病毒性肝炎幻燈片

1、 病毒性肝炎山東省淄博市第一醫(yī)院肝病科李居富主任醫(yī)師 概述 病毒性肝炎是由肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。按病原學分類，目前已確定的有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎。最近發(fā)現(xiàn)的庚型肝炎病毒和輸血傳播病毒是否引起肝炎未有定論。甲型和戊型經(jīng)糞-口途徑傳播，乙型、丙型、丁型肝炎主要經(jīng)血液、體液等胃腸外途徑傳播。各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲減退、厭油、肝大、肝功能異常為主，部分病例出現(xiàn)黃疸。甲型和戊型肝炎多表現(xiàn)為急性感染；乙型、丙型、丁型肝炎大多呈慢性感染，少數(shù)病例可發(fā)展為肝硬化或肝細胞癌。目前對病毒性肝炎尚缺乏特效治療方法。甲型和乙型肝炎可通過疫苗預防

2、。病原學 病毒性肝炎的病原體是肝炎病毒，目前已證實甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒是病毒性肝炎的致病因子。庚型肝炎病毒、輸血傳播病毒等是否引起病毒性肝炎未有定論，亦不排除仍有未發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒存在。一些病毒如巨細胞病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒、黃熱病毒、SARS冠狀病毒等，亦可引起肝臟炎癥，但這類病毒所致的肝炎是全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范疇內(nèi)。 (一)甲型肝炎病毒(HAV) HAV是1973年由Feinstone等應用免疫電鏡方法在急性肝炎病人的大便中發(fā)現(xiàn)的，1987年獲得HAV全長核苷酸序列。1981年HAV歸類為腸道病毒屬72型，但由于其在生化、生物物理和分子生物學

3、的特征與腸道病毒有所不同，1993年將HAV歸類于微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒屬，該屬僅有HAV一個種。HAV直徑2732納米(nm)，無包膜，球形，由32個殼粒組成20面體對稱核衣殼。HAV負染后在電子顯微鏡下可見有實心的和空心的兩種顆粒，兩者比例不等，實心顆粒為完整的HAV，有傳染性；空心顆粒為未成熟的不含RNA的顆粒，具有抗原性，但無傳染性。HAV基因組為單股線狀RNA，由7478個核苷酸組成，分為Pl、P2、P3三個編碼區(qū)，Pl編碼結構蛋白，P2、P3編碼非結構蛋白。根據(jù)株間核苷酸序列的同源性，可將HAV分為7個基因型，其中工、型來自人類。、V、型來自猿猴。目前我國已分離的HAV

4、均為工型。在血清型方面，能感染人的血清型只有1個，因此只有1個抗原抗體系統(tǒng)。感染后早期產(chǎn)生IgM型抗體，一般持續(xù)8一12周，少數(shù)可延續(xù)6個月，IgG型抗體可長期存在。IgM是近期感染的標志， IgG 則是過去感染的標志。 許多靈長類動物，如黑猩猩、狨猴、狒狒、恒河猴、獼猴、短尾猴等均對HAV易感。1979年在狨猴原代肝細胞中培養(yǎng)HAV獲得成功。肝癌細胞，二倍體成纖維細胞，猴腎細胞和Vero細胞等，細胞培養(yǎng)中HAV生長復制緩慢，接種后約需4周才可檢出抗原。一般不引起細胞病變，不阻斷宿主細胞的蛋白質(zhì)合成，在細胞內(nèi)易形成持續(xù)感染狀態(tài)，很少釋放到細胞外，經(jīng)多次傳代后，HAV的致病性大大減弱甚至消失，據(jù)

5、此已制備出HAV減毒活疫苗。生物學特性 HAV對外界抵抗力較強，耐酸堿，能耐受60 30分鐘，室溫生存l周，干糞中25 能存活30天；在貝殼類動物、污水、淡水、海水、泥土中能存活數(shù)月。80 5分鐘或100 1分鐘才能完全滅活。在-20 - 70 數(shù)年后仍有感染力，在甘油內(nèi)- 80 可長期保存。對有機溶劑較為耐受，在420乙醚中放置24小時仍穩(wěn)定。采用紫外線、余氯 ，甲醛可將其滅活。 (二)乙型肝炎病毒 乙型肝炎病毒(HBV) 1965年Blumberg等報道澳大利亞抗原，1967年Krugman等發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原與肝炎有關，故稱其為肝炎相關抗原(HAA)，1972年世界衛(wèi)生組織(WHO)將其定

6、名為乙型肝炎表面抗原，簡稱HBsAg。1970年Dane等在電鏡下發(fā)現(xiàn)HBV完整顆粒，稱為Dane顆粒。1979年Galibert測定了HBV全基因組序列。HBV是嗜肝DNA病毒科中正類嗜肝DNA病毒屬的一員，該屬其他成員包括土撥鼠肝炎病毒(WHV)及地松鼠肝炎病毒(GSHV)。而鴨乙型肝炎病毒(DHBV)則是同科中禽嗜肝DNA病毒屬的一員。1形態(tài)及生物學特性 在電鏡下觀察，HBV感染者血清中存在三種形式的顆粒： 大球形顆粒：為完整的HBV顆粒，直徑42nm，又名戴恩(Dane)顆粒，由包膜與核心兩部分組成，包膜厚約7nm，內(nèi)含HBsAg、糖蛋白與細胞脂肪；核心直徑28nm，內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA

7、、DNA聚合酶(DNAP)、核心抗原(HBcAg) 是病毒復制的主體。 小球形顆粒：直徑22nm。 絲狀或核狀顆粒：直徑22nm長1001000nm。 后兩種顆粒由HBsAg組成，為空心包膜，不含核酸，沒有感染性。血清中一般情況下小球形顆粒最多，Dane顆粒最少。HBV的生物學特性 HBV的抵抗力很強，對熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。在37 可存活7天，56 6小時，在血清中30 32 可保存6個月，-20 可保存15年。煮沸10分鐘、65 10小時或高壓蒸氣消毒可被滅活，對0.5過氧乙酸敏感。 2.基因組結構及編碼蛋白 HBV基因組又稱HBV DNA，其結構獨特而精密，由

8、不完全的環(huán)狀雙鏈DNA組成，長的為負鏈，短的為正鏈。負鏈約含3200個堿基(bp)，正鏈的長度可變，相當于負鏈的50一80。HBV基因組中4個開放讀碼框架(ORF)均位于負鏈，分別是S區(qū)，C區(qū)，P區(qū)和X區(qū)，其中S區(qū)完全位于P區(qū)內(nèi)，C區(qū)和X區(qū)分別有23%和39%與P區(qū)重疊，C區(qū)和X區(qū)有45%重疊，ORF重疊的結果是使HBV基因組利用率高達150% 。 S區(qū)又分為前S1、前S2及S三個編碼區(qū)，分別編碼包膜上的前S1蛋白(preSl)，前S2蛋白(preS2)及HBsAg。三者合稱為大分子蛋白；preS2與HBsAg合稱為中分子蛋白；HBsAg則稱為小分子蛋白或主蛋白。大、中、小分子蛋白的分子量分別

