重組人生長(zhǎng)激素臨床應(yīng)用進(jìn)展課件

1、重組人生長(zhǎng)激素臨床應(yīng)用進(jìn)展及安全性生長(zhǎng)激素（GH）是由垂體前葉分泌的蛋白質(zhì)激素。其蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)含有191個(gè)氨基酸殘基，分子量22kd，其二級(jí)結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)二硫鍵。三級(jí)結(jié)構(gòu)中有4個(gè)-螺旋，正常的三維結(jié)構(gòu)對(duì)GH的生理功能至關(guān)重要。僅水劑制劑存在天然結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)激素。GH在成人中的主要生理功能：GH與胰島素共同調(diào)控物質(zhì)和能量代謝；調(diào)節(jié)骨重塑，維持骨健康。生長(zhǎng)激素（Growth Hormone, GH）生長(zhǎng)激素（Growth Hormone, GH）生理2011年成人生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷與治療指南解讀中對(duì)AGHD做出了如下定義：成人GHD是指成人時(shí)期表現(xiàn)的GHD相關(guān)臨床癥狀及相應(yīng)生化特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)主要有：

2、身體成分的改變，包括瘦肉組織減少，脂肪組織增加，以腹型肥胖為主；皮膚薄而干燥，出汗少；骨量減少，骨密度降低；脂代謝異常、胰島素抵抗及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加；工作和活動(dòng)能力下降，情緒低落、孤獨(dú)感，生活質(zhì)量下降等。成人生長(zhǎng)激素缺乏癥（AGHD）4死亡風(fēng)險(xiǎn)男性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加71%1；女性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加153%1；腦血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加239%1;心血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加75%1;代謝綜合征代謝綜合征流行率增加67%2-3;糖尿病流行率增加50%4;心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)凈纖溶能力降低67%5；大動(dòng)脈血管彈性（FMD）降低40%6；伴動(dòng)a脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)者流行率增加290%7；左心室質(zhì)量指數(shù)降低18.7%； 射血分?jǐn)?shù)

3、降低12.4%8;骨質(zhì)疏松&骨折骨密度降低-2-1SDS9;；所有類型骨折流行率增加166%10.Pappachan J M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.Ervin R B. National Health Statistics Reports, 2009(13):1-7. Attanasio A F, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.Abs R,et al

4、.J. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.Miljic D, et al.J. Growth Hormone & Igf Research, 2013, 23(6):243-8.Smith J C, et al J. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493501.S. Cannavet al.J. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.Erdoan D, et al.J. Annals of N

5、oninvasive Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23.Colao A, et al.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.Wster C, et al. Journal of Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398405.AGHD的臨床影響5人垂體源性GH基因工程192AA-rhGH粉劑基因工程191AA-rhGH粉劑基因工程191AA-rhGH水劑基因工程長(zhǎng)效rhGH1958-19851985-20041

6、987-至今1993-至今1999-至今第一代第二代第四代第三代垂體源性到基因工程技術(shù)表達(dá)使產(chǎn)品安全性提升，臨床大量生產(chǎn)應(yīng)用粉劑到水劑產(chǎn)品安全性，使用便利性提升短效到長(zhǎng)效依從性大幅度提升第五代生長(zhǎng)激素50年發(fā)展歷程 1、我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀. 中國(guó)醫(yī)藥報(bào)，2006.12. 近年來，世界生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了傳統(tǒng)制藥業(yè)，我國(guó)在基因治療、基因重組等部分技術(shù)領(lǐng)域與歐美國(guó)家的差距不斷縮小。在生長(zhǎng)激素治療領(lǐng)域已邁入先進(jìn)行列1。國(guó)內(nèi)第一支GH粉針（賽增 ）1988年亞太第一支GH水針（賽增水劑 ）2014年全球第一支GH長(zhǎng)效水劑（金賽增 ）2005年中國(guó)在GH治療領(lǐng)域已進(jìn)入世界先進(jìn)

