有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)課件

1、有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 10/11/20221有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)提 綱2.1 有機合成的要點2.2 有機合成路線設(shè)計的基本方法2.3 有機合成反應(yīng)的選擇性與控制2.4 分子骨架的形成2.5 官能團的引入、轉(zhuǎn)換和保護10/11/20222有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.1 有機合成的要點2.1.1以元素周期表為依據(jù) 元素周期表H Tim Helvey He Li Be Solids固體Man Made ElementsB C N O F Ne Na Mg Gases氣體Liquids液體Al Si P S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge

2、As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Fr Ra Ac Unq Unp Unh Uns Uno Une Uun Uuu Uub Uut Uuq Uup Uuh Uus Uuo Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr 10/11/20223有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.1.2 以羰基

3、化合物為中心 10/11/20224有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 在有機化學中，基本的鍵結(jié)(也可叫鍵聯(lián))方式有兩類：碳與碳相結(jié)和碳與非碳原于相結(jié)(即與官能團相結(jié))。 因此、有機合成化學中討論的最根本課題是碳骨架的建立和碳與官能團的結(jié)合。有機合成中考慮鍵結(jié)時，應(yīng)采取邏輯逆推的方法：先考慮如何將鍵結(jié)拆開，使分子形成兩個極性部分，再在合成設(shè)計時將這兩個極性部分作為兩個反應(yīng)物經(jīng)合成反應(yīng)發(fā)生鍵結(jié)。這是很重要的合成設(shè)計的思路。 2.1.3 鍵結(jié)的方式和鍵的極性 10/11/20225有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.1.4 對等性 這是有機合成化學中常用的專用術(shù)語。如在下列反應(yīng)中，氰醇類的碳負離子與碘甲烷作用后、水解得

4、甲基酮類： 10/11/20227有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 反應(yīng)物氰醇的碳負離子RC- (CN)OR中，起主要作用的是RC-O。就可以將RC-O看作與前面的碳負離子是“對等”的，也可稱“等價的”。前者是一個作為反應(yīng)物的碳負離子(或可看作試劑)；后者就稱為與前者對等的一個“合成子”。 合成子是指可用于有機反應(yīng)中的合成單位。又如，格氏試劑CH3MgI中的甲基負離子CH3-是合成子，是供電子的；乙酰氯CH3COCl中的CH3C+=O是接受電子的合成子。 2.1.4 對等性 10/11/20228有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)最常見的例子是苯及其同系物在環(huán)上發(fā)生取代基變化的反應(yīng) ：2 骨架不變而官能團變化 2.

5、1.5 反應(yīng)的種類 10/11/202210有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2 骨架不變而官能團變化 2.1.5 反應(yīng)的種類 10/11/202211有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)3 骨架變而官能團不變 2.1.5 反應(yīng)的種類 例如重氮甲烷與碳基的反應(yīng)，利用這類反應(yīng)可以進行擴環(huán)反應(yīng)： 10/11/202212有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)但改變骨架的大小(長短)在有機合成中是用得更為廣泛的。這類變化又可分為兩種情況：由小到大和由大到小。由小到大的情況很多，我們討論的很多復(fù)雜分子的合成都屬于這種情況。由大到小的例子也有，如蓖麻酸的裂解：4 骨架和官能團都變化 2.1.5 反應(yīng)的種類 10/11/202214有機合成與路線

6、設(shè)計基礎(chǔ)當然，碳骨架的變化，并不一定是大小、長短的變化，有時只是由于分子重排而發(fā)生的結(jié)構(gòu)形式的變化： 4 骨架和官能團都變化 2.1.5 反應(yīng)的種類 10/11/202215有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)合成是指從某些原料出發(fā)，經(jīng)過若干步反應(yīng)，最后合成出所需的產(chǎn)物。最后產(chǎn)物就是合成目標物，或叫目標分子(TM)。實際上，進行合成路線設(shè)計時是反其道而行之，即從目標分子的結(jié)構(gòu)出發(fā)，逐步地考慮，先考慮由哪些中間體合成目標物再考慮由哪些原料合成中間體。最后的原料就是起始物(SM)。這種方法就是“逆合成”。 1 逆合成法 10/11/202217有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 這要求能達到3點：每步都有合理又合適的反應(yīng)機

7、理和合成方法；整個合成要做到最大可能的簡單化，有被認可的(即市場能供應(yīng)的)原料。 1 逆合成法 10/11/202218有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)1 逆合成法 10/11/202219有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)1 逆合成法 10/11/202220有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)1 逆合成法 10/11/202221有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 在考慮下列的一個較復(fù)雜的烯的合成時，關(guān)鍵是烯鍵的合成，因而可將其簡化為一種三取代的烯或一種烯丙醇：2 分子簡化法 10/11/202222有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)若目標物是個復(fù)雜分子，含有多種官能團，在進行某一合成反應(yīng)時，它們之間會互相干擾。這時，就需要將某個官能團置換或消去，

8、等這步反應(yīng)完成后再設(shè)法恢復(fù)，例如： 3 官能團的置換或消去法10/11/202224有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)又如下列反應(yīng)中，目標物含雙烯類官能團，不容易直接合成?？梢韵葘⑵渲幸粋€烯基置換為羰基，合成就容易了。合成得到碳基化合物后，再變化成雙烯。 3 官能團的置換或消去法10/11/202225有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)這里主要涉及：合適的拆開部位；鍵極性的方向，從而選用不同的試劑。 4 分子拆解法 10/11/202227有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)4 分子拆解法 10/11/202228有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 會集法是指盡量將目標分子分成兩大部分，再將此兩部分各拆解成次大部分，而避免將目標分子按小段地逐

9、一拆解。因此，也叫平行連續(xù)法。如下面兩種拆解法(假如每一步都有80的產(chǎn)率)： (1) 會集法 4 分子拆解法 10/11/202229有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)左法先拆成兩大部分，再拆成4部分，總的產(chǎn)率是64；右法逐步將分子按小段拆開，共3步，總產(chǎn)率是51。當然左法較佳。 對稱分子可拆開成相同的部分，減少了合成步驟。達就是前面所說的“簡化”。 4 分子拆解法 10/11/202230有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)位是針對官能團來說的。此處拆開往往可行。例如： 4 分子拆解法 （2）在碳的位置上拆開 10/11/202231有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)共有碳原子是指幾個環(huán)共有的碳原子。在此處拆開可將復(fù)雜的多環(huán)結(jié)構(gòu)