9、為39kD、33kD和24kD。前S蛋白有很強的免疫原性，HBV的嗜肝性主要由前S蛋白與肝細胞受體之間的識別和介導的。 HBsAg的抗原性比較復雜，有一個屬特異性的共同抗原決定簇“a”和至少兩個亞型決定簇“dy”和“wr”，據(jù)此將HBsAg分為l0個亞型，其中兩個為混合亞型，主要型是adw，adr，ayw和ayr。各地區(qū)的亞型分布有所不同，我亞國長江以北以adr占優(yōu)勢，長江以南adr和adw混存。根據(jù)HBsAg抗原性表現(xiàn)進行的分型與基因分型并不完全一致，分型在流行病學上有一定意義，在其他方面的價值則有待探討。 C區(qū)又分為由前C基因和C基因，編碼HBeAg 和HBcAg。從前C基因開始編碼(含前

10、C基因和C基因)的蛋白質(zhì)經(jīng)加工后分泌到細胞外即為HBeAg，從C基因開始編碼(僅含C基因)的蛋白質(zhì)為HBcAg。在HBV感染者中，前C基因1896位核苷酸是最常發(fā)生變異的位點之一，變異后導致蛋白表達終止，不能產(chǎn)生HBeAg，形成HBeAg陰性的前C區(qū)變異株。 P區(qū)是最長的讀碼框架，編碼一個大分子堿性多肽，分子量約為90kD，含有多種功能蛋白，包括具有反轉(zhuǎn)錄酶活性的DNA聚合酶、RNA酶H等，參與HBV的復制。 X基因編碼X蛋白，即HBxAg，分子量約16kD。HBxAg具有反式激活作用，可激活HBV本身的、其它病毒的或細胞的多種調(diào)控基因，促進HBV或其它病毒(如艾滋病毒)的復制。另外，HBxA

11、g在原發(fā)性肝細胞癌(HCC)的發(fā)生中可能起重要作用。 HBV基因組易突變，基因變異主要發(fā)生在前基因組mRNA反轉(zhuǎn)錄為負鏈DNA的過程中。迄今發(fā)現(xiàn)的幾十個HBV分離株全序列中，沒有發(fā)現(xiàn)完全相同的基因組序列。大部分突變?yōu)槌聊蛔?，無生物學意義。但某些關鍵位點的突變可引起HBsAg亞型改變或HBsAg陰性乙型肝炎(在S基因)、可引起HBeAg陰性抗HBe陽性乙型肝炎(在前C區(qū))、可致抗HBc陰性乙型肝炎(在C區(qū))、可導致復制缺陷或復制水平的降低(在P區(qū))。HBV基因組變異除了影響血清學指標的檢測外，可能與疫苗接種失敗、肝炎慢性化、重型肝炎和肝細胞癌(HCC)的發(fā)生等有關。 對HBV易感的動物很局限，

12、靈長類動物如黑猩猩是較理想的動物模型。在體外培養(yǎng)HBV尚未取得滿意效果，但通過HBV DNA轉(zhuǎn)染獲得的一些細胞株(如HepG2)則可支持完整病毒的復制和病毒蛋白的分泌。HBV的抗原抗體系統(tǒng)： 1. HBsAg與抗HBs ：成人感染HBV后最早l一2周，最遲11一12周血中首先出現(xiàn) HBsAg ，少數(shù)可延續(xù)6個月。IgG型抗體可長期存在。IgM是近期感染的標志，IgG則是過去感染的標志。急性自限性HBV感染時血中HBsAg大多持續(xù)l一6周，最長可達2。周(見圖32)。在無癥狀攜帶者和慢性患者中HBsAg可持續(xù)存在多年，甚至終身(見圖33)。 圖33 慢性乙型肝炎各項指標的關系 2PreSl與抗P

13、reSl ： PreSl在感染早期緊接著HBsAg而出現(xiàn)于血液中，在急性期很快轉(zhuǎn)陰提示病毒清除和病情好轉(zhuǎn)如果PreSl持續(xù)陽性，則提示感染慢性化。PreSl陽性是HBV存在和復制的標志?？筆reSl被認為是一種保護性抗體。PreSl與抗PreSl還未作為一項常規(guī)診斷指標應用于臨床。 3PreS2與抗PreS2 ： PreS2可作為判斷HBV復制的一項指標?？筆reS2在急性乙型肝炎恢復早期出現(xiàn)，并發(fā)揮其保護性抗體作用，抗PreS2亦可作為乙肝疫苗免疫效果的觀察指標。 4HBcAg與抗HBc：血液中HBcAg主要存在于Dane顆粒的核心，游離的HBcAg極少。肝組織中HBcAg主要存在于受感染的

14、肝細胞核內(nèi)。血清中的抗HBc出現(xiàn)于HBsAg出現(xiàn)后35周，當時抗HBs尚未出現(xiàn)，HBsAg已消失，只檢出抗HBc和抗HBe，此階段稱為窗口期。HBcAg有很強的免疫原性，HBV感染者幾乎均可檢出抗HBc，除非HBV C基因序列出現(xiàn)極少見的變異或感染者有免疫缺陷。抗HBc IgM是HBV感染后較早出現(xiàn)的抗體，絕大多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)病第一周，多數(shù)在6個月內(nèi)消失。抗HBc IgG出現(xiàn)較遲，但可保持多年甚至終身。 5HBeAg與抗HBe ：HBeAg是一種可溶性蛋白，一般僅見于HBsAg陽性血清。急性HBV感染時HBeAg的出現(xiàn)時間略晚于HBsAg，在病變極期后消失，如果HBeAg持續(xù)存在預示趨向慢性。在慢

15、性HBV感染時HBeAg是重要的免疫耐受因子，大部分情況下其存在表示患者處于高感染低應答期。HBeAg消失而抗HBe產(chǎn)生稱為血清轉(zhuǎn)換。每年約有15病例發(fā)生自發(fā)血清轉(zhuǎn)換。轉(zhuǎn)換過程通常意味著機體由免疫耐受轉(zhuǎn)為免疫激活，此時常有病變活動的激化?？笻Be陽轉(zhuǎn)后，病毒復制多處于靜止狀態(tài)，傳染性降低。 HBV的分子生物學標記1HBV DNA：血液中HBV DNA主要存在于Dane顆粒內(nèi)，檢測前須裂解病毒。HBVDNA是病毒復制和傳染性的直接標志。定量檢測HBV DNA對于判斷病毒復制程度，傳染性大小，抗病毒藥物療效等有重要意義。 2。HBV DNAP：位于HBV核心部位，具有反轉(zhuǎn)錄酶活性。血清中HBV D

16、NAP活力是判斷病毒復制、傳染性高低的指標之一。但因需要特殊的儀器設備，其檢測在臨床應用中受到一定限制。(三)丙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒（HCV）20世紀70年代人們就認識到一種腸道外傳播非甲非乙型肝炎病原的存在，直到1989年經(jīng)分子克隆技術發(fā)現(xiàn)了該病原，即HCV。它是在缺乏形態(tài)學和病毒分離研究的情況下，經(jīng)反向病毒學方法甄別和鑒定的第一個人類病毒。因為HCV的基因組結構類似黃病毒屬和瘟病毒屬，1991年國際病毒命名委員會將其歸為黃病毒科丙型肝炎病毒屬。HCV是一種直徑3060nm的球形顆粒，外有脂質(zhì)外殼、囊膜和棘突結構，內(nèi)有由核心蛋白和核酸組成的核衣殼。HCV對有機溶劑敏感，如10氯仿可殺滅H

