圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女的雌性激素替代治療

1、圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女的雌性激素替代治療 衰老是一個自然的過程43歲52歲衰老雖然是一個自然的過程，但是更年期意味著女性生殖功能的全面衰退，女性激素水平也快速下降，女性開始迅速變老，健康也開始出現(xiàn)問題。絕經(jīng)的本質(zhì)是卵巢器官功能的衰竭，其伴隨著涉及多個系統(tǒng)的多種絕經(jīng)相關(guān)癥狀，并與骨質(zhì)疏松等老年慢性疾病相關(guān).主要內(nèi)容： 圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女 定義 發(fā)病機制 臨床表現(xiàn) 診斷與鑒別診斷 圍絕經(jīng)期綜合征雌激素的替代治療 經(jīng)期綜合征激素替代治療的損益及研究進展 HRT的治療性問題:延長使用和中止的風險 總 結(jié)一.圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女的定義什么是圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期？圍絕經(jīng)期（perimenopausal per

2、iod）是指圍繞絕經(jīng)的一段時期，包括從接近絕經(jīng)出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌、生物學和臨床特征起至最后1次月經(jīng)后1年，即絕經(jīng)過渡期至最后1次月經(jīng)后1年。絕經(jīng)期（female menopause，F(xiàn)M）指卵巢內(nèi)卵泡活動喪失所引起的月經(jīng)停止開始至停經(jīng)后 12 個月內(nèi)的時期，是卵巢功能急劇衰退的征兆。圍絕經(jīng)期婦女絕經(jīng)前后由于性激素減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀，以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主伴有神經(jīng)心理癥狀的一組癥候群，中醫(yī)學謂之“絕經(jīng)前后諸證”，西醫(yī)學稱為“圍絕經(jīng)期綜合征（perimenopausal syndrome,PMS）”。絕經(jīng)過渡期： menopausal transitional period

3、)是從絕經(jīng)前的生育期走向絕經(jīng)的一段過渡時期，絕經(jīng)過渡期又分為絕經(jīng)過渡期早期和絕經(jīng)過渡期晚期。進入絕經(jīng)過渡期早期的標志是40歲以上的婦女在10個月之內(nèi)發(fā)生兩次相鄰月經(jīng)周期長度的變化7 d，進入絕經(jīng)過渡期晚期的標志是月經(jīng)周期長度超過原月經(jīng)周期2倍以上。卵巢早衰：卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)指40歲之前達到卵巢功能衰竭，即類似絕經(jīng)狀態(tài)。二.圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女的發(fā)病機制該圖表現(xiàn)了女性圍絕經(jīng)期部分激素水平的相對變化趨勢，不代表具體數(shù)值的改變。因為每位女性都有自己獨特的變化特征。 1.神經(jīng)內(nèi)分泌機制： 卵巢功能衰退是女性絕經(jīng)的根本原因，血中雌-孕激素水平降低，導(dǎo)

4、致下丘腦 -垂體-卵巢軸之間平衡失調(diào)，F(xiàn)SH（促卵泡生成素）-LH（促黃體生成素）分泌增多，引起自主神經(jīng)功能的紊亂，導(dǎo)致患者不適癥狀的產(chǎn)生，同時神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制異常也是引起圍絕經(jīng)期女性心理異常的機制。 2.神經(jīng)介質(zhì) 血-內(nèi)啡肽及其自身抗體含量明顯降低，引起神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂 所致。5-羥色胺（5-HT）水平異常，與情緒變化密切相關(guān)。 3. 社會心理因素 圍絕經(jīng)期綜合征不僅與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能變化密切相關(guān)，也受社會心理因素的影響，緊張的情緒不僅能夠誘發(fā)圍絕經(jīng)期女性抑郁、焦慮等心理障礙，而且能夠?qū)ι淼牟贿m起到放大作用，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能的紊亂，加重心血管等與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)的癥狀。在精神