10、變成較簡單的、易合成的結(jié)構(gòu)，尤其是環(huán)的架橋，更應(yīng)首先拆開。 下式a，b，c，d均為共有碳原子，因此在a，b，之間斷鍵： 4 分子拆解法 (3) 在共有碳原子處拆開 10/11/202232有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)4 分子拆解法 (3) 在共有碳原子處拆開 在e，f兩處同時斷鍵10/11/202233有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)因為八員以上大環(huán)的化合物不易獲得，而且這方而的化學反應(yīng)也很少開發(fā)，所以拆解時應(yīng)盡量避免形成大環(huán)的合成基。當然，隨著大環(huán)化合物研究的進展這個原則將會逐漸被修正。 4 分子拆解法 (4) 避免大環(huán)的合成 10/11/202234有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)合成路線一般應(yīng)按下列規(guī)則書寫： (

11、1)在每一步中只表示出反應(yīng)的主要產(chǎn)物，這就是說，不是寫出完整的方程式，而是寫合成方法示意式，在式中只寫出原料(放在箭頭前面)和反應(yīng)的主要產(chǎn)物(放狂箭頭后面)； (2)試劑、催化劑和反應(yīng)條件寫在箭頭上面； (3)若不寫溫度和壓力的數(shù)值，則表示在常溫常壓下進行反應(yīng)； (4)使用任何無機化合物不必寫出它的制法； 2.2.2 合成路線的書寫 10/11/202235有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(5)常用的有機化合物不必寫出它的制法；(6)為了節(jié)約時間，可把兩步或幾步較簡單的反應(yīng)合為一步，同時要指出進行各步反應(yīng)的次序；例如： 2.2.2 合成路線的書寫 可以寫為 (7)如得到幾種異構(gòu)體，應(yīng)寫出把它們分離開來的

12、步驟，合成幾種異構(gòu)體的反應(yīng)盡可能不要使用。 10/11/202236有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.3 有機合成反應(yīng)的選擇性與控制2.3.1 選擇性 （化學選擇性、位置選擇性和立體選擇性）1 化學選擇性 10/11/202237有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.3.1 選擇性 2 位置選擇性 10/11/202238有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.3.1 選擇性 3 立體選擇性 （不對稱合成）10/11/202239有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.3.1 選擇性 3 立體選擇性 對映過量的百分比，ee%值（enantiomeric excess）10/11/202240有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)當一個有機反應(yīng)有可能按兩種或

13、兩種以上反應(yīng)途徑進行時，其產(chǎn)物的分布可以依據(jù)各產(chǎn)物的穩(wěn)定性來確定，也可以依據(jù)各個反應(yīng)的速率來確定。若前者是確定因素此反應(yīng)是熱力學控制的；若后者是確定因素，則此反應(yīng)是動力學控制的。 2.3.2 反應(yīng)的控制因素 10/11/202241有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)下列反應(yīng)是熱力學控制反應(yīng)： 2.3.2 反應(yīng)的控制因素 下列反應(yīng)是動力學控制反應(yīng)： 10/11/202242有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.3.2 反應(yīng)的控制因素 10/11/202243有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)當反應(yīng)受動力學控制時，主要影響因素是電子效應(yīng)和空間效應(yīng)。觀察下列反應(yīng)： 2.3.2 反應(yīng)的控制因素 10/11/202244有機合成與路線設(shè)計

14、基礎(chǔ)習題一試用逆合成法推導(dǎo)下列化合物的合成路線：1、CH2=CHCH2OH2、BrCH2CH2CO2CH33、HOCH2CH2SCH2CH2CN4、C2H5OCH2CH2CN5、(C6H5)2C=CH210/11/202245有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.4 分子骨架的形成 2.4.1碳-碳單鍵的形成 2.4.2碳-碳雙鍵的形成 2.4.3碳-碳叁鍵的形成 2.4.4 碳環(huán)的形成2.4.5 雜環(huán)的形成10/11/202246有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 主要包括：1、Friedel-Crafts反應(yīng) 2、氯甲基化反應(yīng) 3、炔烴的烴基化反應(yīng) 4、金屬有機化合物的反應(yīng) 5、活潑亞甲基化合物的反應(yīng) 6、生成烯

15、胺的碳烷基化和碳酰基化反應(yīng) 7、縮合反應(yīng)2.4 分子骨架的形成 2.4.1 碳-碳單鍵的形成 10/11/202247有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)1、Friedel-Crafts反應(yīng) 在酸的催化作用下芳香烴與烷基化試劑作用，芳環(huán)上的氫被烷基取代的反應(yīng)，稱為傅-克烷基化反應(yīng)。鹵代烷、烯烴和醇是常用的烷基化試劑，此外還有醛、酮、環(huán)烷烴等。傅-克烷基化反應(yīng)常用的催化劑可分為兩大類。一類是路易斯酸，主要為金屬鹵化物，它們的催化活性大致如下： AlCl3FeCl3SbCl3SnCl3BF3TiCl3ZnC12其中AlCl3是最常用，也是催化活性最強的。 （1）傅克烷基化反應(yīng) 10/11/202248有機合成與

16、路線設(shè)計基礎(chǔ)另一類為質(zhì)子酸，如HF、H2S04、H3P04等。此外，還有其他類型的催化劑，如酸性氧化物、有機鋁化合物等。 （1）傅克烷基化反應(yīng) 10/11/202249有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 對于鹵代烷，不同的鹵原子以及不同結(jié)構(gòu)的烷基對烷基化反應(yīng)均有影響。當烷基相同而鹵原子不同時，反應(yīng)活性次序為：RCl RBr RI當鹵原子相同而烷基不同時，其活性大小順序為： （1）傅克烷基化反應(yīng) 10/11/202250有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)由于烷基是供電子基，當芳環(huán)上引入烷基后，環(huán)上的電子云密度增加，使芳環(huán)更加活潑，更加容易進行親電取代反應(yīng)，團此苯在烷基化時生成的單取代烷基苯很容易進一步進行反應(yīng)生成二取代