7、行列對(duì)機(jī)體組分、肌肉力量和生活質(zhì)量的影響對(duì)代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素的影響：脂代謝、糖代謝對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的影響：動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)、纖溶能量與血管內(nèi)皮功能對(duì)左心室的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響對(duì)患者存活的影響Gh替代治療的療效10加權(quán)回歸分析：治療組與安慰劑組之間瘦體重變化（14項(xiàng)研究）加權(quán)回歸分析：治療組與安慰劑組之間肥體重變化（9項(xiàng)研究）GH治療改善患者機(jī)體組分，增加瘦體重，減少肥體重，呈劑量依賴關(guān)系。該meta分析共納入23項(xiàng)隨機(jī)-雙盲-安慰劑對(duì)照研究，合計(jì)樣本591例。Newman C B, Carmichael J D, Kleinberg D L. Effects of low do

8、se versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials.J. Pituitary, 2014, 18(3):1-9.Gh替代治療的療效11對(duì)GH治療的109例AGHD患者進(jìn)行跟蹤10年，治療期間，GH恢復(fù)患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。數(shù)據(jù)顯示為觀測(cè)值/正常預(yù)計(jì)值。（起始劑量平均18.5IU/周，逐漸調(diào)整到10IU/周）Gtherstrm

9、G, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009, 94(3):809-16.GH治療過程中等長(zhǎng)60度膝屈肌力的變化 Gh替代治療使AGHD患者肌力恢復(fù)至正常水平12 使用GH治療AGHD15年中的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素該前瞻性研究納入156例AGHD患者（22-74歲，男性93例），使用GH治療15年，基線及每次隨訪時(shí)檢測(cè)患者的機(jī)體組分、血脂與血糖指標(biāo)。*P0.05, *P0.01, *P0.001 vs基線數(shù)據(jù)顯示：GH治療AGHD患者長(zhǎng)期全面改善其CVD的機(jī)體組分、血脂和血糖風(fēng)險(xiǎn)因素。Elbornsson M, Gt

10、herstrm G, Bosus I, et al. Fifteen years of Growth Hormone (GH) Replacement Improves Body Composition and Cardiovascular Risk Factors.J. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(5):745-753.LST：全身瘦體組織重；ALST：四肢瘦體組織重；BF：全身脂肪重；TF軀干脂肪重TC%=-8.3%； LDL-C%=-17.5%；HDL-c %=+13.9%Gh替代治療使AGHD患者脂代謝得到改善14（左）小劑

11、量GH治療（7IU/周）AGHD持續(xù)增加患者胰島素敏感性（應(yīng)用正葡萄糖高胰島素鉗評(píng)價(jià)胰島素敏感性，M值為穩(wěn)定狀態(tài)下每千克體重的葡萄糖糖灌注率。）（右）一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15年的研究顯示，GH治療輕微增加患者空腹血糖，但糖化血紅蛋白逐年降低，持續(xù)至第15年。（GH起始劑量約1.5IU/天，逐漸調(diào)整至約1.2IU/天）Arafat A M, Mhlig M, Weickert M O, et al. Improved insulin sensitivity, preserved beta cell function and improved whole-body glucose metabolism aft

12、er low-dose growth hormone replacement therapy in adults with severe growth hormone deficiency: a pilot studyJ. Diabetologia, 2010, 53(7):1304-13.GH改善胰島素敏感性GH長(zhǎng)期改善血糖控制胰島素敏感性（M值）%=+46%；糖化血紅蛋白百分比%=-8%Gh替代治療使AGHD患者糖代謝得到改善15纖溶酶原激活物抑制物血纖維蛋白溶酶原2抗纖維蛋白溶酶組織纖溶酶原激活物組織纖溶酶原激活物(靜脈閉鎖激發(fā))凈纖溶能力優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間-靜脈閉鎖前/后優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間

13、-靜脈閉鎖前優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間-靜脈閉鎖后溶血參數(shù)AGHD在GH治療中各時(shí)間點(diǎn)VS健康對(duì)照病例對(duì)照研究：納入21例AGHD與14例性別-年齡相匹配的健康者為對(duì)照。結(jié)果：在靜脈閉鎖激發(fā)情況下，AGHD患者溶血功能受損，GH治療3個(gè)月后AGHD患者的溶血功能逐漸恢復(fù)。Miljic D, Miljic P, Doknic M, et al. Growth hormone replacement normalizes impaired fibrinolysis: New insights into endothelial dysfunction in patients with hypopituitar