5、緊張、敏感的女性其不適癥狀的表現(xiàn)更為明顯。三.圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女的臨床表現(xiàn)四.圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期婦女的診斷與 鑒別診斷診斷與鑒別診斷。診斷 -病史：癥狀+體征 -體格檢查：全身及婦科檢查 -輔助檢查： FSH、LH、E2-診斷 超聲：排除婦科疾病 分段診刮及子宮內(nèi)膜病理檢查-排除子宮內(nèi)膜病變 影像學：骨密度測定：排除骨質(zhì)疏松鑒別診斷 -心血管疾病 -泌尿生殖器官器質(zhì)性病變 -精神疾病 -甲狀腺疾病五.圍絕經(jīng)期綜合征雌激素的替代治療激素造就女人的一生什么是激素替代療法？激素替代療法（Hormone Replacement Therapy,HRT）是指通過補充激素來治療激素分泌減退或缺乏所引起的疾

6、病的治療方法，其對于改善圍絕經(jīng)期婦女的癥狀具有良好的作用，但同時也具有一定的副作用。1.HRT的治療目的2.HRT的適應(yīng)癥、禁忌癥和慎用情況3.HRT應(yīng)用的總原則4.HRT的常用藥物5.HRT的具體方案6.陰道局部雌激素的應(yīng)用內(nèi) 容：7.HRT的規(guī)范診療流程7.HRT的注意事項1.HRT的治療目的改善患者圍絕經(jīng)期相關(guān)癥狀；防治骨質(zhì)疏松以及一些老年慢性疾病。 2.HRT的適應(yīng)癥、禁忌癥和慎用情況 （201 2版絕經(jīng)期管理與激素補充治療臨床應(yīng)用指南）(1)絕經(jīng)相關(guān)癥狀(A級證據(jù))：月經(jīng)紊亂、潮熱、多汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙如易激動、煩躁、焦慮、緊張或情緒低落等。(2)泌尿生殖道萎縮的相關(guān)癥狀(

7、A級證據(jù))：陰道干澀、疼痛、性交痛、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、排尿困難、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急。(3)低骨量及骨質(zhì)疏松癥(A級證據(jù))：包括有骨質(zhì)疏松癥的危險因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。 激素療法的適應(yīng)癥在沒有明確適應(yīng)證的情況下不推薦使用HRT ！已知或可疑妊娠；原因不明的陰道出血；已知或可疑患有乳腺癌；已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤；患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病(最近6個月內(nèi))；嚴重的肝、腎功能障礙；血卟啉癥、耳硬化癥；已知患有腦膜瘤(禁用孕激素)。 激素療法的禁忌癥慎用情況并非禁忌證，是可以應(yīng)用HRT的，采取比常規(guī)隨診更為嚴密的措施，監(jiān)測病情的進展。包括子宮肌瘤、內(nèi)異癥、子宮內(nèi)膜

8、增生史、尚未控制的糖尿病及嚴重的高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。 激素療法的慎用情況3.HRT應(yīng)用的總原則3.1藥物劑量：應(yīng)用HRT時，應(yīng)個體化用藥；應(yīng)用較現(xiàn)有標準用法更低的劑量；對于卵巢早衰(POF)婦女，劑量應(yīng)大于正常年齡絕經(jīng)的婦女。3.2用藥時間（MHT早期應(yīng)用有益，晚期有害）在卵巢功能開始減退并出現(xiàn)相關(guān)絕經(jīng)癥狀后即開始給予HRT，可達到最大的治療益處。HRT期間應(yīng)至少每年進行1次個體化受益危險評估，根據(jù)評估情況決定療程長短，并決定是否繼續(xù)應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，沒有必要對HRT持續(xù)時間進行限制，只要受

9、益大于危險，即可繼續(xù)給予HRT。60歲以下、絕經(jīng)10年之內(nèi)利大于弊（2016全球共識和2017北美絕經(jīng)協(xié)會立場聲明）。對于提前絕經(jīng)者，推薦HRT應(yīng)至少用至正常絕經(jīng)年齡（52歲），之后按照正常年齡絕經(jīng)婦女對待。3.3添加孕激素的基本原則：對于有子宮的婦女，雌激素+孕激素。預(yù)防子宮內(nèi)膜癌和保護子宮內(nèi)膜。在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應(yīng)持續(xù)或周期性添加，周期性添加者每月給予孕激素不短于1014 d；對使用含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量ET的安全性，尚無充分資料證實。對于已切除子宮的婦女，通常不必加用孕激素。4.HRT的常用藥物4.1雌激素和孕激素的單方制劑按照用藥途徑和劑型分類（1）