17、烷基苯或多取代烷基苯 。（1）傅克烷基化反應(yīng) 10/11/202251有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)傅-克烷基化反應(yīng)具有可逆性，烷基苯在強酸的催化作用下能夠發(fā)生烷基的歧化和轉(zhuǎn)移。當苯過量時，有利于發(fā)生烷基的轉(zhuǎn)移，使多烷基苯向單烷基苯轉(zhuǎn)化。利用這一性質(zhì)，在制備單取代烷基苯時，可使副產(chǎn)物的多烷基苯與苯發(fā)生烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，即脫烷基再與苯進行烷基化，以增加單取代烷基苯的收率。 （1）傅克烷基化反應(yīng) 10/11/202252有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)當烷基化試劑的碳鏈多于兩個碳時，生成多種異構(gòu)產(chǎn)物，這主要是烷基正離子發(fā)生重排的結(jié)果。例如 ：（1）傅克烷基化反應(yīng) 芳環(huán)上的取代基對傅-克烷基化反應(yīng)有較大影響，當芳環(huán)上連有

18、NO2、CN等吸電子基團時，反應(yīng)不易進行，甚至不能發(fā)生。 10/11/202253有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)在無水三氯化鋁的催化下，芳烴與酰鹵或酸酐反應(yīng)，將?；氡江h(huán)，生成芳酮。 (2)傅克?；磻?yīng)10/11/202254有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)常用的?；噭┦酋｛u(主要為酰氯和酰溴)和酸酐。酰鹵的反應(yīng)活性順序為： (2)傅克?；磻?yīng) 常用的催化劑為路易斯酸，如AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等。 10/11/202255有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)?；且粋€間位定位基，當一個酰基取代苯環(huán)的氫后，使苯環(huán)的活性降低，反應(yīng)停止，產(chǎn)物一般為一元取代苯，而不會生成多元取代苯的混合物，因此芳烴酰基

19、化反應(yīng)的產(chǎn)率一般比較好。此外，?；磻?yīng)是不可逆的，也不發(fā)生重排，因此?；磻?yīng)在合成上很有價值。 (2)傅克?；磻?yīng)10/11/202256有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)由于?；磻?yīng)產(chǎn)物單純，可以用此反應(yīng)先生成酮，再還原，以制備芳烴的烷基衍生物。 (2)傅克?；磻?yīng)10/11/202257有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)氯甲基化反應(yīng)與傅-克反應(yīng)類似，它是通過苯與甲醛、氯化氫在無水氯化鋅作用下反應(yīng)生成氯化芐： 2、氯甲基化反應(yīng) 10/11/202258有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)導(dǎo)入的氯甲基可以轉(zhuǎn)化為其他基團，因此氯甲基化反應(yīng)在有機合成上很意義。 2、氯甲基化反應(yīng) 10/11/202259有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)

20、3、炔烴的烴基化反應(yīng) 與炔基直接相連的氫為活潑氫，易于形成金屬炔化物，金屬炔化物可以作為親核試劑與鹵代烴進一步反應(yīng)，生成高級炔烴。這是炔烴碳鏈增長的重要方法。 10/11/202260有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)金屬炔化物與鹵代烴的反應(yīng)比較容易進行。鹵代烷烴反應(yīng)活性次序為： RI RBr RCl RF 3、炔烴的烴基化反應(yīng) 10/11/202261有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)金屬炔化物還可以和羰基化合物反應(yīng)，結(jié)果在羰基碳原子上引入一個炔基。 3、炔烴的烴基化反應(yīng) 10/11/202262有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)金屬有機化合物是指金屬原子和一個或多個碳原子直接鍵合的化合物。金屬有機化合物在有機合成上具有廣泛用

21、途。常用的金屬有機化合物有鎂、鋰、銅、鎘、鋅等的化合物。這里主要介紹幾種重要的金屬有機化合物。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) 10/11/202263有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(1)有機鎂化合物 有機鎂化合物也叫做格氏試劑，它是有機合成中最重要的有機金屬試劑之一，也是最為人們所熟悉、最常用的有機金屬化合物。 在格氏試劑分子中，鎂原子以共價鍵同碳原子相連，由于碳的電負性大于鎂，因此成健電子對向碳原了轉(zhuǎn)移，使得CMg鍵高度極化，所以格氏試劑中的烴基是一種活性很高的親核試劑，能夠發(fā)生加成、取代、偶合等反應(yīng)。4、金屬有機化合物的反應(yīng) 10/11/202264有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) A、與醛、酮的反應(yīng)格

22、氏試劑與醛、酮反應(yīng)生成各種醇。與甲醛反應(yīng)生成伯醇，與其他醛反應(yīng)生成仲醇。在有機合成中一般多采用酯和酰氯與格氏試劑反應(yīng)。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202265有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng)b與羧酸衍生物的反應(yīng) 羧酸衍生物也易于與格氏試劑加成，反應(yīng)首先生成酮，再進一步反應(yīng)生成醇。在有機合成中一般多采用酯和酰氯與格氏試劑反應(yīng)。例如： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202266有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng)甲酸酯與格氏試劑反應(yīng)生成仲醇。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202267有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) 酰

23、氯與格氏試劑反應(yīng)也主要用于合成醇，因為先生成的酮會繼續(xù)與格氏試劑反應(yīng)而生成叔醇。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202268有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) 若使用1分子格氏試劑與酰氯在低溫下反應(yīng)，則可使上述反應(yīng)停留在生成酮的階段。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202269有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) c與環(huán)氧化合物的反應(yīng) 格氏試劑與環(huán)氧乙烷作用生成增加2個碳原于的伯醇，與環(huán)氧丙烷作用生成增加3個碳原子的仲醇。例如： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202270有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) d與CO2的反應(yīng)

