藥品生產(chǎn)驗證與再驗證講義課件

1、藥品生產(chǎn)驗證與再驗證XXXXX2006年12月15日第一章 總述1、介紹驗證的必要性2、企業(yè)現(xiàn)階段在驗證工作實施過程中存在的問題3、驗證的組織機構(gòu)設置及日常管理4、驗證的分類及應用范圍5、驗證的文件形式6、培訓在驗證工作中的重要地位 一、藥品生產(chǎn)驗證的必要性 是質(zhì)量保證體系的需要，質(zhì)量保證的三個基本原則：1、質(zhì)量、安全及其有效性必須設計和建立在產(chǎn)品之中；2、質(zhì)量不能從產(chǎn)品中檢查出來； 3、每個生產(chǎn)步驟都到控制。 工藝和系統(tǒng)驗證是達到這個目標的根本條件。（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是質(zhì)量保證體系的一部分，同時引入全面質(zhì)量管理的概念）二、現(xiàn)階段企業(yè)在進行驗證工作中可能存在的問題 缺乏時間 缺乏人員 缺乏

2、足夠的經(jīng)驗和知識 工藝的改變 各種驗證間關(guān)系不明確 缺乏完善的文件體系 缺乏實施驗證 低水平的文件設計 驗證工作程序確立的原則 對驗證文件的形式進行規(guī)定 驗證方案的起草、審核、批準 驗證工作的實施 驗證實施情況的總結(jié) 驗證結(jié)果的總結(jié) 驗證報告 驗證過程中存在問題的糾偏程序 可能在的問題 未進行授權(quán) 無組織機構(gòu) 驗證職責不明確 主管驗證工作的領(lǐng)導對驗證工作不了解 驗證參與的主要人員變更后工作未繼續(xù) 沒有制訂驗證的工作計劃（年計劃）2、同步驗證 一般用于產(chǎn)品驗證及設備、系統(tǒng)的初次驗證 對于產(chǎn)品驗證一般要求在前驗證的基礎(chǔ)上對完整的工藝參數(shù)控制過程進行驗證。 對于產(chǎn)品驗證至少頭三批正常生產(chǎn)批量的生產(chǎn)過

3、程中進行對關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵點的監(jiān)控。 先決條件：要有完善的取樣計劃，經(jīng)驗證的檢驗方法及基本完善的生產(chǎn)工藝。3、回顧性驗證 對過去生產(chǎn)中累計的結(jié)果進行分析，來評估工藝過程的一致性。 一般用于產(chǎn)品的再驗證或工藝用水系統(tǒng)的再驗證。 一般用于生產(chǎn)批次量較多的品種。有至少6至20批以上的符合要求的數(shù)據(jù)。 運用統(tǒng)計學的方法，對所得數(shù)據(jù)進行總結(jié)，對偏差進行分析并得出驗證結(jié)果。 一般不作為首選驗證方案，也不需要預先制訂方案。4、再驗證 是一種重復進行的工藝驗證，以提供根據(jù)變更控制程序?qū)に囘^程/設備中的變更并沒有對產(chǎn)品工藝特性及質(zhì)量造成影響的證明。 驗證工作程序中應明確再驗證的周期。 五、驗證文件的形式 根據(jù)企

4、業(yè)特點自行確定，一般要有以下幾個方面： 1、驗證的組織及分工 2、驗證計劃 3、驗證的方案及審批 4、驗證的實施過程 5、驗證的總結(jié) 6、驗證結(jié)果的審批 7、驗證報告六、培訓在驗證工作中的重要性 培訓的目的 培訓的對象 培訓的內(nèi)容 培訓的方式 培訓的記錄及歸檔 一、清潔驗證的重要性 清潔方法是藥品生產(chǎn)過程的重要組分。 清潔方法不當，藥品就可能受到前批生產(chǎn)留下的多種物質(zhì)的污染。 清潔劑有殘留污染的可能性。 微生物的殘留對下批產(chǎn)品的生產(chǎn)可能帶來污染。 進行清潔驗證是確認清潔方法有效性的依據(jù)。 清潔有效期的確定依據(jù)。 二、企業(yè)在驗證中存在的問題 品種選擇 多個品種生產(chǎn)時，是否使用了相同的清潔方法；