17、CV。煮沸、紫外線等亦可使HCV滅活。血清經(jīng)60 10小時或l1000福爾馬林37 6小時處理后，可使HCV傳染性喪失。血制品中的HCV可用干熱80 72小時或加變性劑使之滅活。 HCV基因組為單股正鏈RNA，全長約9.4kb。基因組兩側(cè)分別為5和3非編碼區(qū)，中間為ORF，編譯30103030個氨基酸組成的多蛋白前體。編碼區(qū)從5端依次為核心蛋白區(qū)(C)，包膜蛋白區(qū)(E1，E2NS1)，非結構蛋白區(qū)(NS2，NS3，Nf54，NS5)。5非編碼區(qū)內(nèi)含核糖體進入位點，對HCV的復制和翻譯起調(diào)控作用。核心蛋白富含堿性氨基酸，有線性表位，可作為包被抗原檢測抗體。核心蛋白與核酸結合組成核衣殼。包膜蛋白為

18、病毒外殼主要成分，可能含有與肝細胞結合的表位，推測其可刺激機體產(chǎn)生保護性抗體。NS3基因區(qū)編碼螺旋酶和蛋白酶， NS3蛋白具有強免疫原性，可刺激機體產(chǎn)生抗體，在臨床診斷上有重要價值。 NS區(qū)編碼依賴RNA的RNA多聚酶，在病毒復制中起重要作用。 HCV基因組具有顯著的異質(zhì)性，表現(xiàn)在：同一基因組不同區(qū)段變異程度有顯著差別。5非編碼區(qū)最保守，因此在設計用于診斷HCV感染的聚合酶鏈反應(PCR)引物時，此區(qū)段是首選部位，可使檢測敏感性優(yōu)于其他區(qū)域。E2NS1區(qū)變異程度最大，此區(qū)含有兩個高變區(qū)(HVR1HVR2)；同一病例存在準種特性，即體內(nèi)的HCV是由一系列不同的但緊密相關的基因群體組成。在群體中有

19、優(yōu)勢株和非優(yōu)勢株；同一患者不同時期的HCV基因組序列不同；有顯著的地區(qū)性差異，不同國家或地區(qū)的HCV基因組序列有所差異。根據(jù)基因序列的差異可將HCV分為不同的基因型，同一基因型中可再分為不同亞型。在多種分型方法中，以Simmonds的分型命名系統(tǒng)得到較多的認同，基因型以阿拉伯數(shù)字表示，亞型則在基因型后加英文字母?；蛐头植季哂忻黠@地域性，la多集中于歐美，1b在遠東，我國以lb為主，lc在印尼、黎巴嫩等，2a在日本、中國、蘇格蘭等，2b在日本、美國等，3a在新西蘭、日本等，4a主要在中東國家，6a在中國香港 黑猩猩對HCV易感，是目前最理想的動物模型。體外細胞培養(yǎng)非常困難，尚無較滿意結果。HC

20、V的抗原抗體系統(tǒng)： HCV Ag與抗-HCV 血清中HCV Ag含量很低，檢出率不高。最近發(fā)展的酶免疫試驗檢測HCV核心抗原(HCV)有較高的檢出率HCV Ag與HCV RNA有良好的相關性。HCV Ag檢測對于HCV感染的早期診斷及藥物療效的評估有一定的意義?？笻CV不是保護性抗體，是HCV感染的標志?？笻CV又分為IgM型和IgG型。抗HCV IgM在發(fā)病后即可檢測到，一般持續(xù)l3個月。如果抗HCV IgM持續(xù)陽性，提示病毒持續(xù)復制，易轉(zhuǎn)為慢性。 HCV RNA：感染HCV后第1周即可從血液或肝組織中用RT-PCR法檢出HCV RNA，但其含量少，并隨病程波動。HCV RNA陽性是病毒感染

21、和復制的直接標志。HCV RNA可定量，定量測定有助于了解病毒復制程度、抗病毒治療的選擇及療效評估等。對HCV RNA尚可進行基因分型，基因分型在流行病學和抗病毒治療等方面有一定意義，但不作為常規(guī)檢測項目。 (四)丁型肝炎病毒 丁型肝炎病毒(HDV) :1977年在HBsAg陽性肝組織標本中發(fā)現(xiàn)s因子，1983年命名為HDV。HDV是一種缺陷病毒，必須有HBV或其他嗜肝DNA病毒(如WHV)的輔助才能復制、表達抗原及引起肝損害。但在細胞核內(nèi)的HDV RNA則無需HBV的輔助而能自行復制。HDV定位于肝細胞核和細胞漿內(nèi)，在血液中由HBsAg包被，形成直徑3537nm的球形顆粒。HDV基因組為單股

22、環(huán)狀閉合負鏈RNA，長1679個核苷酸。其二級結構具有核糖酶活性，能進行自身切割和連接。黑猩猩和美洲土撥鼠為易感動物。HDV可與HBV同時感染人體，但大部分情況下是在HBV感染的基礎上引起重疊感染。當HBV感染結束時，HDV感染亦隨之結束。 HDV的抗原抗體系統(tǒng)： HDAg是HDV惟一的抗原成分，因此HDV僅有一個血清型。HDAg最早出現(xiàn)，然后分別是抗HD IgM和抗HD IgG，一般三者不會同時存在?？笻D不是保護性抗體。 HDV RNA：血清或肝組織中HDV RNA是診斷HDV感染最直接的依據(jù)。(五)戊型肝炎病毒戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)HEV是腸道傳播非甲

23、非乙型肝炎的病原，1983睜采用免疫電鏡在病人糞便中觀察到HEV顆粒，1989年通過分子克隆技術獲得HEV cDNA。陣認為HEV是。病毒亞組的成員。HEV為二十面對稱體圓球形顆粒，無包膜，直徑2734nnm。HEV在堿性環(huán)境下較穩(wěn)定，對高熱、氯仿、氯化銫敏感。目前已發(fā)現(xiàn)黑猩猩、多種陣類、家養(yǎng)乳豬等對HEV易感，HEV可在多種猴類中傳代，連續(xù)傳代后毒力無改變。有報陌HEV接種至食蟹猴初代肝細胞、2BS和LLC-MK2細胞系中能生長。HEV基因組為單股正鏈RNA，全長7.27.6kb，含3個ORF，ORF-1編碼非結構蛋陽，ORF-2編碼核殼蛋白，ORF-3與ORF-2部分重疊，可能編碼部分核殼