10、口服給藥途徑：是MHT時最常規(guī)應(yīng)用的給藥途徑,臨床推薦應(yīng)用天然雌激素+天然孕激素。 天然雌激素包括戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素、17雌二醇；合成雌激素包括尼爾雌醇。 天然孕激素包括微?；S體酮膠丸和黃體酮膠囊。 合成孕激素包括孕酮衍生物、17羥孕酮衍生物和19去甲睪酮衍生物等，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮，較接近天然孕激素的是醋酸甲羥孕酮。 （2）經(jīng)皮給藥途徑：與口服途徑相比，1）可避免口服雌激素的肝臟首過效應(yīng)，劑量低，減少了肝臟代謝負荷。2)靜脈血栓與心血管事件、乳腺癌、膽囊疾病的發(fā)病風險較低。 常用藥物有：半水合雌二醇貼，每日釋放1713雌二醇50g，每周更換1次；雌二醇凝膠，每日經(jīng)皮涂抹1

11、25 g，含17雌二醇075 mg。（3）經(jīng)陰道給藥途徑： 是婦女獨特的一種用藥方式，屬于局部用藥。因避免了肝臟首過效應(yīng)，劑量一般較口服的要低。常用藥物有： 雌三醇乳膏，每克乳膏含雌三醇1 mg； 結(jié)合雌激素軟膏，每克軟膏含結(jié)合雌激素0.625 mg； 普羅雌烯陰道膠囊或乳膏，每?；蛎靠撕樟_雌烯10 mg； 氯喹那多-普羅雌烯陰道片，每片含普羅雌烯10 mg和氯喹那多200 mg。4.2 雌、孕激素的復(fù)方制劑（1）雌、孕激素序貫制劑戊酸雌二醇片雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝：由11片戊酸雌二醇(2 mg片)和10片戊酸雌二醇(2 mg片)+醋酸環(huán)丙孕酮(1 mg片)組成；雌二醇雌二醇地屈孕酮片：有

12、110和210兩種劑量配伍，均由14片17雌二醇和14片17雌二醇+地屈孕酮(10 mg片)組成，而17雌二醇的劑量在110劑量的配伍中為1 mg片，在210劑量的配伍中則為2 mg片。（2）雌、孕激素連續(xù)聯(lián)合制劑雌二醇屈螺酮片：雌二醇屈螺酮片每片含雌二醇1 mg和屈螺酮2 mg。目前的研究表明，屈螺酮具有一定的抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素作用，且對乳腺刺激較小，因而對于代謝和心血管系統(tǒng)疾病具有潛在的益處，并可能具有更高的乳腺安全性。4.3 組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑替勃龍(25 mg片) 服后代謝成3種化合物而產(chǎn)生雌、孕激素活性和較弱的雄激素活性，對情緒異常、睡眠障礙和性欲低下有較好的效果，對乳腺

13、的刺激較小，可能具有更高的乳腺安全性。因其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，有子宮的絕經(jīng)后婦女應(yīng)用此藥時不必加用其他孕激素。 5.HRT的具體方案3雌孕激素序貫治療1單用孕激素2單用雌激素4雌孕激素連續(xù)聯(lián)合5連續(xù)應(yīng)用替勃龍1單用孕激素 適用于絕經(jīng)過渡期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。地屈孕酮1020 mgd或微?；S體酮膠丸或膠囊200300 mgd或醋酸甲羥孕酮46 mgd，每個月經(jīng)周期使用1014 d。2單用雌激素適用于已切除子宮的婦女結(jié)合雌激素030625 mgd或戊酸雌二醇片0520 mgd或半水合雌二醇帖(I21)帖7 d，連續(xù)應(yīng)用。3雌孕激素序貫治療適用于有完整子宮、圍絕經(jīng)期或絕