5、不同清潔方法進分別進行清潔驗證； 一般情況下，同一設備采用一種清潔方法。 最難清潔物質(zhì)的確定 活性成分 溶解度考察 中藥的特殊情況二、企業(yè)在驗證中存在的問題 最難清潔部位和取樣點 死角、清潔劑不易接觸的部位、壓力和流速迅速變化部位、容易吸附殘留物的部位等。 殘留量限度的確定 分析方法客觀能達到的能力，濃度限度為10mg/kg。（接觸面積、最小批量、安全因子等） 生物活性限度，正常日劑量的1/1000。（共用面積、最低日治療量、安全因子、批數(shù)量等） 目檢不得有可見的殘留物。 微生物限度要求，（每25cm2不得超過50CUF） 二、企業(yè)在驗證中存在的問題 取樣與檢驗方法 最終淋洗水取樣（用量必須小

6、于最小批量） 擦拭取樣（面積、擦拭方法、處理方法等） 空白取樣法 回收率的研究（空白與對照相結(jié)合） 清潔有效期確定的依據(jù) 三、設備清潔的再驗證1、再驗證的周期要求 不同清潔方法的品種； 使用了不同的清潔劑； 經(jīng)驗證小組分析有更難清洗的品種或有效組分。2、偏差處理 超出規(guī)定限度并證明非檢驗方法所致 考慮清潔規(guī)程的可行性 考慮驗證方案的可行性 做好詳細記錄并經(jīng)審核批準重新修訂實施2、再驗證的方法 驗證小組開展活動，提出再驗證計劃。 選定清潔方法。 制定驗證方案，包括最難清除的物質(zhì)和最難清潔的部位，確立合格標準，制定取樣和檢驗的方法等。 按驗證方案展開驗證工作，做好記錄。 糾偏措施：查找原因或制訂新

7、的清潔程序，重新驗證。 一、工藝驗證的重要性 保證藥品生產(chǎn)在含量、質(zhì)量、純度及穩(wěn)定性等方面對預定的質(zhì)量標準具有良好的可靠性與重現(xiàn)性。 保證投入正常生產(chǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的可行性與穩(wěn)定性。 獲得正式生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝控制參數(shù)及質(zhì)量控制指標。二、工藝驗證中存在的問題 1、工藝驗證的前提條件，關(guān)鍵因素和參數(shù)應得到明確 2、工藝驗證的工藝運行參數(shù) 3、工藝驗證應達到的限度設定 4、工藝驗證中的取樣方法與檢驗方法 5、工藝驗證中的批量問題 6、工藝驗證的批數(shù)及周期 7、每個新產(chǎn)品進行生產(chǎn)時都必須進行生產(chǎn)工藝驗證2、生產(chǎn)工藝再驗證的方法 到達規(guī)定周期的再驗證，如批量較多時，可采取回顧性再驗證；如批量較少時，可采取同

8、步驗證的方式進行。 局部配方、設備等環(huán)境因素進行局部驗證。 質(zhì)量標準有大的改變（如標準提升）時應進行全方位的驗證。 質(zhì)量標準（中間產(chǎn)品內(nèi)控）改變時，對改變所影響的工藝過程進行再驗證。 3、生產(chǎn)工藝再驗證方案 回顧性再驗證為收集近期生產(chǎn)的6至20批以上的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。其批記錄符合GMP要求，記錄中的偏差有合理的分析。 回顧性驗證一般不適用于無菌生產(chǎn)工藝的再驗證。 同步驗證按首次驗證的方法進行。 局部驗證僅對局部工藝進行驗證。 第四章設備驗證及再驗證一、設備驗證的實施過程 設計選型確認 安裝確認 運行確認 性能確認 采取的糾偏措施及其批準 二、設備驗證中存在的問題 驗證過程確定達不到預期的設計參數(shù) 驗

9、證過程確定達不到預期的質(zhì)量標準 驗證過程中的糾偏問題 滅菌設備的驗證無法進行（熱分布均一性、熱穿透或滅菌及去除熱原的能力）三、設備再驗證1、強制性再驗證 測試儀器、計量器具。 壓力容器。2、定期再驗證 正常情況下，每年驗證一次 設備大修后或更換后應進行驗證。3、設備再驗證的方法 應制訂每年設備再驗證的計劃及組織形式； 每年定期進行的驗證可只進行運行確認及性能確認； 設備大修或安裝位置變更時應根據(jù)需要進行安裝確認； 新進設備應按首次驗證要求進行。 第五章工藝用水系統(tǒng)驗證及再驗證一、工藝用水系統(tǒng)驗證方法（略）二、工藝用水系統(tǒng)驗證中存在的問題 性能確認驗證周期的確定 取樣點的選擇、各取樣點的取樣周期