24、蛋白。從世界各地2分離出的HEV株核苷酸序列有很大差異，同源性為76.5一93.7。根據(jù)同源性可將HEV分為至少兩個基因型，分別以HEV緬甸株和HEV墨西哥株作為代表，從中國新疆分離的州EV株與緬甸株同源性較大，屬同一亞型。 采用免疫組織化學方法在約40戊型肝炎病例肝組織標本中，發(fā)現(xiàn)HEAg，它主要定位于肝細胞漿。血液中檢測不到HEAg抗HEVIgM在發(fā)病初期產(chǎn)生，大多數(shù)在3個月內(nèi)陰轉(zhuǎn)。因此，陽性是近期HEV感染的標志?？笻EV IgG持續(xù)時間在不同病例差異較大，多數(shù)于發(fā)病后6一12月陰轉(zhuǎn)，但亦有持續(xù)幾年甚至十多年者。HEV RNA：戊型肝炎病人發(fā)病早期，糞便和血液中存在HEV，此時用RT-P

25、CR法可檢 測到HEVRNA，但持續(xù)時間不長。流行病學 我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。甲型肝炎人群流行率(抗HAV陽性者)約80。全世界 HBsAg攜帶者約35億，其中我國約12億。HBV感染者中，約25最終將死于重癥慢性 肝病、肝硬化及肝癌。隨著乙肝疫苗的廣泛接種，上述數(shù)字將逐步下降。全球HCV感染者約 l。7億，我國約3000萬。丁型肝炎人群流行率約l，戊型肝炎約17。(一)甲型肝炎(一)甲型肝炎 1、傳染源 甲型肝炎無病毒攜帶狀態(tài)，傳染源為急性期患者和隱性感染者，后者數(shù)量遠 較前者多?；颊咧袩o黃疸型病例占病例總數(shù)的50一90，尤以兒童為多見。糞便排毒期在 起病前2周至血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT

26、)高峰期后工周少數(shù)患者可延長至其病后30天。當血清抗HAV出現(xiàn)時，糞便排毒基本停止。某些圈養(yǎng)動物如長臂猿、黑猩猩等曾分離到HAV，但作為傳染源意義不大。 2、傳染途徑 HAV主要由糞-口途徑傳播。糞便污染飲用水源、食物、蔬菜、玩具等可 引起流行。水源或食物污染可致暴發(fā)流行，如1988年上海市由于食用受糞便所污染的未煮熟 毛蚶而引起建國以來最大一次甲型肝炎流行，在4個月內(nèi)共發(fā)生31萬例。日常生活接觸多為散在發(fā)病，輸血后甲型肝炎極罕見。 3、易感人群 抗HAV陰性者。人類對HAV普遍易感。6個月以下的嬰兒有來自母親的 抗HAV而不易感，6個月齡后，血中抗-HAV逐漸消失而成為易感者。在我國，大多在

27、幼兒、兒童、青少年時期獲得感染，以隱陸感染為主，成年時抗HAV IgG的檢出率達80。甲型肝炎的流行率與居住條件、衛(wèi)生習慣及教育程度有密切關系，農(nóng)村高于城市，發(fā)展中國家高于發(fā)達國家。隨著社會發(fā)展和衛(wèi)生條件改善，有感染年齡后移的趨向。感染后可產(chǎn)生持久免疫。(二)乙型肝炎1、傳染源主要是急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者。急性患者在潛伏期末及急性期 有傳染性，但不超過6個月慢性患者和病毒攜帶者作為傳染源的意義最大，其傳染性與病毒 復制或體液中HBV DNA含量成正比關系。 2傳播途徑 人類因含HBV體液或血液經(jīng)破損的皮膚和粘膜進入機體而獲得感染，具體傳播途徑主要有下列幾種： (1)母嬰傳播：包括宮內(nèi)

28、感染、圍生期傳播、分娩后傳播。宮內(nèi)感染主要經(jīng)胎盤獲得，其幾率約占HBsAg陽性母親的5，可能與妊娠期胎盤輕微剝離有關。經(jīng)精子或卵子傳播的可能性未有證實。圍生期傳播或分娩過程是母嬰傳播的主要方式，嬰兒因破損的皮膚或粘膜接觸母血、羊水或陰道分泌物而傳染。分娩后傳播主要由于母嬰間密切接觸。雖然母乳中可檢測到HBV，但有報告顯示人工喂養(yǎng)與母乳喂養(yǎng)對嬰兒HBV感染差別不大。在我國，母嬰傳播顯得特別重要，人群中HBV攜帶者中4050是由其傳播積累而成。(2)血液、體液傳播：血液中HBV含量很高，微量的污染血進人人體即可造成感染，如輸血及血制品、注射、手術、針刺、剃刀、共用牙刷、血液透析、器官移植等均可傳播

29、。由于篩選方法靈敏度的限制以及注射毒品的傳播方式不容易在短期內(nèi)消滅，目前經(jīng)血液、注射傳播仍將占重要地位。隨著一次性注射用品的普及，醫(yī)源性傳播有下降趨勢?，F(xiàn)已證實唾液、汗液、精液、陰道分泌物、乳汁等體液含有HBV，因此，密切的生活接觸、性接觸等亦是獲得HBV感染的可能途徑。 (3)其他傳播途徑：包括消化道、呼吸道、昆蟲等方式，雖然經(jīng)破損的消化道、呼吸道粘膜或昆蟲叮咬在理論上有可能，但實際意義未必重要。3易感人群 抗HBs陰性者。嬰幼兒是獲得HBV感染的最危險時期，隨著年齡增長，發(fā)生HBV感染的幾率逐漸減少。高危人群包括HBsAg陽性母親的新生兒、HBsAg陽性者的家屬、反復輸血及血制品者(如血友

30、病患者)、血液透析患者、多個性伴侶者、靜脈藥癮者、接觸血液的醫(yī)務工作者等。新生兒通常不具有來自母體的先天性抗HBs，因而普遍易感。隨著年齡增長，通過隱性感染獲得免疫的比例亦隨之增加，至30歲以后，我國接近半數(shù)的人可檢出抗一HBs。感染后或疫苗接種后出現(xiàn)抗HBs者有免疫力。4流行特征 有地區(qū)性差異:按流行的嚴重程度分為低、中、高度三種流行地區(qū)。低度流行區(qū)HBsAg攜帶率在02一。5，以北美、西歐、澳大利亞為代表。中度流行區(qū)HBsAg攜帶率為2一7，以東歐、地中海、日本、俄羅斯為代表。高度流行區(qū)HBsAg攜帶率8一20，以熱帶非洲、東南亞和中國為代表。據(jù)1992年全國性肝炎流行病學調(diào)查，我國HBV

31、總感染率(包括曾經(jīng)感染和現(xiàn)癥感染)為576，HBsAg陽性率為975。鄉(xiāng)村高于城市。南部高于北部，西部高于東部； 有性別差異:男性高于女性，男女比值約為14：l； 無明顯季節(jié)性； 以散發(fā)為主； 有家族聚集現(xiàn)象。此現(xiàn)象與母嬰傳播及日常生活接觸傳播有關； 嬰幼兒感染多見。 (三)丙型肝炎 1傳染源 急、慢性患者和無癥狀病毒攜帶者。無黃疸型急性患者的流行病學意義大于黃疽型。慢性患者的流行病學意義大于急性患者相對于急、慢性患者，病毒攜帶者有更重要的傳染源意義。 2、傳播途徑 類似乙型肝炎，但由于體液中HCV含量較少，且為RNA病毒，外界抵抗力較低，其傳播方式較乙型肝炎局限。主要通過腸道外途徑傳播。 (

