藥理學(xué)第二講藥代動(dòng)力學(xué)課件

1、第2章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄 吸收absorption 分布distribution 代謝metabolism 排泄eliminationFreeBound組織器官游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化一、 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 生物膜（一） 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，不需消耗ATP，只能順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 簡單擴(kuò)散 又稱脂溶擴(kuò)散 濾 過 又稱水溶擴(kuò)散 易化擴(kuò)散 又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)堿性環(huán)境中：弱酸性藥物解離多，結(jié)合型少， 不易于轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥物解離

2、少，結(jié)合型多， 易于轉(zhuǎn)運(yùn)膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)平衡時(shí)，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物 pKa=5.4分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）血漿 pH=7.4胃液 pH=1.4HA1A-100 101HA1A-0.0001 1.0001轉(zhuǎn)運(yùn)需要膜上的特異性載體蛋白需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高的一側(cè)。如Mg2+ATP酶（鈣泵）、兒茶酚胺再攝取的胺泵等胞飲 （胞飲、入胞） 某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。胞吐 胞吐又稱胞裂外排或出胞。遞質(zhì)釋放(二) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（逆流轉(zhuǎn)運(yùn)）（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（一）藥物的吸收 吸收是

3、指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過程。 二、藥物的吸收和影響因素消化道吸收 注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收藥品的理化性質(zhì) 首過效應(yīng) （首關(guān)效應(yīng)） 口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)入體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)。 吸收環(huán)境 胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等（二）影響藥物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應(yīng)三、藥物的分布和影響因素 分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程。影響的主要因

4、素如下： 與血漿蛋白（白蛋白為主）結(jié)合 局部器官血流量 組織的親和力 體液pH和藥物的理化性質(zhì) 胞內(nèi)7.0，胞外7.48 體內(nèi)屏障 部位：肝臟 微粒體 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等主要酶系： 專一性酶 如ChE, MAO等 非專一性酶 肝微粒體混合功能氧化酶系（肝藥酶）藥物相互作用 特點(diǎn) 特異性低 活性有限 個(gè)體差異大 可被藥物誘導(dǎo)或抑制臨床意義： 肝藥酶誘導(dǎo)劑 肝藥酶抑制劑藥物相互作用肝藥酶抑制劑抑制肝藥酶的活性，減慢藥物代謝，血漿濃度增高，毒性反應(yīng)肝藥酶誘導(dǎo)劑提高肝藥酶的活性，增加藥物代謝，血漿濃度降低，藥效降低1. 腎排泄 五、藥物的排泄影響藥物排泄

5、的因素有 尿液pH，青霉素和丙磺舒 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物排泄較慢。 腎小球?yàn)V過腎小管分泌酸化尿液：弱堿性藥物解離多，重吸收少，排泄增加弱酸性藥物解離少，重吸收多，排泄減少堿化尿液：弱酸性藥物解離多，重吸收少，排泄增加弱堿性藥物解離少，重吸收多，排泄減少解救藥物中毒的措施之一2. 膽汁排泄 肝腸循環(huán)指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝3. 其他 乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。第二節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本概念一、血藥濃度一時(shí)間曲線的意義 峰值(Cmax) 達(dá)峰時(shí)間(Tpeak) 血漿半衰期(t1/2) 曲線下面積(AUC) 1. 不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax

6、、藥效持續(xù)時(shí)間均可有明顯差別。2. 給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)二、給藥途徑與藥時(shí)曲線指指假設(shè)體內(nèi)藥物均勻分布時(shí)，由血藥濃度推算得到的藥物分布體液容積，單位常用 L kg ，也有用 L。靜注給藥測定最為簡便，此時(shí)： 表示藥物在組織中的分布范圍血藥濃度越高， Vd越?。环粗?， Vd越大。 求算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)四、表觀分布容積(Apparent volume of distribution，Vd ) Vd D0/C0 D/C意義 五、半衰期（ t1/2 ） 指血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間t1/2 =0.693/k 意義 根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2

7、反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量 預(yù)測連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的45個(gè)t1/2才能達(dá)到。相反，停藥后經(jīng)過45個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95。 指單位時(shí)間內(nèi)消除相等量的藥物（超過機(jī)體的消除能力）單位時(shí)間消除恒量的藥物消除速率與藥量或濃度無關(guān)半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。 2. 零級動(dòng)力學(xué)消除 （定量消除）3. 非線性動(dòng)力學(xué)消除 在血藥濃度過高時(shí)，以零級動(dòng)力學(xué)消除， 在治療劑量時(shí)，血藥濃度按一級動(dòng)力學(xué)消除 如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等 在非線性動(dòng)力學(xué)這一類型，其t1/2在很低濃度時(shí)，可用一級動(dòng)力學(xué)的公式； 在很高濃度時(shí)，可用零級動(dòng)

8、力學(xué)的公式。4. 清除率（CL） 指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位mlminkg-1）。 CLVdKe或0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC七、房室模型 房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等 分布相（相）：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)人中央室，然后再分布到周邊室。同時(shí)也有部分藥物經(jīng)代謝、排泄而消除。 消除相（相）：分布逐漸達(dá)到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度則按動(dòng)態(tài)平衡規(guī)律二室模型分布的特征八、多次用藥藥時(shí)曲線 一鋸齒形曲線 穩(wěn)態(tài)血濃度（ Css）藥物以一級動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。藥物的生物利用度血漿半衰期每次劑量（mg/kg）