14、經(jīng)后期仍希望有月經(jīng)樣出血的婦女。這種用藥方式是模擬月經(jīng)生理周期，在用雌激素的基礎(chǔ)上，每月加用孕激素1014 d(1)單方制劑周期序貫和連續(xù)序貫，前者每周期停用雌激素27 d；后者連續(xù)應(yīng)用雌激素。雌激素多采用戊酸雌二醇l2 mgd或結(jié)合雌激素030.625 mgd，也可采用半水合雌二醇帖(121)帖7 d或雌二醇凝膠1.25 gd經(jīng)皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮10 mgd或微?；S體酮膠丸100300 mgd或醋酸甲羥孕酮46 mgd。（2）復(fù)方制劑周期序貫方案:可采用戊酸雌二醇片雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝，按1片d，用完1盒后停藥7 d，再開始下1個周期的治療；連續(xù)序貫方案可采用雌二醇雌二醇地屈

15、孕酮片(110或210劑量)，按序1片d，用完1盒后直接開始下1盒，中間不停藥。4雌孕激素連續(xù)聯(lián)合適用于有完整子宮、絕經(jīng)后期不希望有月經(jīng)樣出血的婦女。每日均聯(lián)合應(yīng)用雌、孕激連續(xù)性(連續(xù)用藥不停頓)給藥。雌激素：戊酸雌二醇0.51.5 mgd或結(jié)合雌激素0.300.45 mgd或半水合雌二醇帖(12一1)帖7 d或雌二醇凝膠1.25 gd經(jīng)皮涂抹；孕激素：地屈孕酮5 mgd或微?；S體酮膠丸100 mgd或醋酸甲羥孕酮13 mgd。復(fù)方制劑如雌二醇屈螺酮片1片d。5連續(xù)應(yīng)用替勃龍推薦1.25-2.5mg/d,適合于絕經(jīng)后不希望來月經(jīng)的婦女。6. 陰道局部雌激素的應(yīng)用絕經(jīng)后期婦女陰道干燥、疼痛、性

16、交困難、尿頻、尿急等泌尿生殖道萎縮的癥狀十分常見，1215的50歲以上婦女有上述癥狀。陰道局部應(yīng)用雌激素能明顯改善泌尿生殖道萎縮的相關(guān)癥狀。僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀，以及對腫瘤手術(shù)、盆腔放化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥 。7.HRT的規(guī)范診療流程7.HRT的注意事項嚴格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥絕經(jīng)早期使用低劑量應(yīng)用局部用藥個體化用藥重視隨診六.經(jīng)期綜合征激素替代治療的損益及研究進展 HRT的相關(guān)疾病泌尿生殖系統(tǒng)癥狀膽囊和肝臟關(guān)節(jié)痛睡眠障礙癡呆癥血管舒縮癥狀阿爾茲海默癥情緒、抑郁和認知骨骼肌減少癥骨質(zhì)疏松頭發(fā)、皮膚、特殊感覺卵巢早衰低雌激素血癥糖尿病、代謝

17、綜合征和身體成分心血管疾病腫瘤1.HRT與血管舒縮癥狀(VMS) 廣大學者一致認為圍絕經(jīng)期婦女普遍出現(xiàn)的血管舒縮癥狀，潮熱、盜汗、眩暈等,部分婦女還伴隨焦慮、多疑、多言多語、記憶力減退、睡眠質(zhì)量下降等,這些均與雌激素分泌減少有著密切的關(guān)系,而HRT可有效緩解這些癥狀。FDA 推薦指征 血管舒縮癥狀VMS（三級：基于共識或?qū)＜乙庖姡杭に刂委熓峭扑]無禁忌證的 VMS 患者一線用藥。最有效的方法仍然是替勃龍和結(jié)合雌激素-苯卓昔芬復(fù)合（CE/BZA）。有絕經(jīng)癥狀的女性如果在年齡小于60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)啟動治療，其獲益更可能超過風險。對于有絕經(jīng)激素治療（menopausal hormone thera