24、格氏試劑與CO2加成可以生成羧酸： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202271有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) e與，-不飽和羰基化合物的反應(yīng)格氏試劑與，-不飽和羰基化合物反應(yīng)，既可以在羰基碳上進行(1，2-加成)，也可以在碳上進行(1，4加成)。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202272有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) 格氏試劑與，-不飽和羰基化合物的作用方式取決于，-不飽和碳基化合物的結(jié)構(gòu)。格氏試劑與，-不飽和醛通常起1，2-加成反應(yīng)，生成不飽和醇。例如： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202273有機合成與

25、路線設(shè)計基礎(chǔ)加成反應(yīng) 若，-不飽和酮分子中與羰基相連的烴基具有較大的空間位阻效應(yīng)，則與格氏試劑主要發(fā)生1，4-加成反應(yīng)。例如： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202274有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)偶合反應(yīng) 格氏試劑與鹵代烴發(fā)生偶合反應(yīng)，可以制備碳鏈增長的烴。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202275有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)偶合反應(yīng)4、金屬有機化合物的反應(yīng) (1)有機鎂化合物 10/11/202276有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 有機鋰化合物和有機鎂化合物有著相似的反應(yīng)性能，凡是有機鎂化合物能夠發(fā)生的反應(yīng)有機鋰化合物都能夠發(fā)生，而且有機鋰化合物更活潑

26、。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (2)有機鋰化合物 10/11/202277有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)與酮反應(yīng) 有機鋰化合物與酮反應(yīng)不受空間位阻影響，例如，異丙基溴化鎂與二異丙基酮不發(fā)生加成反應(yīng)，但異丙基鋰即可以反應(yīng)生成三異丙基甲醇。4、金屬有機化合物的反應(yīng) (2)有機鋰化合物 10/11/202278有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)與，-不飽和羰基化合物反應(yīng) 與格氏試劑不同，有機鋰化物與，-不飽和羰基化合物反應(yīng)主要生成1，2-加成產(chǎn)物。4、金屬有機化合物的反應(yīng) (2)有機鋰化合物 10/11/202279有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)與二氧化碳反應(yīng) 格氏試劑與二氧化碳反應(yīng)生成羧酸，而有機鋰化合物與二氧化碳反應(yīng)生成酮

27、。這主要是因為有機鋰化合物比格氏試劑具有更強的親核性，它能夠與羧酸根反應(yīng)生成酮。利用這個反應(yīng)可以制備對稱酮。4、金屬有機化合物的反應(yīng) (2)有機鋰化合物 10/11/202280有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)與鹵代烴反應(yīng) 有機鋰化合物與鹵代烴的反應(yīng)比格氏試劑劇烈，能夠發(fā)生偶合反應(yīng) 。4、金屬有機化合物的反應(yīng) (2)有機鋰化合物 與格氏試劑相似有機鋰化合物同樣能夠與醛、環(huán)氧烷和羧酸酯反應(yīng)制備各種醇類物質(zhì)，與格氏試劑相比具有產(chǎn)率高、易分離的特點。 10/11/202281有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)有機銅化合物在有機合成中的優(yōu)越性能一方面表現(xiàn)在它對各種基團反應(yīng)的選擇性，一些活潑基團如羥基、羰基、酯基、氨基等都不

28、與它反應(yīng)，因此在與其他基團反應(yīng)時不需要將這些基團保護起來；另一方面它有較高的立體選擇性，有機銅化合物能夠保持其自身或反應(yīng)物原有的構(gòu)型，生成構(gòu)型保持的產(chǎn)物。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202282有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)有機銅化合物一般分為烴基酮、炔基酮配合物和二烴基銅鋰3種類型。其中，二烴基銅鋰由于具有較好的溶解性、較高的活潑性和選擇性，成為有機合成中常用的有機銅試劑。這里主要介紹二炔基銅鋰試劑。 二烴基銅鋰一般采用有機鋰化合物與鹵化亞銅反應(yīng)制備： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202283有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)烴基取代反應(yīng) 二烴基銅鋰

29、能夠和鹵代烴發(fā)生反應(yīng)，使試劑中的烴基與鹵化物的烴基連接起來，其通式為： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202284有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 這類反應(yīng)通常在低溫下進行，由于有機銅試劑與許多功能基團都不反應(yīng)，因此是合成含有功能基團化合物的較好方法之一。例如： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 在二烷基銅鋰中，二甲基銅鋰進行甲基化的產(chǎn)率最高，其次為伯烷基銅鋰試劑，仲烷基和叔烷基銅鋰試劑的產(chǎn)率最低。 10/11/202285有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 與，-不飽和羰基化合物反應(yīng) 不飽和羰基化合物與有機銅試劑反應(yīng)主要發(fā)生1，4-加成。二烴基銅鋰與，-不飽和羰基化合物反應(yīng)

30、，烴基選擇性地加在碳上，得到飽和酮。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202286有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)這一反應(yīng)是有機合成中將烷基或芳基引入，-不飽和酮的位的重要方法。例如： 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202287有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 與酰氯反應(yīng) 二烴基銅鋰與酰氯反應(yīng)，停留在酮的階段，這是合成酮的較好方法之一。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 酰氟和酰溴也能發(fā)生類似反應(yīng)，并得到較好的結(jié)果。二酰氯可在兩邊同時取代，得到二酮。 10/11/202288有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 對環(huán)氧化合物加成 二烴基銅鋰可與環(huán)氧化合物在溫和條

31、件下反應(yīng)，產(chǎn)物具有立體選擇性，通常進行異側(cè)加成。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202289有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)環(huán)氧化合物結(jié)構(gòu)不對稱時，有機銅試劑中的基團一般進攻空間位阻較小的碳原子，而得到相應(yīng)的醇。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) （3）有機銅化合物 10/11/202290有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)有機鋅化合物的反應(yīng)活性較格氏試劑和有機鋰試劑低，易與酰氯反應(yīng)。有機鋅試劑最有用的一個反應(yīng)是Reformatsky反應(yīng)，它是用鹵代羧酸酯在鋅的作用下與醛或酮反應(yīng)，生成羥基酸酯，或脫水生成，不飽和羧酸酯。 反應(yīng)中的鹵代羧酸酯以溴代羧酸酯最為常用。例如: 4、金屬有機化合物的反應(yīng)

