外源化學(xué)物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)

1、外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)第1頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)二.生物轉(zhuǎn)運(yùn)一.食品中外源化學(xué)物的來(lái)源三.吸收四.分布五.排泄六.毒物動(dòng)力學(xué)第2頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本一.食品中外源化學(xué)物的來(lái)源 食品中外源化學(xué)物根據(jù)其來(lái)源分為四大類(lèi)：天然物；衍生物；污染物；添加劑。衍生物是食物在貯放和加工烹調(diào)過(guò)程中產(chǎn)生的。污染物和添加物都屬于外來(lái)的。天然物植物性有害物質(zhì) 植物性食品中的有害物質(zhì)是植物生長(zhǎng)過(guò)程代謝物，大體上可以分為

2、：功能團(tuán)，如植物酚類(lèi)；生理作用物質(zhì)，如膽堿酯酶抑制劑或活化劑；產(chǎn)生毒素的，如生氰甙；致癌物，如蘇鐵素；抗?fàn)I養(yǎng)物，如黃豆中的外源凝集素動(dòng)物性有害物質(zhì) 人類(lèi)食入的動(dòng)物性食品從毒理學(xué)角度可以分為三類(lèi)：本身無(wú)毒的；有的時(shí)候有毒的（條件性有毒）；本身有毒的，如河豚魚(yú)。應(yīng)該特別重視第二類(lèi)，即有的時(shí)候有毒，使人捉摸不定。第3頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本一.食品中外源化學(xué)物的來(lái)源二、衍生毒物 衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過(guò)程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。有時(shí)用同義詞有毒反應(yīng)物。 有毒物質(zhì)可由食品的任何內(nèi)在

3、成分與外源成分（如污染物與添加劑）相互作用形成，或這些物質(zhì)與外界物質(zhì)（如氧）相互作用形成。由熱、光、酶或其他物質(zhì)引起食物化學(xué)降解也會(huì)產(chǎn)生有毒物質(zhì)。衍生毒物可分為熱解有機(jī)毒物、非熱解毒物、油脂氧化物以及污染物反應(yīng)產(chǎn)生的毒物等。第4頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本一.食品中外源化學(xué)物的來(lái)源三、污染物生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物 食品可從多方面受污染空氣、水、土壤及其他的植物。土壤和水中的天然有毒無(wú)機(jī)物被植物、禽畜和水生動(dòng)物吸收、積累，有的達(dá)到可引起人中毒的水平。受污染的飼料喂禽畜后，可使其肉、蛋、奶含有污染物，這些都屬于間接污染。

4、生長(zhǎng)中的農(nóng)作物或收獲后貯放的農(nóng)產(chǎn)品受微生物侵襲，在適宜條件下可產(chǎn)生致病內(nèi)毒素或外毒素?，F(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中廣泛使用的農(nóng)藥、生長(zhǎng)刺激素等飼料添加劑和抗生素均會(huì)使食品含有殘留。食品貯存和包裝用的容器和包裝材料中含有的化學(xué)物質(zhì)能遷移到食物上。食品生產(chǎn)工藝過(guò)程污染物，運(yùn)輸、住宅、家庭生活、娛樂(lè)活動(dòng)、教育、醫(yī)療以及科研使用的有害化學(xué)物質(zhì)都有可能直接或間接污染食品，產(chǎn)生健康危害。 第5頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本一.食品中外源化學(xué)物的來(lái)源第6頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊

5、添加文本一.食品中外源化學(xué)物的來(lái)源四、添加劑 食品添加劑最初是為防腐和改善食品品質(zhì)（色、香、味、口感）而加入食品的，后來(lái)擴(kuò)大到食品加工工藝過(guò)程本身需要而加入的物質(zhì)。 現(xiàn)代的食品添加劑隨著食品門(mén)類(lèi)的增加和工藝的發(fā)展，其種類(lèi)也不斷增多，已達(dá)數(shù)千個(gè)：有天然成分的，也有人工合成的。它們都是外源化學(xué)物質(zhì)，因此需要對(duì)它們進(jìn)行安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)。添加劑對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的影響，添加劑的聯(lián)合作用，添加劑與化學(xué)污染物的相互作用都很重要，但是資料很少。 第7頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)8生物膜組成脂質(zhì)糖蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、