18、py,MHT)禁忌證或不想使用MHT治療VMS的患者，可以考慮使用選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑和 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑，如帕羅西汀、艾司西酞普蘭、文拉法辛和去甲文拉法辛，這些藥物已在隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）中證實有效，也可考慮使用加巴噴丁。黃體酮具有輕微的鎮(zhèn)靜作用，減少清醒狀態(tài)，不影響白天的認知功能，這可能是通過gaba競爭效應(yīng)2015年的一項文獻綜述發(fā)現(xiàn)，以低劑量雌激素或孕激素的形式出現(xiàn)的HT可以改善更年期女性的慢性失眠2.HRT與睡眠障礙3.HRT與泌尿生殖系統(tǒng)癥狀泌尿生殖癥狀（陰道癥狀）尿路癥狀(包括盆底疾病)性功

19、能3.1泌尿生殖癥狀（陰道癥狀）在圍絕經(jīng)期,女性的泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)生了變化,具體表現(xiàn)為外陰皮膚和大小陰唇萎縮,尿道變短,括約肌松弛,陰道內(nèi)的糖原和乳酸桿菌減少,PH值上升,容易出現(xiàn)陰道干燥狹窄、性交困難、陰道炎和膀朧刺激征。而且,隨著年齡的增長,上述癥狀會逐步加重。FDA 推薦指征 （二級：于有限或一致性差的循證醫(yī)學證據(jù)） 絕經(jīng)后泌尿生殖道癥狀（GMS）及外陰陰道萎縮：出現(xiàn)相關(guān)癥狀時，相對全身應(yīng)用雌激素治療，推薦低劑量陰道內(nèi)使用雌激素作為一線用藥。MHT（包括替勃龍）可有效的治療外陰陰道萎縮（vulvovaginal atrophy，VVA），現(xiàn)在也被認為是絕經(jīng)期泌尿生殖綜合征（genitour

20、inary syndrome of menopause，GSM）的組成部分。癥狀僅限于陰道干澀或性交不適或預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染的女性首選局部低劑量雌激素治療。奧培米芬（一種口服選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑），在一些國家也被批準用于治療因外陰陰道萎縮引起的性交疼痛3.2尿路癥狀(包括盆底疾病)陰道ET可以通過增加周圍尿道和膀胱頸區(qū)域的血管數(shù)量來改善尿失禁，并已被證明可以減少逼尿肌收縮的頻率和幅度，以促進肌肉放松。雌激素治療，連同盆底訓練，子宮托，或手術(shù)，可以改善膠原蛋白的合成和改善陰道上皮，但缺乏對盆腔器官脫垂效果的證據(jù)。兩項大型臨床試驗發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性激素治療(CEE 0.625mg+MPA 2.5 mg

21、)的使用者的應(yīng)力性尿失禁發(fā)生率增加。僅使用口服雌激素的女性尿失禁增加和使用聯(lián)合雌激素和孕激素的人。陰道雌激素的使用表明尿失禁和過度活躍的膀胱的發(fā)生率降低，在24小時內(nèi)減少1到2個空隙，降低了頻率和緊迫性。復(fù)發(fā)性泌尿道和陰道的感染風險降低，但沒有在隨機對照試驗中顯示是口服雌激素。3.3性功能全身性激素治療和低劑量陰道雌激素治療能有效治療外陰陰道萎縮，通過增加潤滑、血液流動和陰道組織感覺來改善性問題。在沒有更年期癥狀的女性中，系統(tǒng)性激素治療通常不會改善性功能、性興趣、性喚起或性高潮反應(yīng)。如果性功能或性欲是女性更年期癥狀的原因，經(jīng)皮雌激素治療可能會比較好，因為對性激素結(jié)合的球蛋白和游離睪酮水平的影響