10、 消毒方法的驗證 異常情況時的糾偏措施（如某一取樣點水質(zhì)不合格） 日常監(jiān)控的要求 三、工藝用水系統(tǒng)的再驗證 方法：即可采用同步驗證的方法，也可采用回顧性驗證。 同步驗證需制定驗證計劃并按計劃執(zhí)行。 同步驗證按首次驗證的方法進行，僅做性能確認即可。 回顧性驗證可收集三個月的水質(zhì)監(jiān)控及檢測數(shù)據(jù)，對其進行分析，總結(jié)。 影響制水工藝的關(guān)鍵設備變更時應做再驗證。（改變裝載狀態(tài)、改變工藝參數(shù)、重大維修等）第六章空氣凈化系統(tǒng)驗證及再驗證一、空氣凈化系統(tǒng)驗證方案（略） 二、空氣凈化系統(tǒng)的再驗證1、正常運行時：空氣凈化系統(tǒng)每年驗證一次。2、潔凈廠房的性能發(fā)現(xiàn)偏移時應對系統(tǒng)進行檢查，對于系統(tǒng)中存在的影響因素要進行

11、排除，更換時應進行再驗證。3、日常監(jiān)控：應根據(jù)劑型來選擇，如是無菌制劑，塵降菌的菌落檢查每班都是要做的，且是動態(tài)情況下做。懸浮粒子至少半年是應該做一次的。一般劑型每兩月進行一次。3、高效過濾器檢漏試驗 用塵埃粒子計數(shù)器法： 通常用小采樣量儀器如2.83L/min，以塵埃粒子計數(shù)法規(guī)定的限度做為判定標準，或發(fā)現(xiàn)有明顯的粒子數(shù)變化。 操作方法：采樣口距離過濾器2至3cm，移動速度5至20cm/s。 2、 DOP或PAO法 使用儀器：煙霧發(fā)生器、檢漏器。 方法：接收器的采樣頭離過濾器距離約2cm，巡檢速度在23cm/s以內(nèi)。 標準：泄漏率應小于99.99%。 問題：價格高，費用貴。 第七章驗證工作的

12、檢查要點 1、驗證管理規(guī)程是否完善，如是否有計劃、有組織、定周期、定程序；驗證組織工作是否規(guī)范，如是否按驗證對象建立驗證小組，制定驗證方案，寫出驗證報告，收齊驗證原始記錄。 2、驗證方案是否科學，驗證方案中是否目的明確，方法科學可行，技術(shù)指標和驗證周期預先設定，實施步驟具體詳盡；3、驗證報告是否可靠完整，如驗證報告中是否有數(shù)據(jù)、結(jié)論、評價、建議；原始數(shù)據(jù)完整，指標量化；驗證文件歸檔整齊；4、根據(jù)制品特點確定驗證檢查重點，無菌制品的生產(chǎn)驗證應圍繞驗證工作對無菌制造過程的保證程度，最終可滅菌制品的生產(chǎn)驗證重點是對產(chǎn)品的滅菌過程的完整性、可靠性進行驗證。 最新GMP征求意見稿有關(guān)驗證方面的內(nèi)容 第一

13、節(jié) 原則第一百五十條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經(jīng)過確認和驗證，應采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 第二節(jié) 基本要求第一百五十一條 每個藥品生產(chǎn)企業(yè)應確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的。第一百五十二條 藥品生產(chǎn)企業(yè)確認和驗證工作的要素應在驗證主計劃中以文件形式清晰說明。第一百五十三條 應建立和提供確認和驗證的文件和記錄，以證明：（一）廠房、輔助設施、設備和工藝是按GMP要求設計的（設計確認或DQ）；（二）廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準（安裝確認或IQ）；（三）廠房、輔助設施和設備的運行符

14、合設計標準（運行確認或IQ）；（四）特定的工藝能始終生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。第一百五十四條 采用新的生產(chǎn)處方或新的制備方法以前，應驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應能連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品第一百五十五條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和規(guī)程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。第一百五十六條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它方面等發(fā)生變更時，應進行確認和驗證，必要時，還應經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。第一百五十七條 清潔方法應經(jīng)過驗證證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。 第一百五十八條 確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進行再驗證。第一百五十九條 應在相關(guān)的企業(yè)文件，如驗證主計