32、1)輸血及血制品傳播：曾是最主要的傳播途徑，在世紀80年代后期至90年代中期，輸血后肝炎70以上是丙型肝炎隨著篩查方法的改善，此傳播方式已得到明顯控制，但抗HCV陰性的HCV攜帶供血員尚不能篩除，輸血仍有傳播丙型肝炎的可能，特別是反復輸血、血制品者。 (2)注射、針刺、器官移植、血液透析傳播：國內(nèi)報道80以上靜脈毒癮者為抗HCV陽性。血液透析者及骨髓移植者亦是高危人群。 (3)生活密切接觸傳播：散發(fā)的HCV感染者中約40無明確的輸血及血制品、注射史，稱為社區(qū)獲得性，其中的大部分由生活密切接觸傳播。 (4)性傳播：精液和唾液中存在HCV，性接觸傳播不容忽視。多個性伴侶及同性戀者屬高危人群。 (5

33、)母嬰傳播：母親為HCV感染者的嬰兒，感染HCV的幾率約為lO。 3、易感人群 人類對HCV普遍易感?？笻CV并非保護性抗體，感染后對不同株無保護性免疫(四)丁型肝炎 丁型肝炎傳染源和傳播途徑與乙型肝炎相似。與HBV以同時感染或重疊感染形式存在，以重疊感染形式為主。HDV感染率有較大的地區(qū)性差異，我國西南地區(qū)感染率較高，在HBsAg陽性人群中超過3。人類對HDV普遍易感?？笻DV不是保護性抗體。(五)戊型肝炎 戊型肝炎傳染源和傳播途徑與甲型肝炎相似，但有如下特點： 暴發(fā)流行均由于糞便污染水源所致。19861988年在我國新疆南部地區(qū)，曾發(fā)生兩起戊型肝炎暴發(fā)流行，共發(fā)生119，280例，持續(xù)時間

34、達18個月，是由于水源受到持續(xù)污染所致。散發(fā)多由于不潔食物或飲品所引起。 隱性感染多見，顯性感染主要發(fā)生于成年。 原有HBV感染者或晚期孕婦感染HEV后病死率高。 有春冬季高峰。 抗HEV多在短期內(nèi)消失，少數(shù)可持續(xù)1年以上?？笻EV不是保護性抗體。發(fā)病機制與病理解剖 (一)發(fā)病機制 1甲型肝炎 ：HAV經(jīng)口進人體內(nèi)后，由腸道進入血流，引起短暫的病毒血癥，約1周后進入肝細胞并在里面復制，2周后由膽汁排出體外。HAV在肝內(nèi)復制的同時，亦進入血循環(huán)引起低濃度的病毒血癥。HAV引起肝細胞損傷的機制尚未完全明了，曾認為是由于HAV對肝細胞的直接殺傷作用，但體外細胞培養(yǎng)和動物實驗均不支持此觀點。目前認為在

35、感染早期，由于HAV大量增殖，使肝細胞輕微破壞隨后細胞免疫起了重要作用，由于HAV抗原性較強，容易激活特異性淋巴細胞，通過直接作用和分泌細胞因子(如干擾素)使肝細胞變性、壞死。在感染后期體液免疫亦參與其中，抗HAV產(chǎn)生后可能通過免疫復合物機制使肝細胞破壞。2。乙型肝炎 :乙型肝炎的發(fā)病機制非常復雜，肝細胞病變主要取決于機體的免疫狀況。免疫應答既可清除病毒，同時亦導致肝細胞損傷，甚至迫使病毒變異。 HBV侵人人體后，未被單核一吞噬細胞系統(tǒng)清除的病毒到達肝臟或肝外組織，如胰腺、膽管、脾、腎、淋巴結、骨髓等。由于缺乏適合的體外培養(yǎng)體系，HBV侵入肝細胞的機制尚未完全明了，研究認為主要有兩種方式，第一

36、種方式是HBV通過PreS1蛋白(第2147位氨基酸)直接與肝細胞膜特異性受體結合，另一方式是通過PreS2蛋白先與PHSA(聚合人血清白蛋白)結合，PHSA再與肝細胞膜上白蛋白受體或白蛋白聚合體受體結合，PHSA起橋聯(lián)作用將HBV粘附于肝細胞膜上。目前有更多學者接受第一種方式。上述兩種方式均使病毒包膜與肝細胞膜融合，導致病毒侵入。HBV進入肝細胞后即開始其復制過程，HBV DNA進入細胞核形成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，以cccDNA為模板合成前基因組mRNA，前基因組mRNA進入胞漿作為模板合成負鏈DNA，再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，兩者形成完整的HBV DNA。HBV復制

37、過程非常特殊：細胞核內(nèi)有穩(wěn)定的cccDNA存在；有一個逆轉(zhuǎn)錄步驟。 肝細胞內(nèi)HBV數(shù)量與細胞病變并無明顯相關性，HBV并不直接導致肝細胞病變，即使可直接損傷亦非重要。肝細胞病變主要由細胞免疫反應所致，免疫反應攻擊的靶抗原主要是HBcAg，效應細胞主要是特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，人類白細胞抗原(HLA)作為識別功能亦參與其中。其他靶抗原如HBsAg、肝細胞膜特異性脂蛋白(LSP)、各種細胞因子、非T細胞亦可能起一定作用。 機體免疫反應不同，導致臨床表現(xiàn)各異。當機體處于免疫耐受狀態(tài)，如圍生期獲得HBV感染，由于小兒的免疫系統(tǒng)尚未成熟，不發(fā)生免疫應答，多成為無癥狀攜帶者；當機體免疫功能正常

38、時，多表現(xiàn)為急性肝炎經(jīng)過，成年感染HBV者常屬于這種情況，大部分病人可徹底清除病毒而痊愈；當機體免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反應產(chǎn)生、HBV基因突變逃避免疫清除等情況下，可導致慢性肝炎；當機體處于超敏反應，大量抗原一抗體復合物產(chǎn)生并激活補體系統(tǒng)，以及在腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素-1(IL1)、IL6、內(nèi)毒素等參與下，導致大片肝細胞壞死，發(fā)生重型肝炎。 乙型肝炎的肝外損傷主要由免疫復合物引起。急性乙型肝炎早期偶爾出現(xiàn)的血清病樣表現(xiàn)很可能是循環(huán)免疫復合物沉積在血管壁和關節(jié)腔滑膜并激活補體所致，此時血清補體滴度通常顯著下降；在慢性乙型肝炎時循環(huán)免疫復合物也可沉積在血管壁，導致膜性腎

39、小球性腎炎伴發(fā)腎病綜合征在腎小球基底膜上可檢出HBsAg、免疫球蛋白和補體C3；免疫復合物也可導致結節(jié)性多動脈炎。這些免疫復合物多是抗原過剩的免疫復合物。 乙型肝炎慢性化的發(fā)生機制還未充分明了，但有證據(jù)表明，免疫耐受是關鍵因素之一。由于HBeAg是一種可溶性抗原，HBeAg的大量產(chǎn)生可能導致免疫耐受。免疫抑制亦與慢性化有明顯關系如慢性腎炎長期接受血液透析治療者、唐氏(Down)綜合征、麻風病患者等，HBV感染多呈慢性。另外，慢性化可能與遺傳因素有關。 慢性HBsAg攜帶者的發(fā)生機制可能與年齡、遺傳等因素有關。初次感染HBV的年齡越小，慢性攜帶率越高?？赡苡捎诿庖呦到y(tǒng)發(fā)育未成熟，機體處于免疫耐受

