肺結(jié)核合并感染

1、肺結(jié)核合并其他感染的處理原則何禮賢復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肺結(jié)核合并其他感染的臨床類型1 肺結(jié)核致肺結(jié)構(gòu)破壞繼發(fā)感染 空洞或支擴(kuò)張繼發(fā)細(xì)菌、曲霉感染2 肺結(jié)核患者醫(yī)院獲得性肺炎3 免疫抑制宿主并發(fā)結(jié)核和其他病原體混合感染4 肺結(jié)核合并COPD急性加重肺結(jié)核合并其他感染的處理原則確立診斷 臨床表現(xiàn) 影像學(xué) 病原學(xué)：最難，有時(shí)需要侵襲性技術(shù)抗結(jié)核與抗其他微生物治療聯(lián)合： 取決于結(jié)核病的活動(dòng)性經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向性治療的結(jié)合與統(tǒng)一參考指南和當(dāng)?shù)氐哪退幈O(jiān)測(cè)資料應(yīng)用PK/PD理論指導(dǎo)臨床治療方案的制定與實(shí)施抗感染經(jīng)驗(yàn)性治療與靶向治療的結(jié)合與統(tǒng)一什么是經(jīng)驗(yàn)性治療（empiric therapy）某類（種）感染病原

2、譜及其流行病學(xué)分布規(guī)律臨床病情嚴(yán)重程度免疫狀態(tài)用藥限制因素（肝、腎功能）抗生素知識(shí)當(dāng)?shù)啬退幥闆r循征醫(yī)學(xué)證據(jù)經(jīng)驗(yàn)性治療雖屬無(wú)奈，但絕對(duì)是必須的臨床微生物診斷技術(shù)發(fā)展滯后某些部位的感染非創(chuàng)傷性手段難以獲得無(wú)污染診斷標(biāo)本臨床感染本身的復(fù)雜性和某些不確定性為改善預(yù)后，任何感染特別中重癥感染都必須及早抗菌治療經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的不足抗生素選擇盲目性較大，增加選擇性壓力，也造成資源浪費(fèi)臨床判斷與決策難度大，受個(gè)人因素影響給不規(guī)范行為留下空隙當(dāng)前病原學(xué)診斷中存在的問(wèn)題不重視，送檢率低標(biāo)本采集不規(guī)范實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和技術(shù)落后，觀念陳舊臨床與實(shí)驗(yàn)室缺少溝通臨床醫(yī)師不會(huì)分析細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏報(bào)告強(qiáng)調(diào)幾點(diǎn)抗生素使用前留取基本的和

3、必要的標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)要求定量或半定量，不要僅作定性肺部感染患者侵襲性診斷技術(shù)的應(yīng)用藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)驗(yàn)性治療要求廣譜覆蓋不等于“大萬(wàn)能”根據(jù)不同類型感染病原譜的流行病學(xué)分布： 晚發(fā) VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、GNB結(jié)合當(dāng)?shù)啬退庂Y料參考先期用藥情況宿主狀況和藥物不良反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性治療向靶向治療轉(zhuǎn)換的意義及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療以改善預(yù)后與靶向治療避免選擇性耐藥之間找到的結(jié)合點(diǎn)和平衡點(diǎn)一個(gè)目標(biāo)兩步走！同一治療兩步實(shí)施！是對(duì)傳統(tǒng)處方原則與習(xí)慣的重大修正有助于澄清目前抗菌治療的諸多混亂臨床治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)問(wèn)題SIRS的診斷指標(biāo)器官感染的相應(yīng)表現(xiàn)肺炎的評(píng)價(jià)還包括：意識(shí)水平、痰的性狀、氧

4、合狀況、氣道阻力、肺順應(yīng)性等，影像學(xué)改善常常較遲，不能作為主要參考指標(biāo)發(fā)熱是重要指標(biāo)，但不要看成唯一指標(biāo)參考病原學(xué)檢查改用窄譜抗菌治療出現(xiàn)病情反復(fù)怎么辦?原因1.病原學(xué)診斷結(jié)果的特異性和敏感性存在問(wèn)題2.存在或新出現(xiàn)其他部位感染3.其他：藥物反應(yīng)處理根據(jù)可能的原因給予相應(yīng)處理肺部感染的重要國(guó)際指南IDSA/ATS2007 關(guān)于CAP經(jīng)驗(yàn)抗菌治療的推薦方案病人情況優(yōu)選抗菌治療意見門診 1、原來(lái)健康者 最近3月內(nèi)未用過(guò)抗生素 2、合并癥（慢心、肺、肝、腎 疾病，糖尿病，腫瘤等）或 最近3月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗生素 A 大環(huán)內(nèi)酯類B 多西環(huán)素A 呼吸喹諾酮(莫西、吉米、左氧750mg)B 新大環(huán)內(nèi)酯類+ -內(nèi)