32、(4)有機鋅化合物 10/11/202291有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)該反應(yīng)一般在有機溶劑中進行，常用的有機溶劑有乙醚、四氫呋喃、苯、二甲亞砜等。 般來講，醛的活性比酮大，并且脂肪醛的活性大于芳香醛，但是脂肪醛容易發(fā)生自身縮合等副反應(yīng)。酮能夠順利地進行Reformatsky反應(yīng)，而空間位阻較大的酮所生成的羥基酸酯易脫水生成，不飽和羧酸酯，或者在鍵的作用下發(fā)生逆向的醇醛縮合。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (4)有機鋅化合物 10/11/202292有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)該反應(yīng)在有機合成上的意義在于它可使醛、酮的羰基碳上增加兩個碳原子。成為醛酮類化合物碳鏈增長的一種方法。 4、金屬有機化合物的反應(yīng) (4

33、)有機鋅化合物 10/11/202293有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)當一個飽和碳原子上連有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等吸電子基團時，與該碳原子相連的氫原子就具有定的酸性，也就是說這個碳原子被致活了，因此這類化合物叫做活潑亞甲基化合物?；顫妬喖谆衔锏姆磻?yīng)在有機化學中占有極其重要的地位，通過該反應(yīng)能有效地形成碳碳鍵，可以由簡單的化合物合成復(fù)雜的有機化合物。5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) 10/11/202294有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)活潑亞甲基化合物由于吸電子基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，使得碳上的氫具有一定的酸性可以解離而生成碳負離子，這類碳負離子通常稱為烯醇負離子，此碳負離子因離域而穩(wěn)定。下面是一些常見的活潑

34、亞甲基化合物： 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) 10/11/202295有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)活潑亞甲基化合物的酸性取決于與之相連的吸電子基團的吸電子效應(yīng)。這種效應(yīng)越強，其氫的活性越高。一般來講吸電子基團的活性強弱次序如下： 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) 10/11/202296有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)活潑亞甲基化合物在堿(有時在酸)的作用下作為親核試劑參與反應(yīng)，重要的親核取代反應(yīng)是活潑亞甲基化合物的烴基化反應(yīng)和酰基化反應(yīng)。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) RL可以是鹵代烴、磺酸酯、硫酸酯等烷基化試劑，也可以是?；噭．擱為烴基時，稱為烴基化反應(yīng)；當R為?；鶗r，稱為?；磻?yīng)。 10/11/20229

35、7有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 活潑亞甲基化合物的烴基化具有廣泛的用途，可用來合成許多類型化合物。 烴基化反應(yīng)所用堿可根據(jù)活潑亞甲基化合物上氫原子酸性的大小來選擇。常用的堿為金屬與醇形成的鹽，其中乙醇鈉最為常用。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/202298有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)溶劑的性質(zhì)對烴基化反應(yīng)有一定的影響。通常，極性非質(zhì)子溶劑如N, N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜及1，2二甲氧基乙烷可顯著增加烯醇負離子和烴基化試劑之間的反應(yīng)速度。這是出于非質(zhì)子溶劑不與烯醇負離子發(fā)生溶劑化作用，因而不會降低烯醇負離于的親核能力。例如：-乙氧羰基環(huán)戊酮的烯醇鈉在二甲亞砜中室溫下就可順利進

36、行烴基化反應(yīng)。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/202299有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 鹵代烴是最常用的烴基化試劑。伯鹵代烷、仲鹵代烷、烯丙基鹵代烷和芐基鹵代烷都可以用于烴基化反應(yīng)，其中烯丙基鹵代烷和芐基鹵代烷具有較高的反應(yīng)活性；叔鹵代烷很少用于烴基化反應(yīng)，因為它主要和碳負離子進行消除鹵代氫生成烯烴的反應(yīng)。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022100有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 磺酸酯和硫酸酯也是常用的烴基化試劑，由于它們具有比相應(yīng)鹵化物高的沸點，適合于高溫條件下的烷基化反應(yīng)。常用的烷基化試劑的相對反應(yīng)活性次序如下： 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng)

37、 (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022101有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)此外，環(huán)氧乙烷也可作為烷基化試劑，它與活潑亞甲基化合物反應(yīng)可在活潑亞甲基上引入-羥乙基。例如，丙二酸二乙酯在醇鈉的催化下與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得到- (-羥乙基)丙二酸二乙酯，后者經(jīng)分子內(nèi)的醇解可得到-乙氧羰基-丁內(nèi)酯。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022102有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)在合成反應(yīng)中，當所需的雙烴基取代物中兩個烴基不相同時，要注意兩個烴基引入的順序，以使得到較高純度和收率的產(chǎn)物。若引入的兩個烴基都是伯烷基，應(yīng)先引入較大的伯烷基，后引入較小的伯烷基；若引入的兩個烴基分別為伯烷基和仲烷基，

38、則應(yīng)先引入伯烷基，再引入仲烷基；若引入的兩個烴基都是仲烷基，則應(yīng)選擇活性較大的活潑亞甲基化合物。例如，丙二酸二乙酯的雙烴基化反應(yīng)： 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022103有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)被1個硝基或2個以上羰基、酯基、氰基等活化的亞甲基都具有較強的酸性，可以在溫和條件下實現(xiàn)烴基化。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022104有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)合成上重要的強酸性的活潑亞甲基化合物為丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯和-酮酸酯，它們可以在醇鈉和相應(yīng)的無水醇的溶劑中轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐钾撾x子，然后同烴基化試劑作用，生成烴基化產(chǎn)物。以下做一簡