22、較小。低劑量陰道雌激素可以改善絕經(jīng)后婦女的性功能(有癥狀的外陰陰道萎縮)4.HRT與卵巢早衰卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性 40 歲以前因某種原因出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、雌激素缺乏伴有血清促性腺激素水平升高為特征的一種疾病。若早期應(yīng)用激素替代療法，采用雌 - 孕激素序貫及雌 - 孕激素聯(lián)合兩種周期方案，則能刺激卵泡，有定期的陰道出血，激素水平改善，對治療疾病及生理和心理上均有益。應(yīng)用雌激素孕激素行激素替代治療時，要把握周期給藥原則，采取間斷給藥法，保證激素變化與卵巢分泌周期相同，但是不宜長期使用，連續(xù)治療 2 3 個周期后，應(yīng)根據(jù)患者卵巢功能情況，適當減

23、量，過渡至停藥。5.HRT與低雌激素血癥FDA 推薦指征 低雌激素血癥：對性腺功能減退、原發(fā)性卵巢功能不全（POI）、無禁忌證的外科性絕經(jīng)患者，激素治療推薦使用至至少絕經(jīng)中位年齡（52 歲）。POI、過早地自然或繼發(fā)性絕經(jīng)、45 歲前尤其是 40 歲前的外科性絕經(jīng)，可作為激素治療的目的人群，推薦至少使用至中位絕經(jīng)年齡（52 歲），有觀察性的證據(jù)證明這樣可預(yù)防由于過早雌激素水平下降造成的冠心病、骨質(zhì)疏松、情感問題、性功能障礙、絕經(jīng)后泌尿生殖道綜合征、認知功能減退。6.HRT與頭發(fā)、皮膚、特殊感覺雌激素治療可通過改善炎癥、刺激肉芽組織形成和加速再上皮化來改善傷口愈合。在研究中，雌激素治療可以增加表

24、皮厚度，增加膠原蛋白和彈性蛋白含量，改善皮膚水分，減少皺紋。激素療法似乎增加了干眼癥狀的風險，但可能降低白內(nèi)障和原發(fā)性開角型青光眼的風險。激素治療可能在聽力損失和嗅覺變化中起作用，在小試驗中，HT似乎可以減少眩暈或眩暈，改善體位平衡。7.HRT與骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是一種以減少骨量，骨組織有正常的鈣化，骨的脆性增高，易發(fā)生骨折、骨骼變形，而出現(xiàn)并發(fā)癥或死亡等為特征的一種疾病。其原因是由于卵巢功能衰退，血內(nèi)雌激素水平下降，骨吸收、骨形成加速，骨吸收過程短，骨形成過程長，從而造成高轉(zhuǎn)換型骨量丟失，導(dǎo)致骨小梁斷裂、穿孔所致的一種疾病。FDA推薦指征 預(yù)防骨質(zhì)流失（一級：基于優(yōu)秀的或一致性高的循證

25、醫(yī)學證據(jù)）：對于年齡低于 60 或絕經(jīng) 10 年內(nèi)的女性來說，激素治療是預(yù)防絕經(jīng)后期女性骨質(zhì)疏松和骨折的首選藥物。MHT（包括替勃龍），可用于小于60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)有骨折風險或骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性。60歲以后為預(yù)防骨折發(fā)生開始MHT被認為是二線治療方法，與其他治療方法相比，需要個體化評估風險及受益。如果評估后需使用MHT，應(yīng)使用最低有效劑量。在仔細權(quán)衡利弊后，對于條件合適的患者，預(yù)防骨質(zhì)疏松及骨折，可以作為延長激素補充療程的一個指征。終止激素補充會加速骨質(zhì)流失，但不會增加骨折風險。8.HRT與關(guān)節(jié)痛雌激素與雌激素受體直接結(jié)合作用于關(guān)節(jié)組織，保護其生物力學結(jié)構(gòu)和功能，維持整體的關(guān)節(jié)健康，但雌

26、激素對骨關(guān)節(jié)炎的確切作用仍有爭議。臨床前研究和臨床試驗顯示雌激素對骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛的影響不一致，提示雌激素和血清可能有好處。與服用安慰劑的女性相比，WHI和其他研究中，聯(lián)合CEE + MPA的女性關(guān)節(jié)疼痛或僵硬度較低 。9.HRT與骨骼肌減少癥骨骼肌已經(jīng)被證明是有雌激素受體的，但是缺乏對雌激素和肌肉間的相互作用的研究。由于更年期或卵巢切除導(dǎo)致的雌激素的減少會通過減少休息能量消耗和體力活動來擾亂能量平衡。肌肉減少癥和骨質(zhì)疏松癥與衰老、雌激素衰竭和更年期過渡有關(guān)。，雌激素當與運動相結(jié)合時，可以避免肌肉的質(zhì)量、強度和性能的喪失。10.HRT與膽囊和肝臟膽石癥、膽囊炎和膽囊切除術(shù)更多的發(fā)生在口服雌激素