40、狀態(tài)，不發(fā)生免疫應答。成人急性乙型肝炎恢復后長期攜帶HBsAg則可能與遺傳因素有關。 HBV與HCC的關系密切。其發(fā)生機制現(xiàn)在認為首先由于HBV在肝細胞內(nèi)與人體染色體的整合，這是癌變的啟動因素。整合后的肝細胞易于受到一系列的刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化。HBV的X蛋白和截斷的前S2S多肽作為增強子可反式激活各種細胞促進因子，后者與各種生長因子的共同作用下，促進已整合的肝細胞轉(zhuǎn)化。此外，某些原癌基因如N-ras基因可被激活，某些抑癌基因如P53基因可能產(chǎn)生突變，都可促進癌變的發(fā)生。3。丙型肝炎 HCV進人體內(nèi)之后，首先引起病毒血癥。血漿中HCV濃度約為10108ml。病毒血癥間斷地出現(xiàn)于整個病程。在第l周即可

41、從血液或肝組織中用PCR法檢出HCV RNA。第2周開始，可檢出抗一HCV。少部分病例感染3個月后才檢測到抗HCV。由于缺乏適當?shù)募毎囵B(yǎng)體系，HCV致病機制方面的研究受到一定限制。目前研究認為HCV致肝細胞損傷有下列因素的參與，其中免疫應答起更重要作用。 (1)HCV直接殺傷作用：HCV在肝細胞內(nèi)復制干擾細胞內(nèi)大分子的合成，增加溶酶體膜的通透性而引起細胞病變；另外，HCV表達產(chǎn)物(蛋白)對肝細胞有毒性作用，在體外表達HCV某些蛋白(如包膜蛋白)時，發(fā)現(xiàn)它們對宿主菌或細胞有毒性作用。(2)宿主免疫因素：已證實肝組織內(nèi)存在HCV特異性細胞毒性T淋巴細胞(CD8+T細胞)，可攻擊HCV感染的肝細胞

42、。另外，CD4q-Th細胞被致敏后分泌的細胞因子，在協(xié)助清除HCV的同時，也導致了免疫損傷。 (3)自身免疫：HCV感染者常伴有自身免疫改變，如膽管病理損傷與自身免疫性肝炎相似；常合并自身免疫性疾病，血清中可檢出多種自身抗體，如抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗單鏈DNA抗體、抗線粒體抗體等，均提示自身免疫機制的參與。 (4)細胞凋亡：正常人肝組織內(nèi)無Fas分子的表達，HCV感染肝細胞內(nèi)有較大量Fas表達，同時，HCV可激活C7I表達FasL，F(xiàn)as和FasI是一對誘導細胞凋亡的膜蛋白分子，二者結合導致細胞凋亡。 HCV感染后易慢性化，超過50的HCV感染者轉(zhuǎn)為慢性。慢性化的可能原因主要有：HCV的高

43、度變異性。HCV在復制過程中由于依賴RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能，復制過程容易出錯；同時由于機體免疫壓力，使HCV不斷發(fā)生變異，甚至在同一個體出現(xiàn)準種毒株，來逃避機體的免疫監(jiān)視，導致慢性化；HCV對肝外細胞的泛嗜性。特別是存在于外周血單核細胞(PBMC)中的HCV，可能成為反復感染肝細胞的來源；HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，機體對其免疫應答水平低下，甚至產(chǎn)生免疫耐受，造成病毒持續(xù)感染。 HCV與HCC的關系也很密切。但HCV與HBV不同，它不經(jīng)過與肝細胞染色體整合的過程。從HCV感染到HCC的發(fā)生通常要經(jīng)過慢性肝炎和肝硬化的階段?，F(xiàn)在認為，慢性炎癥導致肝細胞不斷的破壞和再生是HCC發(fā)生

44、的重要因素。4。丁型肝炎 HDV的復制效率高，感染肝細胞內(nèi)含大量HDV。丁型肝炎的發(fā)病機制還未完全闡明，目前觀點認為病毒本身及其表達產(chǎn)物對肝細胞有直接作用，但尚缺乏確切證據(jù)。另外，HDAg的抗原性較強，有資料顯示是特異性CD8+T細胞攻擊的靶抗原，因此，宿主免疫反應參與了肝細胞的損傷。 5戊型肝炎 發(fā)病機制尚不清楚，可能與甲型肝炎相似。細胞免疫是引起肝細胞損傷的主要原因。HEV經(jīng)消化道侵人人體后，在肝臟復制，從潛伏期后半段開始，HEV開始在膽汁中出現(xiàn)，隨糞便排出體外，并持續(xù)至起病后l周左右。同時病毒進入血流導致病毒血癥，病毒血癥持續(xù)時間在不同個體差異較大，可以是短暫一過性，亦可持續(xù)至發(fā)病后10

45、0天以上。(二)病理解剖 1基本病變 病毒性肝炎以肝損害為主，肝外器官可有一定損害。各型肝炎的基本病理改變表現(xiàn)為彌漫性的肝細胞變性、壞死，同時伴有不同程度的炎癥細胞浸潤，間質(zhì)增生和肝細胞再生。 肝細胞變性通常表現(xiàn)為氣球樣變和嗜酸性變。病變早期以氣球樣變?yōu)橹?，表現(xiàn)為肝細胞腫脹，胞核濃縮，胞漿顏色變淺、透亮，狀如氣球，稱之為氣球樣變。一些肝細胞體積縮小，胞核固縮甚至消失，由于核酸含量減少，胞漿嗜酸性染色增強，成伊紅色圓形小體，稱嗜酸性小體,此為嗜酸性變, 肝細胞壞死根據(jù)壞死的形態(tài)、范圍可分為單細胞壞死，點狀壞死(肝小葉內(nèi)數(shù)個肝細胞壞死)，灶狀壞死(肝小葉內(nèi)小群肝細胞壞死，碎屑狀壞死(肝實質(zhì)與間質(zhì)之

46、間肝細胞的壞死)，橋接壞死(小葉中央靜脈之間或中央靜脈與匯管區(qū)之間或匯管區(qū)之間形成的條索狀肝細胞壞死)，融合壞死(多個小葉范圍融合的壞死)。炎癥細胞浸潤是判斷炎癥活動度的一個重要指標，浸潤細胞主要為淋巴細胞，以CD8+或CD4+的T細胞為主，其他尚有單核細胞，漿細胞和組織細胞。 間質(zhì)增生包括Kupffer細胞增生，間葉細胞和纖維母細胞增生，細胞外基質(zhì)(ECM)增多和纖維化形成。 肝細胞再生的機理尚有待闡明。最近有研究發(fā)現(xiàn)骨髓干細胞可誘導分化為肝細胞，其中間細胞可能為卵圓細胞。肝臟出現(xiàn)病變時卵圓細胞被激活并增殖。骨髓干細胞一卵圓細胞一肝細胞的演進關系需要更直接的證據(jù)。再生的肝細胞體積較大，沿網(wǎng)狀