39、單介紹。 丙二酸二乙酯的烴基化 以乙醇鈉作為堿性試劑，在乙醇溶液中進行。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022105有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)取代的丙二酸二乙酯經(jīng)水解、脫羧可制備一取代或二取代乙酸。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022106有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 丙二酸酯在堿存在下同碘發(fā)生作用，得到四元酯的中間產(chǎn)物，再經(jīng)水解、脫羧生成丁二酸或其衍生物。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 當用溴代替碘時，反應(yīng)停止在-溴代階段，所得的-溴代丙二酸酯是合成-氨基酸的重要中間體。 10/11/2022107有機合成與路線設(shè)計基

40、礎(chǔ)丙二酸酯同，-二溴化物反應(yīng)，可得到三元或四元酯環(huán)化合物。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022108有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 乙酰乙酸乙酯的烴基化 與丙二酸酯類似，乙酰乙酸乙酯在醇鈉的作用下和烴基化試劑反應(yīng)也可生成烴基化產(chǎn)物。5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022109有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 但不同的是，乙酰乙酸乙酯的烴基化產(chǎn)物只有在稀堿的存在下才能水解為相應(yīng)的酸，然后水解生成取代的丙酮，這一過程稱為成酮分解： 10/11/2022110有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)乙酰乙酸乙酯從其取代衍生物用

41、濃堿進行水解時發(fā)生乙?；c-碳之間的斷裂，產(chǎn)物為乙酸或取代乙酸，這一過程稱為成酸分解：5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022111有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) -酮的烴基化 -二酮的酸性比較強，在乙醇的水溶液或丙酮溶液中金屬的氫氧化物或碳酸鹽就可使它們變?yōu)橄┐见}以進行烴基化。例如： 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (1) 烴基化反應(yīng) 10/11/2022112有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)活潑亞甲基化合物(如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯等)與酰基化試劑進行碳?；磻?yīng)，可制得1，3二酮或-酮酸酯類化合物。 活潑亞甲基化合物的?；磻?yīng)類似于其烴基化反應(yīng)，在強堿（B）的作用下，活潑亞甲基上

42、的氫被?；〈?，生成碳?；a(chǎn)物。其反應(yīng)歷程如下： 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (2) ?；磻?yīng) 10/11/2022113有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)乙酰乙酸乙酯與酰氯在無水乙醚中發(fā)生碳基化反應(yīng)得到，二酮酸酯，后者可在一定條件下選擇性得分解，得到新的-酮酸酯或1，3二酮衍生物。若，二酮酸酯在氯化銨水溶液中反應(yīng)，可使含碳較少的酰基被選擇性地分解除去，得到另一新的-酮酸酯。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (2) ?；磻?yīng) 10/11/2022114有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)若，二酮酸酯在水溶液中加熱回流，可去掉乙氧羰基，生成1，3二酮衍生物。 5 活潑亞甲基化合物的反應(yīng) (2) 酰基化反應(yīng) 10/11/

43、2022115有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)烯胺通常由至少含一個-氫的醛或酮和仲胺在酸催化下反應(yīng)而得。 6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反應(yīng) 10/11/2022116有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)醛酮與仲胺加成，首先生成- 氨基醇，由于仲氨基上不再有氫原子，故在脫水劑存在下脫水作用發(fā)生在-碳上，產(chǎn)生具有CCN結(jié)構(gòu)的烯胺。例如：6 生成烯胺的碳烷基化和碳?；磻?yīng) 10/11/2022117有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)在烯胺分子中，氮原子與C=C鍵共軛，從而使-碳具有一定的親核性，能接受烴基化試劑的進攻，形成亞胺正離子中間體，后者經(jīng)水解脫胺得-烴基酮。 6 生成烯胺的碳烷基化和碳?；磻?yīng) 10/11/202211

44、8有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)烯胺和很活潑的烷基化試劑如烯丙基鹵化物、芐基鹵化物或-鹵代羰基化合物反應(yīng)時，可得到產(chǎn)率較高的碳烷基化合物。例如： 6 生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反應(yīng) 醛酮經(jīng)烯胺進行烷基化的優(yōu)點是：反應(yīng)條件溫和，不需要強堿作催化劑，從而避免了醛酮的自身縮合：此外，不對稱酮經(jīng)過此過程，烴基化高選擇性地發(fā)生在取代基較少的-碳上。 10/11/2022119有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)烯胺也能夠與?；噭┻M行酰基化反應(yīng)，這是在醛酮的-碳上間接引入?；玫?，3二羰基化合物的有效方法。常用的酰基化試劑有酰氯、酸酐、氯化氰、氯甲酸乙酯等。 6 生成烯胺的碳烷基化和碳?；磻?yīng) 該方法的優(yōu)點是副反應(yīng)少

45、，反應(yīng)中不需加其他催化劑，因而可以避免堿催化下可能發(fā)生的醛酮的自身縮合反應(yīng)。 10/11/2022120有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)不對稱酮與胺反應(yīng)優(yōu)先生成取代基較少的烯胺，在進行酰基化反應(yīng)時主要得到在不對稱面取代基較少的-碳上引入?；幕衔铩?6 生成烯胺的碳烷基化和碳?；磻?yīng) 10/11/2022121有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)縮合反應(yīng)的涵義很廣泛，凡是兩個或兩個以上的分子通過反應(yīng)生成一個較大分子同時失去一個小分子(如水、醇、鹽)的反應(yīng)，或在同一個分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)反應(yīng)形成一個新的分子的反應(yīng)，都可稱為縮合反應(yīng)。縮合反應(yīng)是有機合成中形成分子骨架的重要反應(yīng)類型之一，能夠提供由簡單有機物合成復(fù)雜有機物

46、的許多合成方法。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022122有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)（1）甲醛與含-氫的脂肪醛、酮之間的縮合甲醛不含-氫，它不能自身縮合，但甲醛分子中的羰基卻可與含-氫的醛、酮進行交叉羥醛縮合，生成-羥基醛、酮或脫水物，不飽和醛、酮，產(chǎn)物的產(chǎn)率較高。7 縮合反應(yīng) 10/11/2022123有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(2)Darzen反應(yīng) 醛或酮與-鹵代酸酯在堿催化下縮合生成，環(huán)氧羧酸酯的反應(yīng)稱為Darzen縮合。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022124有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)在-鹵代酸酯方面，常用-鹵代酸酯，有時也用-鹵代酮進行類似反應(yīng)。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022125有機合