6、載體、 離子通道等結(jié)構(gòu)：液態(tài)鑲嵌模型（流動(dòng)性）功能隔離功能生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障第8頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第9頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外源化學(xué)物與機(jī)體的相互作用：生物轉(zhuǎn)運(yùn)吸收代謝排泄生物轉(zhuǎn)化二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)分布第10頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本 外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，統(tǒng)稱(chēng)為毒物動(dòng)力學(xué)(毒動(dòng)學(xué)，toxic

7、okinetics)，主要發(fā)生變化的參數(shù)有質(zhì)、量?jī)煞矫?。外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第11頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本 毒動(dòng)學(xué)和毒效學(xué)是在毒物與機(jī)體相互作用過(guò)程中發(fā)生的兩個(gè)側(cè)面，毒動(dòng)學(xué)是研究機(jī)體對(duì)化學(xué)物的作用，毒效學(xué)(toxicodynamics)是研究化學(xué)物對(duì)機(jī)體的作用。毒動(dòng)學(xué)是影響毒效的重要因素。通常，毒效的發(fā)生和強(qiáng)弱取決于毒物本身或活性代謝產(chǎn)物在靶部位的濃度和持續(xù)時(shí)間。 另一方面，毒動(dòng)學(xué)又受到化學(xué)物本身的理化性質(zhì)、機(jī)體因素和環(huán)境因素的綜合影響，最終決定了毒性的表現(xiàn)。了解毒物動(dòng)力學(xué)規(guī)律對(duì)于掌握

8、化學(xué)物的毒性是極其重要的。在學(xué)習(xí)食品毒理學(xué)時(shí)，不要將毒動(dòng)學(xué)和毒作用分割開(kāi)來(lái)，要將兩者作為一個(gè)整體來(lái)認(rèn)識(shí)和理解。二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第12頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)質(zhì)上是穿過(guò)一系列生物膜構(gòu)成的屏障的過(guò)程。生物膜包括細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜。二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第13頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)14生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple dif

9、fusion)脂質(zhì)擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)濾過(guò)(filtration)胞吞(endocytosis),胞飲(pinocytosis)胞吐(exocytosis)水溶擴(kuò)散(aqueous diffusion)第14頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1、簡(jiǎn)單擴(kuò)散（Passive transport)：定義：生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)（即順濃度梯度）擴(kuò)散。 驅(qū)動(dòng)力：濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：多數(shù)環(huán)境化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)速率（R）：K為擴(kuò)散系數(shù)， A為膜面積，

10、D為膜厚度。第15頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)影響因素：濃度梯度；脂溶性脂水分配系數(shù)，一般來(lái)說(shuō)：系數(shù)越大，擴(kuò)散速率越快；化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液pH：解離型化合物往往脂溶性較小，難以通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散。弱的有機(jī)酸在酸性環(huán)境中更易擴(kuò)散，弱的有機(jī)堿在堿性環(huán)境中易擴(kuò)散。第16頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)2、濾過(guò) (Filtration)定義：環(huán)境化學(xué)物透過(guò)生物膜上的親水性孔道的過(guò)程。 驅(qū)動(dòng)力：流體靜壓或滲透壓；轉(zhuǎn)運(yùn)物

11、質(zhì)：分子直徑膜孔的化學(xué)物3、水溶擴(kuò)散 (aqueous diffusion)定義：4nm的孔膜只能通過(guò)相對(duì)分子質(zhì)量小于100、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和氧氣、二氧化碳等氣體分子，這種方式即為水溶擴(kuò)散。影響因素：膜孔大小:一般0.4nm；M100-200的化合物可通過(guò)0.4nm孔。腎小球?yàn)V過(guò)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞微孔直徑達(dá)到45nm ,可以允許分子量5000的分子迅速通過(guò)第17頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)4、易化擴(kuò)散定義：非脂溶性化學(xué)物，利用載體由高濃度處向低濃度處移動(dòng)的

12、過(guò)程，稱(chēng)為易化擴(kuò)散，又稱(chēng)幫助擴(kuò)散或載體擴(kuò)散。特點(diǎn)：需要載體；不消耗代謝能量。具有一定的主動(dòng)性和選擇性，但因只能從高濃度處向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)，故又屬于擴(kuò)散性質(zhì)。第18頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)定義：是細(xì)胞在特殊的蛋白質(zhì)介導(dǎo)下消耗能量，將物質(zhì)從低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到高濃度一側(cè)的過(guò)程。驅(qū)動(dòng)力：代謝能量特點(diǎn)：需要有載體；化學(xué)物質(zhì)可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；載體具有一定選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限；相似結(jié)構(gòu)底物可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制第19頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添