27、的女性中，大概是口服后的第一次肝臟效應(yīng)。雌激素增加膽汁膽固醇的分泌和飽和，促進膽汁中的膽固醇沉淀，減少膽囊運動，增加膽汁結(jié)晶。HT與丙型肝炎和脂肪肝的肝纖維化進程有一定的相關(guān)性，但需要進行隨機試驗，以確定在絕經(jīng)后患有肝病的婦女中，HT的潛在益處和風險。11.HRT與糖尿病、代謝綜合征和身體成分一般來說，雌激素受體可以防止脂肪積累，而雌激素受體可以促進脂肪的增加。從基礎(chǔ)和臨床前期工作中有證據(jù)表明，使用雌激素受體缺失(基因操作)或手術(shù)卵巢切除可能會加速脂肪堆積，這可能會加速脂肪堆積，這似乎會在腹部區(qū)域積聚，增加胰島素抵抗和血脂異常。雌激素-孕激素療法要么對體重沒有影響，要么與不使用它的女性相比，使

28、用它的女性體重增加較少。在WHI中，聯(lián)合CEE + MPA的婦女在第一年的體重指數(shù)和腰圍都有小而顯著的下降。激素療法顯著降低了新發(fā)型2型糖尿病的診斷，但并不是美國政府為此批準的。激素療法也可以幫助減少腹部脂肪堆積，這通常與絕經(jīng)期體重的增加有關(guān)。HRT控制脂肪重新分布，有效降低CFM/PFM比例12.HRT與情緒、抑郁和認知對于沒有臨床抑郁癥的絕經(jīng)后婦女，有證據(jù)表明HT對情緒的影響是復(fù)雜的，短期的試驗表明HT改善了情緒，而另一些則沒有改變。MHT可能有助于絕經(jīng)早期女性抑郁和/或焦慮情緒的改善。MHT也可能有助于圍絕經(jīng)期女性重度抑郁的治療，但抗抑郁治療仍為一線治療方案。抑郁癥狀改善的女性在雌激素戒

29、斷后可能會經(jīng)歷情緒的變化。在沒有更明確的發(fā)現(xiàn)的情況下，在任何年齡都不能推薦HT來預(yù)防或治療認知功能或癡呆的衰退。13.HRT與阿爾茲海默癥四項觀察性研究提供了支持，認為HT起始時間是阿爾茨海默病風險的重要決定因素，早期開始降低風險，隨后引發(fā)風險增加。14.HRT與癡呆癥雌激素受體位于人體整個大腦,尤其是學習區(qū)和記憶區(qū),這說明雌激素對記憶起著重要作用。雌激素能協(xié)助調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、分化、再生,防止腦血管退行性病變,增強神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能,增加大腦血流抗感染、氧化。不少絕經(jīng)期婦女易患老年性癡呆（Alzheimers disease,AD），這與絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平顯著降低有關(guān)。在絕經(jīng)早期開始使用

30、MHT對認知能力沒有實質(zhì)影響，但觀察性研究結(jié)果顯示，可能會預(yù)防后期發(fā)生阿爾茲海默癥。隨機對照試驗顯示，年齡65歲的女性開始口服MHT對認知功能無顯著效果且增加癡呆風險。15.HRT與心血管疾病女性在絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素分泌大量減少,使得體內(nèi)膽固醇在動脈管壁沉積,增加了動脈硬化、冠心病發(fā)生率。雌激素能抑制肝臟合成膽固醇,并促進膽固醇降解、排泄,使血漿和大動脈壁中的膽固醇轉(zhuǎn)移到肝臟。大量研究證實,HRT能降低圍絕經(jīng)期婦女冠心病的發(fā)生率。研究表明，標準劑量的單用雌激素MHT可能降低年齡小于60歲和/或絕經(jīng)10年內(nèi)開始MHT的女性發(fā)生心肌梗死的風險和全因死亡率。年齡小于60歲或絕經(jīng)10年內(nèi)女性使用雌孕激素

