藥丁丙諾啡交鏈CP934貼劑6磷酸可特因CP907貼劑7局麻藥利多卡因HPC、CP934多層片8消炎鎮(zhèn)痛藥芐達明羅望子膠（tamarind gum）片劑9抗菌藥甲硝唑CP934、HPMC片劑10抗真菌藥咪康唑PAA、改性淀粉片劑1

7、1克霉唑HPMC、CP974片劑12心血管藥硝酸異山梨酯PVP、PVA貼劑13鹽酸維拉帕米HPC、CP934多層片14鹽酸地爾硫卓PVP K30、CP934片劑15硝苯地平藻酸鹽、MC片劑16鹽酸肼酞嗪CP934、CMC多層片17卡托普利CP941、HPMC片劑18硝酸甘油HPMC片劑19蛋白質(zhì)多肽類胰島素HPC、CP934核心片20普羅瑞林貼劑21降鈣素溶液22干擾素a-2MC溶液23注:CP代表卡波姆（Carbopol）。3.2 促透劑的應(yīng)用一般認為用于皮膚的促透劑也可以用于口腔粘膜。透皮促進劑的研究報道很多，但對口腔粘膜的研究相對較少。Gandhi等【24】以水楊酸為模型藥物，研究了脫氧

8、膽酸鈉和十二烷基硫酸鈉的促透機制。認為對于親水性或脂不溶性藥物，其促透機制主要是由于上皮細胞的膨脹，增加了細胞間的空隙，使細胞間的蛋白質(zhì)變性或伸展，減弱了細胞間橋粒的連接作用，從而打開了一個極性通道。另外用藥后一定時間，口腔粘膜能否恢復(fù)到原來的狀態(tài)是評價促透劑安全性的重要因素。此外，處方中一般還要加入矯味劑、pH 調(diào)節(jié)劑、增溶劑等，對于多肽和蛋白質(zhì)類藥物，可加入酶抑制劑，來增加其穩(wěn)定性等。4 劑型4.1片劑由表1可見，片劑是口腔粘附制劑中使用最廣泛的劑型，包括單層片、雙層片、核心片等。單層片是將藥物與粘附材料等直接混合均勻，經(jīng)過一定的工藝過程壓制而成，工藝簡單，但不能保證單向釋藥。而雙層片可使

9、藥物向口腔局部釋藥，從而減少藥物向其它部位的流失。通過口頰粘膜給藥起全身作用時多采用核心片的形式，其組成包括含有藥物的片芯，片芯周圍含有粘附材料的周邊層以及周邊層上面不含粘附材料的頂層。4.2貼劑與膜劑與透皮給藥系統(tǒng)相似，一般由背襯層、藥物儲庫、限速膜和粘貼層構(gòu)成?？紤]到病人對于口腔給藥的順應(yīng)性，貼劑與膜劑要大小厚度適中，有一定的柔韌性。4.3 軟膏劑其應(yīng)用不如片劑或貼劑廣泛。以O(shè)rabase為例：這種基質(zhì)是把果膠和CMCNa分散于聚乙烯和礦物油中。它可以在口腔內(nèi)保留15150 min。加入藥物后治療口腔潰瘍。4.4 粉劑為了減輕固體或半固體對炎癥粘膜直接接觸引起的疼痛，制備了丙酸倍氯米松的粉

10、劑【4】。把藥物與HPC的粉末混合后，裝入膠囊中，用一種特殊的噴射裝置“Publizer”把粉末噴到病灶部位，釋放藥物。4.5 國內(nèi)外上市品種國內(nèi)上市的品種有上海信誼藥廠(1990年)研制的硝酸甘油控釋口頰片；泰州微生物化學(xué)制藥廠(1 993年)研制成功的甲硝唑口腔粘貼片等。國外上市品種見表2。表2 國外上市的口腔粘膜粘附制劑商品名通用名用途參考文獻Aftach tablets曲安奈德口瘡性口炎4Susadtin tablets硝酸甘油心絞痛19Buccostem tablets馬來酸丙氯拉嗪止吐安定藥19Salcoatpowder spray丙酸倍氯米松口瘡性口炎45 粘膜粘附制劑的質(zhì)量評價

11、5.1 生物粘附強度測定【1】測定粘附力的方法很多，但沒有統(tǒng)一的標準。多數(shù)是測定粘附聚合物與粘膜組織的抗張強度和剪切強度。另外還有Wilhelmy plate的方法，熒光探針技術(shù)等。5.2 藥物的粘膜透過性評價文獻報道的粘膜材料有：兔、豬、狗、牛的口頰粘膜、倉鼠頰囊、雞嗉囊膜等。體外擴散裝置包括Franz、Valia-Chien擴散池、兩室流通擴散池等。由于口頰粘膜是生物組織，其生理狀態(tài)可能影響到藥物的吸收，所以最好選用能較長時間地保持粘膜活性的緩沖液。Imbert等發(fā)現(xiàn)豬口頰粘膜的活性在KrebsRinger緩沖液中比磷酸鹽緩沖液中維持的時間要長。5.3 體內(nèi)研究口腔局部釋藥的制劑【12】，

12、可將其粘貼于口腔粘膜上，在預(yù)定的時間內(nèi)測定口腔唾液的藥物濃度，來研究藥物的釋放規(guī)律。對于起全身作用的制劑，可采用以下的方法：(1)直接測定體液的藥物濃度【17,18】；(2)測定體液中藥物代謝產(chǎn)物的濃度【8,21】；(3)剩余量法【26】；(4)生理效應(yīng)法【20】等。綜上所述，口腔粘膜粘附給藥在治療口腔疾病中已顯示出很大的優(yōu)越性，有不少產(chǎn)品上市。但能起全身作用的緩釋制劑，上市的品種不多，正在進行深入研究。為了增加藥物的粘膜透過性，有報道將脂質(zhì)體、微球等作為藥物的載體，以增加藥物的吸收。Sveinsson【27】等采用溶劑蒸發(fā)法制備了曲安奈德的脂質(zhì)體，體外實驗表明其經(jīng)倉鼠頰膜的吸收明顯增加。Vyas【28】等制備了硝酸異山梨酯的生物粘附淀粉微球，頰膜給藥后血藥濃度顯著提高，且12 h保持穩(wěn)定。一些公司也正在進行這方面的研究和開發(fā)。美國的Theratech釋藥公司【29】將其口腔粘膜片的專利技術(shù)用于胰高血糖素促胰島素(GLP-1)小分子肽的研究，并與禮萊公司合作開發(fā)肽類藥物口腔粘膜釋藥系統(tǒng)。美國3M釋藥公司也在進行這方面的深入研究。隨著研究的不斷深入，會有更多更好的產(chǎn)品上市。今后的研究除了要進一步開發(fā)新的粘膜粘附高分