47、支架生長，當網(wǎng)狀支架塌陷時，再生肝細胞可排列成結節(jié)狀，導致肝小葉結構紊亂。 2各臨床型肝炎的病理特點(1)急性病毒性肝炎：肝臟腫大，肝細胞氣球樣變和嗜酸性變形成點、灶狀壞死，匯管區(qū)炎癥細胞浸潤，壞死區(qū)肝細胞增生，網(wǎng)狀支架和膽小管結構正常。黃疸型病變較非黃疸型重，有明顯的肝細胞內(nèi)膽汁淤積。急性肝炎如出現(xiàn)碎屑狀壞死，提示極可能轉(zhuǎn)為慢性。甲型和戊型肝炎時，在匯管區(qū)可見較多的漿細胞；乙型肝炎時匯管區(qū)炎癥不明顯；丙型肝炎有濾泡樣淋巴細胞聚集和較明顯的脂肪變性。(2)慢性病毒性肝炎：病理診斷主要按炎癥活動度和纖維化程度進行分級(G)和分期(S)，見表3-。表3-1 慢性肝炎分級、分期標準病理診斷與臨床分型

48、的關系： 輕度慢性肝炎：炎癥活動度(G)12級，纖維化程度(S)02期。表現(xiàn)為： 肝細胞變性，點、灶狀壞死，嗜酸性小體。 匯管區(qū)有無炎癥細胞浸潤、擴大，可見輕度碎屑壞死。 小葉結構完整。 中度慢性肝炎：炎癥活動度(G)3級，纖維化程度(S)l一3期。表現(xiàn)為： 匯管區(qū)炎癥明顯，伴中度碎屑壞死。 小葉內(nèi)炎癥重，伴橋形壞死。 纖維間隔形成，小葉結構大部分保存。 重度慢性肝炎：炎癥活動度(G)4級，纖維化程度(S)24期表現(xiàn)為： 匯管區(qū)炎癥重或伴重度碎屑壞死。 橋形壞死范圍廣泛，累及多個小葉。 多數(shù)纖維間隔，致小葉結構紊亂，或形成早期肝硬化。(3)重型肝炎： 急性重型肝炎： 發(fā)病初肝臟無明顯縮小，約一

49、周后肝細胞呈大塊壞死或亞大塊壞死或橋接壞死，壞死肝細胞占23以上，周圍有中性粒細胞浸潤，無纖維組織增生，亦無明顯的肝細胞再生。肉眼觀察肝體積明顯縮小，由于壞死區(qū)充滿大量紅細胞而呈紅色，殘余肝組織淤膽而呈黃綠色，故稱之為紅色或黃色肝萎縮；亞急性重型肝炎：肝細胞呈亞大塊壞死，壞死面積小于l2。肝小葉周邊可見肝細胞再生，形成再生結節(jié)，周圍被增生膠原纖維包繞，伴小膽管增生，淤膽明顯。肉眼肝臟表面見大小不等的小結節(jié)；慢性重型肝炎： 在慢性肝炎或肝硬化病變背景上出現(xiàn)亞大塊或大塊壞死，大部分病例尚可見橋接及碎屑狀壞死(4)肝炎肝硬化： 活動性肝硬化：肝硬化伴明顯炎癥，假小葉邊界不清； 靜止性肝硬化：肝硬化結

50、節(jié)內(nèi)炎癥輕，假小葉邊界清楚。(5)淤膽型肝炎：除有輕度急性肝炎變化外，還有毛細膽管內(nèi)膽栓形成，肝細胞內(nèi)膽色素滯留，肝細胞內(nèi)出現(xiàn)小點狀色素顆粒。嚴重者肝細胞呈腺管狀排列，吞噬細胞腫脹并吞噬膽色素。匯管區(qū)水腫和小膽管擴張，中性粒細胞浸潤。(6)慢性無癥狀攜帶者(AsC)：攜帶者中肝組織正常者約占10；輕微病變占115一482不等，有稱為非特異性反應炎癥，以肝細胞變性為主，伴輕微炎癥細胞浸潤；其他病例則表現(xiàn)為慢性肝炎甚至肝硬化病理改變。由于病變分布不均勻，取材部位對無癥狀攜帶者的病理診斷可能有一定影響。 病理改變與臨床診斷符合率約為40一80，可能與肝臟代償功能強及肝組織病理恢復慢等因素有關。病理生

51、理(一)黃疸黃疸以肝細胞性黃疸為主。由于膽小管壁上的肝細胞壞死，導致管壁破裂，膽汁反流人血竇。腫脹的肝細胞壓迫膽小管，膽小管內(nèi)膽栓形成，炎癥細胞壓迫肝內(nèi)小膽管等均可導致淤膽。肝細胞膜通透性增加及膽紅素的攝取、結合、排泄等功能障礙都可引起黃疸。因此大多數(shù)病例都有不同程度的肝內(nèi)梗阻性黃疸。(二)肝性腦病 肝性腦病產(chǎn)生因素是多方面的。在重型肝炎和在肝硬化時各因素的比重不同。 1血氨及其他毒性物質(zhì)的潴積 目前認為是肝性腦病產(chǎn)生的主要原因。大量肝細胞壞死時，肝臟解毒功能降低；肝硬化時門一腔靜脈短路，均可引起血氨及其他有毒物質(zhì)，如短鏈脂肪酸、硫醇、某些有毒氨基酸(如色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸等)的潴積，使中

52、樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒，從而導致肝性腦病。 2。支鏈氨基酸芳香氨基酸比例失調(diào) 正常時支芳比值為3035，肝性腦病時支芳比值為0。612。重型肝炎時表現(xiàn)為芳香氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸等)顯著升高，而支鏈氨基酸(纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等)正?；蜉p度減少；肝硬化時則表現(xiàn)為芳香氨基酸升高和支鏈氨基酸減少。但支芳比值有時與肝性腦病并無顯著相關。 3。假性神經(jīng)遞質(zhì)假說 某些胺類物質(zhì)(如羥苯乙醇胺)由于肝功能衰竭不能被清除，通過血一腦屏障，取代正常的神經(jīng)遞質(zhì)，從而導致腦病。肝性腦病的誘發(fā)因素：大量利尿引起的低鉀和低鈉血癥、消化道大出血、高蛋白飲食、合并感染、使用鎮(zhèn)靜劑、大量放腹水等都可誘發(fā)肝性腦病。(三)出血 出

53、血肝細胞壞死使多種凝血因子合成減少、肝硬化脾功能亢進使血小板減少、重型肝炎時DIC導致凝血因子和血小板消耗、少數(shù)情況下可并發(fā)血小板減少性紫癜或再生障礙性貧血等因素都可引起出血。(四)急性腎功能不全 急性腎功能不全又稱肝腎綜合征或功能性腎衰竭。在重型肝炎或肝硬化時，由于內(nèi)毒素血癥、腎血管收縮、腎缺血、前列腺素E2減少、有效血容量下降等因素導致腎小球濾過率和腎血漿流量降低，從而引起急性腎功能不全腎損害多是功能性的，但亦可發(fā)展為急性腎小管壞死。(五)肝肺綜合征 慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出現(xiàn)肺水腫、間質(zhì)性肺炎、盤狀肺不張、胸腔積液和低氧血癥等病理和功能改變，統(tǒng)稱為肝肺綜合征。產(chǎn)生肝肺綜合征的根本原