31、聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)并未顯示可以明顯降低死亡率，且證據(jù)顯示與單純雌激素治療組相比，雌孕激素聯(lián)合治療保護心臟的證據(jù)不足，結(jié)果不一致。雖然在60歲以前開始MHT發(fā)生卒中的絕對風險罕見，但經(jīng)口服的MHT者發(fā)生靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）和缺血性腦卒中的風險增加。觀察性研究和meta分析指出與口服給藥相比，經(jīng)皮給藥（0.05 mg，每周2次或更低）發(fā)生VTE和缺血性腦卒中的風險較低。故建議經(jīng)皮給藥，使用方便，副作用小。在從更年期開始的10年以上的女性中，顯然20年之后，冠心病的風險就會增加。WHI發(fā)現(xiàn)，無論是CEE還是CEE + MPA都增加了CHD的風險，CEE +

32、 MPA的風險可能更大，這在從更年期開始的20多年的女性中是很重要的。16.HRT與腫瘤MHT 的有效性早已被人們所熟知，但其安全性目前還有諸多爭議。尤其是婦科相關(guān)腫瘤子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。歷史上也曾經(jīng)有很多大型的臨床研究，但是結(jié)果還需要長期的觀察以及更多的臨床研究加以支持，甚至有些結(jié)論還存在些爭議。1.乳腺癌2.子宮內(nèi)膜癌3.卵巢癌4.結(jié)直腸癌5.肺癌（1）乳腺癌50歲以上女性使用MHT與發(fā)生乳腺癌的風險關(guān)系復(fù)雜（WHI婦女健康啟動）顯示在子宮切除女性中，單用雌激素（結(jié)合雌激素）可以降低發(fā)生乳腺癌的風險，但在未行子宮切除術(shù)的女性中聯(lián)合使用孕激素（安宮黃體酮）補充治療可能增加乳腺癌的風

33、險。風險發(fā)生絕對值小，年發(fā)生率小于0.1，低于生活方式對乳腺癌風險的影響（與久坐的生活方式、肥胖及飲酒等常見因素相關(guān)的風險增加相似或更低）。影響該風險的因素很多，增加的風險主要與孕激素種類及治療時間有關(guān)。HT的使用時間可能是乳腺癌風險的一個重要因素，激素治療的使用時間越長，風險就越高。需要補充激素的患者，乳腺癌家族史也是治療過程中應(yīng)考慮的問題。BRCA 陽性未患乳癌的女性：如果這類人同時經(jīng)歷了外科性絕經(jīng)（切除雙刺卵巢），補充雌激素需要仔細權(quán)衡目前絕經(jīng)期婦女使用性激素的主要是針對合成的孕激素的研究，黃體酮和地屈孕酮（天然孕激素）對乳腺癌的風險可能較低；絕經(jīng)后的乳腺癌患者是否可以應(yīng)用激素治療？國際絕經(jīng)學會及中國絕經(jīng)學組激素治療指南均將乳腺癌患者列為絕經(jīng)激素治療的禁忌。（2）子宮內(nèi)膜癌HRT是否能引起子宮內(nèi)膜癌一直存在較大的爭議。對于有子宮的患者，在 MHT 時添加孕激素（即 EPT）之后，能夠有效保護子宮內(nèi)膜，不增加甚至降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。EPT 分為連續(xù)用藥和序貫用藥。從保護子宮內(nèi)膜的角度來看，EPT 連續(xù)用藥優(yōu)于序貫用藥。對于已有子宮內(nèi)膜癌的患者，術(shù)后 MHT 的安全性尚無定論。1 期和 2 期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后使用雌激素，并未明顯增加腫瘤的復(fù)發(fā)風險，且改善了患者的生存質(zhì)量。