13、加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第20頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)定義：一些固體顆?；蛞旱闻c細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)具有特殊親和力，可改變細(xì)胞膜表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將外源物包圍進(jìn)入細(xì)胞。入胞作用： 胞吞:(endocytosis)-吞噬攝入的是固體物質(zhì)。 胞飲:(pinocytosis)-攝入的是液體物質(zhì)出胞作用：胞吐(exocytosis)（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第21頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)因主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、

14、易化擴(kuò)散和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是外源化學(xué)物借助載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)，又被特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（special transport）。對(duì)于某些非脂溶性的、分子量較大的、不能通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)的環(huán)境化學(xué)物質(zhì)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)第22頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外源化學(xué)物穿越生物膜方式表轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)象轉(zhuǎn)運(yùn)條件轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散脂溶性化學(xué)毒物 高濃度到低濃度； 具有脂溶性。 大多數(shù)化學(xué)毒物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式；不需載體，不耗能量 濾過(guò)小于白蛋白（相對(duì)分子量60 000）的分子 生物膜上存在較大 孔徑（約4nm） 穿越特殊部位（毛細(xì)

15、血管、腎小球） 水溶擴(kuò)散分子量小于100、不帶電荷的水溶性分子，以及一些氣體分子 高濃度到低濃度穿越普通膜孔 （約0.4nm） 易化擴(kuò)散一些水溶性分子，分子量大于100。 高濃度到低濃度； 需要載體不耗能量 二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第23頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外源化學(xué)物穿越生物膜方式表轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)象轉(zhuǎn)運(yùn)條件轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物、酸、堿、中性化合物、陰離子、核苷、金屬、小肽等 可以逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；需要載體；消耗能量；載體對(duì)毒物具有選擇性；轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限、存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入胞顆粒物、大分子物質(zhì) 進(jìn)入細(xì)胞 胞吐某些大分

16、子物質(zhì) 轉(zhuǎn)出細(xì)胞 二.生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第24頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本三.吸收 吸收：外源化學(xué)物從接觸部位的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程，主要的接觸部位有消化道黏膜、皮膚和肺泡。藥物治療還有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中還有腹腔注射等染毒方式。 未到體循環(huán)就被肝臟代謝和排泄的現(xiàn)象稱(chēng)為首過(guò)效應(yīng)(first-pass effect)。外源化學(xué)物在從接觸部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過(guò)程中已開(kāi)始被消除，此即在胃腸道黏膜、肝和肺的“首過(guò)效應(yīng)”。第25頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添

17、加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本三.吸收經(jīng)胃腸道吸收：主要部位：小腸；吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、水溶擴(kuò)散、載體中介、入胞或胞飲等；影響因素：外源化學(xué)物的脂溶性、pKa和胃腸道內(nèi)的pH; 胃腸道中的消化酶或菌群的作用；胃腸道的內(nèi)容物量；胃排空時(shí)間和腸蠕動(dòng)速度。第26頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本三.吸收經(jīng)呼吸道吸收：主要部位：肺泡；氣態(tài)物質(zhì)：水溶性，血-氣分配系數(shù)。氣溶膠：顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的溶解性。吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散影響因素：肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差和血?dú)夥峙湎禂?shù)。第27頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日

18、，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本經(jīng)呼吸道吸收示意圖鼻咽區(qū)（5m-30m）慣性碰撞氣管支氣管小支氣管（15m）沉積肺泡區(qū)（ 腹部額部 手掌足底。第29頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本三.吸收其他途徑：靜脈注射 靜脈注射使藥物直接進(jìn)入體循環(huán)腹腔注射 在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物還有腹腔內(nèi)注射染毒皮下注射肌肉注射要經(jīng)過(guò)局部的吸收過(guò)程第30頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本四.分布外源化學(xué)物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血液和淋巴