5、酰胺類優(yōu)選高劑量阿 莫西林/克拉維酸或頭孢曲松、頭孢呋辛、多西環(huán)素3、大環(huán)內(nèi)酯高水平耐藥(MIC16g/ml)Sp菌株高感染率(25)地區(qū)， 無(wú)合并癥CAP考慮采用(2)所列藥物病人情況優(yōu)選抗菌治療意見住院(非ICU) A. 呼吸喹諾酮類B. 新大環(huán)內(nèi)酯類+-內(nèi)酰胺類（頭孢噻 肟、頭孢曲松、氨芐西林/舒巴;選擇性病例應(yīng)用厄他培南）；多西環(huán)素可代替大環(huán)內(nèi)酯類；青霉素過(guò)敏者用呼吸喹諾酮。注意喹諾酮類的合理應(yīng)用在CAP未排除肺結(jié)核時(shí)盡量不應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物。國(guó)際上已有不少報(bào)道，由于不確當(dāng)使用喹諾酮類導(dǎo)致肺結(jié)核診斷延誤。喹諾酮類治療結(jié)核病必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，僅適用于復(fù)治（特別是耐藥）結(jié)核病和敏感非結(jié)

6、核分枝桿菌病的治療，不應(yīng)用于所謂“重癥”或“療效不佳”的初治結(jié)核病。病人情況優(yōu)選抗菌治療意見ICU 通常情況 特殊考慮 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺類(噻肟、曲松、氨芐西林/舒巴坦)+阿奇霉素/呼吸喹諾酮類呼吸喹諾酮+氨曲南(青霉素過(guò)敏)A. 抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星B. 抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類（老年人慎用）+阿奇霉素C. 抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類+抗肺球喹諾酮類。青霉素過(guò)敏者以氨曲南代替上述-lact萬(wàn)古霉素或利奈唑胺CA-MRSAATS/IDSA2005 推薦HAP、VAP的最初經(jīng)驗(yàn)型治療：無(wú)MDR已知危險(xiǎn)因素、早發(fā)性、任何嚴(yán)重度可能病原體推薦抗菌藥物肺炎鏈球菌流感嗜血桿

7、菌MSSA敏感的EGNG 大腸 肺克 變形 沙雷頭孢曲松、或左氧、莫西、環(huán)丙、或氨芐西林/舒巴坦，或厄他培南 肺克 變形 沙雷ATS/IDSA2005 推薦HAP/VAP的最初經(jīng)驗(yàn)性治療：晚發(fā)、MDR危險(xiǎn)因素和所有重癥肺炎MDR 銅綠（PA） 產(chǎn)ESBL肺克 不動(dòng)桿菌抗PA頭孢（CEF、CTD），或抗PA碳青霉烯類，或-lact/酶抑制劑（P/T） +抗PA-FQs（環(huán)丙、左氧），或AMG（阿米卡星、慶大、妥布） MRS利奈唑胺或萬(wàn)古軍團(tuán)菌MAL或FQsAJRCCM 2005；171：3882005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過(guò)抗菌藥物住院5d在社

8、區(qū)或特殊醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥HCAP存在危險(xiǎn)因素 最近90d內(nèi)住院2次 居住在護(hù)理之家或擴(kuò)大護(hù)理機(jī)構(gòu) 家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物） 30d內(nèi)慢性透析治療 家庭傷口護(hù)理 家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病和/或治療晚發(fā)或MDRHAP,VAP,HCAP最初經(jīng)驗(yàn)性抗生素靜脈給藥劑量抗生素劑量抗生素劑量抗PA頭孢類氨基糖苷類 CEF1.0-2.0 q8-12h GM7mg/kgd CTD2.0 q8h TBM7mg/kgd碳青霉烯 AMK20mg/kgd IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS MEP1.0q8h LVF750mg qd CIP400mg q8h-L/-LAI萬(wàn)古霉素

9、15mg/kg q12h PiP/Taz4.5 q6h利奈唑烷600mg q12h23IDSA2008關(guān)于（肺）曲霉病的推薦治療（1）類 型治 療評(píng) 述首選另?yè)Q侵襲性肺曲霉病VCZ(6mg/kg iv q12h1d,隨后4mg/kg iv q12h;口服劑量200mg q12h)L-AMB(35mg/kg*d iv), ABLB(5mg/kg*d iv),CPF(70mg/d IV,以后50mg/d iv)MCF(100150mg iv,?)PCZ(200mg qid,以后400mg bid po)ITCZ（劑量取決于劑型）缺少臨床資料，初始聯(lián)合治療不常規(guī)推薦；增加或轉(zhuǎn)換另一類型藥在具體病人補(bǔ)

10、救治療時(shí)可以考慮24IDSA2008 推薦(肺)曲霉病的推薦治療（2）類 型治 療評(píng) 述首選另?yè)Q慢性壞死性肺曲霉病(亞急性侵襲性肺曲霉病)類似侵襲性類似侵襲性因?yàn)樾枰荛L(zhǎng)療程，在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的靜脈給藥后，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)換為口服三唑類藥物如伏立康唑、伊曲康唑過(guò)敏性氣管肺曲霉病ICZVCZ(200mg q12h po)或PCZ(400mg bid po)激素是治療的基石，ICZ具有減少激素劑量的作用25動(dòng)物模型研究AmpB治療曲霉病呈現(xiàn)劑量-效應(yīng)關(guān)系，但臨床研究未能證明，而高劑量組毒副反應(yīng)發(fā)生率增加卡泊芬凈在常規(guī)治療不能耐受或抵抗的病例有效率可達(dá)40%；在侵襲性肺曲菌病較播散性曲菌病療效高（50%對(duì)23