14、ism and growth hormone deficiency.J. Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2013, 23(6):243-8.纖溶能力%=+170%Gh替代治療改善溶血功能17Barake M, Klibanski A, Tritos N A. Effects of recombinant human growth hormone therapy on bo

15、ne mineral density in adults with growth hormone deficiency: a meta-analysis.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(3):852-60.腰椎礦物含量全身總骨密度腰椎骨密度股骨頸骨密度全股骨骨密度腰椎骨密度股骨頸骨密度治療12個(gè)月治療12個(gè)月Meta-分析腰椎BMD%=+17%；股骨頸BMD%=+0.64%對(duì)隨機(jī)-安慰劑對(duì)照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，顯示GH治療超過12個(gè)月增加全身骨密度和腰椎骨密度，12個(gè)月療效不顯著Gh替代治療12月增

16、加骨密度18 SMR%=-50.2%（男性）；-48.4% (女性)Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, et al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.GH治療VS不治療對(duì)SMR影響的Meta-分析SMR（未使用GH治療）SMR（使用GH治

17、療）Gh替代治療減少AGHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)19HypoCCS數(shù)據(jù)庫中各個(gè)國(guó)家GH治療的AGHD患者中侵襲性癌癥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率臨床上一直認(rèn)為GH治療增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但大樣本的臨床觀察得出相反的結(jié)果，GH治療降低侵襲性癌癥的發(fā)生率（-0,12）Child C J, Zimmermann A G, Woodmansee W W, et al. Assessment of primary cancers in GH-treated adult hypopituitary patients: an analysis from the Hypopituitary Control and Complications

18、 Study.J. European Journal of Endocrinology, 2011, 165(2):217-23.Gh替代治療降低侵襲性癌癥發(fā)病率20傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為GH治療增加乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，但覆蓋全美的該項(xiàng)前瞻性研究并沒有發(fā)現(xiàn)GH治療增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，總的來說，癌癥風(fēng)險(xiǎn)甚至略有降低，包括皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌Hartman M L, Xu R, Crowe B J, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated vs untr

19、eated patients.J. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(3):980-988.GH治療與未治療的AGHD的癌癥發(fā)生率（美國(guó)）Gh替代治療未增加（新發(fā)或復(fù)發(fā)）癌癥風(fēng)險(xiǎn)21無功能腺瘤術(shù)后無腫瘤進(jìn)展存活曲線GH治療vs不治療顱咽管瘤術(shù)后積累腫瘤復(fù)發(fā)曲線GH治療（左）無功能垂體腺瘤術(shù)后使用GH治療，無腫瘤進(jìn)展存活率存在增加趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P0.05；（右）顱咽管瘤術(shù)后使用GH治療，不同年齡組積累腫瘤復(fù)發(fā)率，與未進(jìn)行GH治療沒有顯著差異。Smith T R, Cote D J, Jr J J, et al

20、.J. Journal of Neurosurgery Pediatrics, 2016:1-5.Olsson D S, et al.J. European Journal of Endocrinology, 2009, 161(5):663-9.鞍區(qū)腫瘤術(shù)后GH治療的長(zhǎng)期研究22AACE2009指南認(rèn)為：無論對(duì)于AGHD，還是非AGHD，肥胖與高齡都增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有的證據(jù)不能證明GH治療本身增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的AGHD患者，應(yīng)該采用低劑量（2.1-4.2IU/周）起始，溫和的遞增方案，不應(yīng)強(qiáng)調(diào)增加IGF-1到正常年齡&性別特異性參考值的中位數(shù)水平，該方案能改善胰島素敏感性；診

21、斷為糖尿病的患者可用低劑量繼續(xù)治療，但應(yīng)調(diào)整降糖藥物的使用，或暫停GH治療Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15 Suppl 2(6):580-586.Gh治療與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)24Mersebach，et al. GHD in adults: 10 years of KIMS安慰劑10IU/周20IU/周體液潴留 (水腫) 是最常見的不良反應(yīng), 見于18% 的患者其他不良反應(yīng)包括：關(guān)節(jié)痛、 頭痛、肌肉痛和感覺異常GH治療大多數(shù)的副作用與GH的代謝調(diào)節(jié)作用有關(guān)年齡較大、體重較重或女性的成人患者更容易發(fā)生副作用Moller J, Jorgensen