54、因是肺內(nèi)毛細管擴張，出現(xiàn)動一靜脈分流，從而嚴重影響氣體交換功能所致。肝功能衰竭導致門脈循環(huán)受阻、門一腔靜脈分流，使腸道細菌進入肺循環(huán)釋放內(nèi)毒素也可能是原因之一。肝肺綜合征主要表現(xiàn)為低氧血癥和高動力循環(huán)癥，臨床上可出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸困難、胸痛、發(fā)紺、頭昏等癥狀，嚴重者可致暈厥與昏迷。(六)腹水 重型肝炎和肝硬化時，由于腎皮質(zhì)缺血，腎素分泌增多，刺激腎上腺皮質(zhì)分泌過多的醛固酮，導致鈉潴留。利鈉激素的減少也導致鈉潴留。鈉潴留是早期腹水產(chǎn)生的主要原因。而門脈高壓、低蛋白血癥和肝淋巴液生成增多則是后期腹水的主要原因。臨床表現(xiàn) 病毒性肝炎按病原學分為甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、非甲

55、一戊型肝炎(未定型)。未定型約占病毒性肝炎的8，可能包括目前檢測方法未能證實的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，庚型肝炎，TTV肝炎，或未發(fā)現(xiàn)的病毒肝炎。不同類型病毒引起的肝炎在臨床上具有共同性，按臨床表現(xiàn)將病毒性肝炎分為急性肝炎(包括急性黃疸型肝炎和急性無黃疸型肝炎)，慢性肝炎(再分為輕、中、重三度)，重型肝炎(有急性、亞急性、慢性三型)，淤膽型肝炎，肝炎肝硬化。(一)潛伏期 甲型肝炎26周，平均4周。乙型肝炎16月，平均3個月，丙型肝炎2周一6月，平均40d。丁型肝炎420周。戊型肝炎29周，平均6周。 (二)臨床經(jīng)過1急性肝炎 各型病毒均可引起。甲、戊型不轉(zhuǎn)為慢性，成年急性乙型肝炎約10轉(zhuǎn)慢性，

56、丙型超過50，丁型約70轉(zhuǎn)為慢性。 (1)急性黃疸型肝炎：臨床經(jīng)過的階段性較為明顯，可分為三期，總病程24個月。黃疽前期：甲、戊型肝炎起病較急，可有畏寒、發(fā)熱，約80患者有發(fā)熱、體溫在38一39 之間一般不超過3d。乙、丙、丁型肝炎起病相對較緩，僅少數(shù)有發(fā)熱。少數(shù)患者以頭痛、發(fā)熱、四肢酸痛等癥狀為主，類似感冒。急性乙型肝炎患者2030有皮疹、關節(jié)痛等血清病樣表現(xiàn)。此期主要癥狀有全身乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、厭油、腹脹、肝區(qū)痛、尿色加深等，肝功能改變主要為ALT升高。本期持續(xù)l21d，平均57d。黃疸期：自覺癥狀好轉(zhuǎn)，發(fā)熱消退，尿黃加深，鞏膜和皮膚出現(xiàn)黃疸，13周內(nèi)黃疽達高峰。部分患者可有一過

57、性糞色變淺、皮膚瘙癢、心動徐緩等梗阻性黃疸表現(xiàn)。肝大，質(zhì)軟、邊緣銳利，有壓痛及叩痛。部分病例有輕度脾大。肝功能檢查ALT和膽紅素升高，尿膽紅素陽性。本期持續(xù)26周?；謴推冢喊Y狀逐漸消失，黃疽消退，肝、脾回縮，肝功能逐漸恢復正常。本期持續(xù)2周至4個月，平均1個月。 (2)急性無黃疸型肝炎：除無黃疸外，其他臨床表現(xiàn)與黃疸型相似。相比之下，無黃疸型起病較緩慢，癥狀較輕，主要表現(xiàn)為全身乏力，食欲下降，惡心，腹脹，肝區(qū)痛，肝大，有輕壓痛及叩痛等?；謴洼^快，病程大多在3個月內(nèi)。有些病例無明顯癥狀，易被忽視。實際上，無黃疸型發(fā)病率遠高于黃疸型。 急性丙型肝炎的臨床表現(xiàn)一般較輕，多無明顯癥狀或癥狀很輕，無黃疽

58、型占23以上。多數(shù)病例無發(fā)熱，血清ALT呈輕中度升高，即使是急性黃疸型病例，血清總膽紅素一般不超過52moIL。 急性丁型肝炎可與HBV感染同時發(fā)生(同時感染)或繼發(fā)于HBV感染者中(重疊感染)，其臨床表現(xiàn)部分取決于HBV感染狀態(tài)同時感染者HBV復制是短暫的，因此，HDV的復制受到影響，其臨床表現(xiàn)與急性乙型肝炎相似，大多數(shù)表現(xiàn)為黃疽型，有時可見雙峰型ALT升高，分別表示HBV和HDV感染，預后良好，極少數(shù)可發(fā)展為重型肝炎。重疊感染者HBsAg充分裝配，使HDV大量復制，因此病情常較重，ALT升高可達數(shù)月之久，部分可進展為暴發(fā)型肝炎，此種類型大多會向慢性化發(fā)展。戊型肝炎與甲型肝炎相似，但黃疽前期

59、較長，平均10天，癥狀較重，自覺癥狀至黃疸出現(xiàn)后45d方可緩解，病程較長。晚期妊娠婦女患戊型肝炎時，容易發(fā)生肝衰竭，可能與血清免疫球蛋白水平低下有關。HBV慢性感染者重疊戊型肝炎時病情較重，死亡率增高。一般認為戊型肝炎無慢性化過程也無慢性攜帶狀態(tài)，但臨床觀察、流行病學調(diào)查和肝組織檢查均發(fā)現(xiàn)，3 10的急性戊型肝炎患者，可有病程超過6個月的遷延現(xiàn)象。 2慢性肝炎 急性肝炎病程超過半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg攜帶史而因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者。發(fā)病日期不明確或雖無肝炎病史，但根據(jù)肝組織病理學或根據(jù)癥狀、體征、化驗及B超檢查綜合分析符合慢性肝炎表現(xiàn)者。慢性肝炎僅見

60、于乙、丙、丁3型肝炎。輕度：病情較輕，可反復出現(xiàn)乏力、頭暈、食欲有所減退、厭油、尿黃、肝區(qū)不適、睡眠不佳、肝稍大有輕觸痛，可有輕度脾大。部分病例癥狀、體征缺如。肝功能指標僅1或2項輕度異常。 中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間(表3-2) 重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、尿黃、便溏等，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大，ALT和或天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)反復或持續(xù)升高，白蛋白降低或AG比值異常、丙種球蛋白明顯升高。凡A32gL，Bil正常上限5倍，PTA 6040，CHE60， 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶( -GT或GGT)，堿性磷酸酶(ALP或AKP)，總膽汁酸(TBA)，膽固