19、液分散到全身各組織的過(guò)程稱(chēng)為分布。影響因素：器官或組織的血流灌注速率和對(duì)外源化學(xué)物的親和力是影響分布的最關(guān)鍵因素，除此之外還有游離型化學(xué)物的濃度梯度、從毛細(xì)血管向?qū)嵸|(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)速度、外源化學(xué)物與組織的結(jié)合點(diǎn)。外源化學(xué)物在血液中的濃度依賴(lài)于接觸量、消除速度和表觀分布容積(Vd，指假定體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)外源化學(xué)物在血液中的濃度計(jì)算應(yīng)占有的體液容積)等。表觀分布容積越大，血濃度越低，組織分布越廣泛。第31頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本四.分布意義： 減少到達(dá)靶器官的量，避免急性中毒； 緩釋游離型化學(xué)毒物，具有潛在危害。貯存庫(kù)的

20、類(lèi)型：血漿蛋白；肝和腎；脂肪組織；骨骼組織。外源化學(xué)物在某些器官組織蓄積而濃度較高，但未對(duì)這些器官組織產(chǎn)生明顯的毒作用，稱(chēng)為貯存庫(kù)。第32頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本四.分布1、外源化學(xué)物在血中存在的形式有血漿白蛋白結(jié)合型和未結(jié)合的游離型，兩者之間處在平衡狀態(tài)。外源化學(xué)物和血漿白蛋白之間的結(jié)合能力與外源化學(xué)物的物理化學(xué)性質(zhì)有關(guān)，白蛋白結(jié)合型可以認(rèn)為是暫時(shí)性貯存外源化學(xué)物的一種保護(hù)機(jī)制，使游離型外源化學(xué)物濃度降低。2、雖然肝臟和腎臟可消除外源化學(xué)物，但也有一定的蓄積作用。3、由于普通人的脂肪約占體重的20，胖人可高達(dá)50

21、，所以對(duì)脂溶性外源化學(xué)物是非常大的儲(chǔ)存庫(kù)。當(dāng)機(jī)體大量接觸這些化學(xué)物時(shí)會(huì)引起急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，此時(shí)向脂肪組織的蓄積有一定的緩和作用。4、鉛、氟、鍶和鎘等可在骨蓄積。氟蓄積量大時(shí)可能妨礙骨組織對(duì)鈣等元素的攝取，造成骨的明顯損害(氟骨癥)。第33頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本四.分布毛細(xì)血管的構(gòu)造和血-器官屏障：1. 血-腦屏障機(jī)制(blood-brain barrier，BBB)： 腦組織中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間相互連接很緊密，幾無(wú)間隙； 毛細(xì)管周?chē)恍切文z質(zhì)細(xì)胞突緊密包繞；腦間質(zhì)液中蛋白質(zhì)濃度很低；腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含

22、有ATP-依賴(lài)性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。2. 胎盤(pán)屏障(placental barrier)：母體與胚胎的組織成分存在差別；胎盤(pán)自身的結(jié)構(gòu)。3. 其他屏障：血-眼屏障，血-睪屏障等。第34頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本五.排泄排泄是化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。主要途徑其他途徑：隨分泌液（腦脊液、汗液、乳汁和唾液、毛發(fā)和指甲）或經(jīng)呼吸道排出。經(jīng)腎臟隨尿排出經(jīng)肝、膽通過(guò)腸道隨糞便排出經(jīng)肺臟（呼氣）排出第35頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本五.排泄一、經(jīng)腎臟

23、排泄： 腎臟是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物排泄的主要器官。腎單位是腎臟產(chǎn)生尿液的基本功能單位。經(jīng)腎臟排泄包括腎小球的濾過(guò)、腎小管和集合管的重吸收和主動(dòng)分泌三個(gè)步驟。1. 腎小球?yàn)V過(guò)：濾過(guò)對(duì)象：血漿中的部分水和較小分子量的物質(zhì)，將形成原尿。分子量過(guò)大或與蛋白質(zhì)結(jié)合的外源化學(xué)物須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步代謝或經(jīng)其他途徑清除。第36頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本五.排泄2. 腎小管和集合管的重吸收：原尿流經(jīng)腎小管和集合管時(shí)，其中絕大部分水和某些有用物質(zhì)將被重吸收到血液中。主要部位：近曲小管。（因此，近曲小管也成為許多重吸收毒物的毒性作用部位）。主