47、成與路線設(shè)計基礎(chǔ)Darzen縮合的產(chǎn)物，環(huán)氧酸酯經(jīng)水解、脫羧可以轉(zhuǎn)化成比原有反應(yīng)物醛、酮增加個碳原子的醛酮。 7 縮合反應(yīng) 芳香醛或不對稱酮與-羥基取代的鹵乙酸酯反應(yīng)，則優(yōu)先生成-碳為較大的取代基與酯基成反式的產(chǎn)物。 10/11/2022126有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(3)C1aisen縮合反應(yīng) 羧酸酯在堿性催化劑作用下與含有活潑亞甲基的羰基化合物縮合生成-羰基化合物的反應(yīng)，總稱為C1aisen縮合反應(yīng)。 7 縮合反應(yīng) 其中R可以是氫、烴基、芳基或雜環(huán)基，R2為任意有機基團。 反應(yīng)常用的催化劑有RONa，NaNH2，NaH等。Claisen縮合是制備-酮酸酯和-二酮的重要方法。 10/11/20

48、22127有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)酯酯縮合 酯酯縮合可以分為酯的自身縮合和酯的交叉縮合兩類。a酯的自身縮合 酯的自身縮合是指含有-氫的相同酯之間的縮合，產(chǎn)物為-酮酸酯。例如兩分子的乙酸乙酯在無水乙醇鈉的作用下縮合，生成乙酰乙酸乙酯。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022128有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)b酯的交叉縮合 不同的酯發(fā)生縮合反應(yīng)時，若兩種酯均含活潑氫，則理論上可得4種不同產(chǎn)物，沒有實用價值；若其中一種酯不含-氫，則縮合時有可能生成單一產(chǎn)物。常用的不含-氫的酯為甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯等。例如：7 縮合反應(yīng) 10/11/2022129有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 酯酮縮合 酯酮縮合的機理與酯酯縮合類

49、似。如果反應(yīng)物酯與酮均含-氫，且酮的活性強，則在堿性催化劑作用下更容易形成碳負離子，可能會產(chǎn)生酮自身縮合產(chǎn)物；若酯的活性比酮強，酯易形成碳負離子，則可能發(fā)生酯的自身縮合和Knoevenagel反應(yīng)，因此，不含活潑-氫的酯與酮之間的縮合，則容易得到純度較高的單一產(chǎn)物。例如： 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022130有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)（4）Michael反應(yīng) 活性亞甲基化合物與，不飽和羰基化合物在堿的催化下發(fā)生的縮合反應(yīng)稱為Michael縮合反應(yīng)。此反應(yīng)在有機合成上極為重要。 反應(yīng)中常用的活性亞甲基化合物為丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯、硝基烷類等，常用，不飽和羰基化合物有，烯醛（酮）類、，

50、烯氰類、，不飽和硝基化合物等。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022131有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)Michael反應(yīng)中堿催化劑種類較多，可用有機堿如醇鈉(鉀)、季銨堿、二乙胺和硝基化合物、哌啶、氨基鈉等，無機堿如氫氧化鈉(鉀)。例如： 7 縮合反應(yīng) 堿催化劑的選擇一般取決于反應(yīng)物活性大小及反應(yīng)條件。對于活性較高的反應(yīng)物，常用較弱的堿如六氫吡啶作催比劑，它的優(yōu)點是副反應(yīng)少，但是反應(yīng)速度較慢。而對于活性較低的反應(yīng)物，則需要選擇強堿作催化劑。 10/11/2022132有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)對于活性較低的反應(yīng)物，則需要選擇強堿作催化劑。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022133有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)，-

51、不飽和酮與丙二酸酯發(fā)生Michael加成后，在醇鈉過量的情況下可發(fā)生分子內(nèi)Claisen縮合，生成己二酮類化合物。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022134有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(5)Mannich反應(yīng) 含活潑氫的化合物與甲醛及氨、伯胺、仲胺進行縮合，結(jié)果活潑氫原子被胺甲基所取代，這一反應(yīng)稱為Mannich反應(yīng)，也稱為胺甲基化反應(yīng)。氨或胺一般以其鹽酸鹽的形式參與反應(yīng)，得到的產(chǎn)物-氨基羰基化合物稱為Mannich堿。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022135有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)例如 7 縮合反應(yīng) Mannich反應(yīng)一般在水、醇或醋酸溶液中進行，反應(yīng)時需加少量酸以保持反應(yīng)介質(zhì)的酸性。常用的含活潑

52、氫的化合物為醛、酮、羧酸酯、硝基烷烴、腈以及炔烴、酚及某些雜環(huán)化合物等。常用的胺為二級胺，如二甲胺、二乙胺、六氫吡啶等。甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛，此外還可用其他活性較大的醛，如乙醛、苯甲醛等。 10/11/2022136有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)Manich反應(yīng)在有機合成上是非常有用的，它不僅可以制備C胺甲基化合物，Manich堿還可以作為合成中間體。 Manich堿或其相應(yīng)的季銨鹽受熱易分解，生成不飽和羰基化合物，后者在鎳催化作用下可加氫還以為比原來反應(yīng)物增加一個碳原子的同系物。 7 縮合反應(yīng) 10/11/2022137有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2.4.2碳-碳雙鍵的形成 1、消除反應(yīng)2

53、、Wittig反應(yīng)3、縮合反應(yīng) 10/11/2022138有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)碳碳雙鍵可通過消除反應(yīng)、羰基烯化反應(yīng)(Wittig反應(yīng))、縮合反應(yīng)等生成。 1 消除反應(yīng) 消除反應(yīng)是指從一個有機化合物分子中脫去兩個原子或基團的反應(yīng)，它是有機合成中應(yīng)用非常廣泛的類反應(yīng)。包括-消除、-消除、-消除和1，4消除等，其中-消除是合成烯烴的重要反應(yīng)。-消除是指從相鄰的兩個碳原子上脫去兩個原子或基團形成重鍵的反應(yīng)。 2.4.2 碳-碳雙鍵的形成 10/11/2022139有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)1 消除反應(yīng)(1)鹵代烴脫鹵化氫(2)醇的脫水(3)-鹵代醇消除次鹵酸(4)鄰二鹵化物脫鹵(5)羧酸酯的熱解10/1