11、%），藥物相關(guān)腎、肝毒性發(fā)生率 MIC青霉素頭孢菌素單酰胺碳青霉烯類大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素氟胞嘧啶Peak: MIC氨基糖甙喹諾酮酮內(nèi)酯兩性霉素B甲硝唑AUC: MIC鏈陽(yáng)霉素替考拉寧萬(wàn)古霉素四環(huán)素阿奇霉素喹諾酮氟康唑惡唑烷酮PK/PD參數(shù)依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)、但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決與峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng) 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、 酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、daptomucin、甲硝唑多數(shù)-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥主要

12、參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要參數(shù)TMIC和AUCMIC主要參數(shù)TMIC、PAE、T1/2AUC/MIC 抗菌藥物 據(jù)殺菌活性分類第一大類：時(shí)間依賴殺菌作用 （持續(xù)后效應(yīng)-無(wú)或輕、中度）-L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）、四環(huán)、鏈陽(yáng)、萬(wàn)古、唑類抗真菌藥在MIC4-5倍時(shí)殺菌率即處于飽合殺菌范圍主要依賴于接觸時(shí)間TMIC是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù)第二大類 濃度依賴殺菌作用藥物氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑，酮內(nèi)酯，兩性 霉素B投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高， 殺菌率及殺菌范圍 也越大24小時(shí)AUC/MIC、Cmax/MIC 是療效相關(guān)

13、的主要參數(shù) 時(shí)間依賴性抗生素-內(nèi)酰胺類在肺炎鏈球菌感染的動(dòng)物模型研究表明：臨床滿意療效必須達(dá)到青霉素 TMIC 40%頭孢菌素 TMIC 50%在人急性中耳炎的研究表明，TMIC達(dá)到40%時(shí)，細(xì)菌學(xué)清除率達(dá)85%-100%近年研究顯示治療GNB感染，TMIC必須達(dá)到60%-100% 喹諾酮類通常要求 Cmax/MIC10 AUC/MIC（AUIC）：G+球菌 25-30 G-桿菌 100-125近年研究認(rèn)為，治療G+球菌感染AUIC 25-30僅是動(dòng)物模型以達(dá)到抑菌作用為評(píng)價(jià)終點(diǎn)目標(biāo)而獲得的數(shù)據(jù)，如果以肺炎鏈球菌殺滅達(dá)到3log為終點(diǎn)目標(biāo)，喹諾酮類藥物的AUIC也應(yīng)該100-125環(huán)丙沙星治療

14、68個(gè)革蘭陰性桿菌感染病人CIP:AUIC versus Resistance Thomas JK et al. AAC 1998氨基糖苷類 AUC/MIC、Cmax/MIC動(dòng)物模型：AUC/MIC較Cmax/MIC更重要臨床： Cmax/MIC 8-10倍，有效率90% Cmax/MIC 8-10倍，耐藥突株濃度依賴抗生素在意大利的一項(xiàng)臨床研究病原菌分離和MIC測(cè)定臨床醫(yī)師按傳統(tǒng)方法設(shè)計(jì)用藥方案藥動(dòng)學(xué)分析采用PK/PD調(diào)整藥物劑量和給藥間隔時(shí)間再次測(cè)定血藥濃度調(diào)正目標(biāo)AMG Cmax/MIC8mg/LFQs Cmax/MIC10mg/L-Lact Cmax/MIC4mg/L，以及TMIC70

15、%根據(jù)PK/PD調(diào)正的結(jié)果住院時(shí)間（日）失敗率病死率按PK/PD調(diào)正11（7-16）39/223(17.5%)11(4.9%)未按PK/PD調(diào)正16（9-23）147/457(31.9%)46(10.1%)IJAA 2002;19:349Beta-Lactams: Optimizing ExposureThe optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam classRequired %TMIC for maximal efficacy: 60%70% for cephalosporins 50%

16、 for penicillins 40% for carbapenemsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.Optimizing -lactam Therapy: Maximizing Percent TMICHigher doseIncreased dosing frequencyIncreased duration of infusionContinuous infusion Administer bolus dose, then give total daily dose IV over 24 hr periodPr

17、olonged infusion Same dose and dosing interval, however, change duration of infusion (0.5 hr 3hr)藥時(shí)曲線示意圖（某種內(nèi)酰胺類抗生素）1.0g0.5g某種致病菌MIC 2mg/L mg/L小時(shí)口服0.5g，TimeMIC=4.4h 給藥tid, TimeMIC%=55% 給藥bid, TimeMIC%=36.7%口服1.0g, TimeMIC=7.0h 給藥tid, TimeMIC % =87.5% 給藥bid, TimeMIC % =58.3%Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Treatment of Multidrug-res