24、要方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。（一般脂溶性化合物比水溶性化合物重吸收多，而隨尿液排泄的少）。影響因素：尿液的酸堿度。（尿液pH較低時(shí)，有利于堿性化合物的排出；反之，酸性化合物易于排出）。3. 腎小管和集合管的主動(dòng)分泌：腎小管和集合管還可通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式將管壁細(xì)胞中的代謝物和血液中的某些物質(zhì)排入腎小管管腔中。第37頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本五.排泄二、經(jīng)肝隨膽汁排泄：經(jīng)胃腸吸收的外源化學(xué)物先通過(guò)門(mén)靜脈流經(jīng)肝臟再進(jìn)入全身血液循環(huán)。外源化學(xué)物在肝臟經(jīng)轉(zhuǎn)化形成的一小部分代謝產(chǎn)物可被肝細(xì)胞直接排入膽汁，再進(jìn)入小腸隨糞便排出體外。隨膽汁進(jìn)入

25、小腸的化學(xué)物：一部分隨糞便排出；另一部分進(jìn)入“腸肝循環(huán)”。腸肝循環(huán)的意義:生理學(xué)意義：可使一些機(jī)體需要的化合物重新被利用。例如，各種膽汁酸（約95%）的重吸收利用。毒理學(xué)意義：毒物的重吸收使其在體內(nèi)的停留時(shí)間延長(zhǎng)，排泄減慢，毒性作用增強(qiáng)。第38頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本五.排泄從肝細(xì)胞排入膽汁的方式：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。研究表明：肝臟至少有三個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別將有機(jī)酸類(lèi)、膽紅素、有機(jī)堿類(lèi)及中性有機(jī)化合物由肝細(xì)胞排入膽汁。此外，可能還有一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)負(fù)責(zé)金屬的排泄。四、其他排泄途徑：化學(xué)毒物經(jīng)乳汁排泄具有特殊意義，因?yàn)橛行┗?/p>

26、學(xué)毒物可經(jīng)母乳轉(zhuǎn)運(yùn)給嬰兒，也可經(jīng)牛乳轉(zhuǎn)運(yùn)至人。三、經(jīng)肺臟（呼氣）排泄：在體內(nèi)優(yōu)先以氣態(tài)存在的物質(zhì)以及揮發(fā)性液體排出。第39頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本六.毒物動(dòng)力學(xué)毒物動(dòng)力學(xué)：又稱(chēng)毒物代謝動(dòng)力學(xué)或毒代動(dòng)力學(xué)，是將藥物動(dòng)力學(xué)的原理和方法應(yīng)用在研究毒物的毒性和不良反應(yīng)上，研究中毒劑量下毒物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)。具體定義為：毒物動(dòng)力學(xué)是從速率論的觀點(diǎn)出發(fā)，用數(shù)學(xué)模型分析和研究外源化學(xué)物數(shù)量在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。研究目的：有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)（如劑量和染毒途徑）通過(guò)對(duì)暴露、時(shí)間依賴(lài)性的靶器官

27、劑量和毒作用關(guān)系研究，解釋毒作用機(jī)制確定有關(guān)劑量、分布、代謝和消除參數(shù)，用以評(píng)價(jià)對(duì)人的危險(xiǎn)性。第40頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本六.毒物動(dòng)力學(xué)（一）、經(jīng)典毒物動(dòng)力學(xué)模型基本理論：速率論和房室模型。基本思想：外源化學(xué)物的血液或血漿濃度與其組織中的濃度保持動(dòng)態(tài)平衡，血漿濃度的變化可以反映組織中的濃度變化。研究的核心問(wèn)題： 時(shí)間與毒物水平的關(guān)系時(shí)量曲線第41頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本六.毒物動(dòng)力學(xué)1.時(shí)-量關(guān)系曲線血漿毒物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，

28、可用時(shí)量關(guān)系來(lái)表示。在染毒后不同時(shí)間采血樣，測(cè)定血毒物濃度，以血毒物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖即為毒物濃度時(shí)間曲線（concentrationtime curve），簡(jiǎn)稱(chēng)時(shí)量曲線 。時(shí)量曲線可定量的分析毒物的體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化。毒物的ADME過(guò)程是同時(shí)進(jìn)行的。時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分布速率和消除速率的代數(shù)值。第42頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本六.毒物動(dòng)力學(xué)第43頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本六.毒物動(dòng)力學(xué)非靜注染毒的時(shí)量曲線可分為三個(gè)期：潛伏期 （laten