54、1/2022140有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(1)鹵代烴脫鹵化氫 鹵代烴經(jīng)堿的醇溶液作用可以脫去鹵化氫形成烯烴的常用方法之一。但由于反應(yīng)可以按多種歷程進行，并且受試劑、溶劑等的影響，往往獲得較復(fù)雜的混合產(chǎn)物。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 反應(yīng)中常用的堿性試劑有堿金屬氫氧化物的醇溶液(乙醇鈉的乙醇溶液、叔丁醇鉀的叔丁醇溶液)和有機堿(三乙胺、吡啶、喹啉)等。 10/11/2022141有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)不同鹵代烴脫HX的活性順序為：叔鹵代烷仲鹵代烷伯鹵代烷。鹵代烴脫鹵代氫的消除反應(yīng)遵循查依采夫規(guī)則，即優(yōu)先生成熱力學穩(wěn)定的多取代烯烴。例如： 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022142有

55、機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)若-碳上連有空間位阻較大的基團，則優(yōu)先生成少取代烯烴。2.4.2 碳碳雙鍵的形成 鹵代烴脫鹵化氫反應(yīng)具有一定的立體選擇性，般為反式消除。例如：1溴1，2二苯基丙烷有兩對對映體，其中一對只產(chǎn)生順式烯烴，而另 一對只產(chǎn)生反式烯烴。 10/11/2022143有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)對于環(huán)狀化合物，如環(huán)己烷衍生物，其立體選擇性更加明顯，一般傾向于反式消除。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022144有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ) 近年來出現(xiàn)了一些優(yōu)良的有機堿試劑，如氮雙環(huán)4.3.05壬烯(簡稱DBN)。它們具有反應(yīng)條件溫和、選擇性好、產(chǎn)率高的特點，能夠使用普通堿試劑難以進行的反

56、應(yīng)得以完成。例如，用吡啶或喹啉不能使氯代酯脫鹵化氫，而用DBN在90共熱即可順利生成烯炔酯。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022145有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(2)醇的脫水 醇的脫水也是合成烯烴的重要方法。常用的脫水劑有酸(硫酸、磷酸、草酸)、堿(氫氧化鉀)、鹽(硫酸氫鉀)、無機酰鹵 (亞硫酰氯、三氯氧磷)。其中酸催化脫水應(yīng)用最為普遍，醇的脫水速度次序為；叔醇仲醉伯醇。仲醇與叔醇的脫水仍然符合查依采夫規(guī)則。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022146有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)某些醇的酸催化脫水可發(fā)生Wagner-Meerwein重排，例如： 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 硫酸

57、氫鉀也是常用的脫水劑，適用于苯乙烯類化合物的合成。 10/11/2022147有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)近年來出現(xiàn)了一些高效、高選擇性的非質(zhì)子性試劑，如二甲亞砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)等。它們能夠提高烯烴的產(chǎn)率，適用于有空間位阻的烯烴的合成，例如： 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022148有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)醇亦可進行氣相催化脫水。可將醇蒸氣通過350400的催化劑進行脫水，常用的催化劑為Al2O3和ThO2等。 般來講，采用Al2O3催化脫水主要生成多取代烯烴，而采用ThO2作催化劑則主要生成少取代烯烴，這就提供了種合成末端烯烴的方法，例如：2.4.2 碳碳雙鍵的形

58、成 10/11/2022149有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(3)-鹵代醇消除次鹵酸 -鹵代醇與2價錫化合物、2價鈦化合物或與鋅乙酸作用，可消除次鹵酸生成烯烴，其中-碘代醇的產(chǎn)率最好。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 此反應(yīng)也具反式消除的特點，因此選擇適當?shù)?碘代醇可立體選擇地合成一定構(gòu)型的烯烴。 10/11/2022150有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(4)鄰二鹵化物脫鹵 鄰二鹵化物在脫鹵劑作用可以脫去鹵素生成烯烴。常用脫鹵劑為：鋅粉在甲醇、乙醇或乙酸中，鈉在液氨溶液中，此外還有2價鉻、2價鈦、2價釩及烴基鋰、二烷基銅鋰等。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022151有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)(5)羧酸

59、酯的熱解 羧酸酯的熱解常在300500的高溫下進行，一般不需要其他反應(yīng)試劑和溶劑，產(chǎn)物的收率較好。且易于提純。在合成中常用醋酸酯，也可用硬脂酸酯、芳香酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022152有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)羧酸酯的熱解是合成烯烴的重要方法，它提供了由醇合成烯烴的另一途徑。與醇的直接消除不同，羧酸酯熱解主要生成取代基較少的烯烴，一般沒有異構(gòu)化、重排等副反應(yīng)。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 10/11/2022153有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)羧酸酯的熱解現(xiàn)在公認為通過環(huán)狀平面過渡態(tài)，進行順式消除。 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 例如 ：由于1位氫與乙酰氧劑

60、互成異側(cè)，不能消除，故得不到()，而3位同側(cè)氫原子可與乙酰氧基消除得() 10/11/2022154有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)2Wittig反應(yīng) 磷葉立德與醛、酮作用生成烯烴和氧化三苯基磷的反應(yīng)稱為Wittig反應(yīng)或羰基烯化反應(yīng)。這是合成長鏈烯烴的一種非常重要的方法。通式為： 2.4.2 碳碳雙鍵的形成 磷葉立德是Wittig反應(yīng)的重要中間體，稱為Wittig試劑。 10/11/2022155有機合成與路線設(shè)計基礎(chǔ)除醛、酮以外，酯也可進行Witti反應(yīng)。一般情況下，醛的反應(yīng)活性比酮高，酯的反應(yīng)最慢。利用羰基不同的活性可進行選擇性反應(yīng)。例如：一個羰基酸酯和磷葉立德反應(yīng)，首先是酮的碳基反應(yīng)，變成碳碳雙