抗血小板抗凝藥物從機制到臨床課件

1、抗血小板、抗凝藥物從機制到臨床吉大二院心內科孟曉萍抗血小板、抗凝藥物從機制到臨床吉大二院心內科內皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖 膠原 組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-42835 X 109血小板粘附在內皮細胞受損的膠原上，釋放ADP和TXA2,然后引起血小板激活、聚集，血栓形成。凝血酶雖然是一個凝血因子，但是卻是整個血栓形成過程中的重要介質。因為它不但可以催化纖維蛋白原變成纖維蛋白，而且和ADP及TX

2、A2一樣，是激活血小板的重要物質。黏附內皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖 膠原 組織凝血酶IIa血小板凝血抗血小板藥物分類及作用機理抗血小板藥主要通過不同的途徑抑制血小板黏附、聚集和釋放反應，防止血栓形成和發(fā)展。 分類抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝的藥物，代表藥物阿斯匹林，增高血小板內環(huán)腺苷酸含量的藥物，代表藥物 。 抑制ADP受體拮抗劑-氯吡格雷血小板膜糖蛋白IIb/IIIA受體阻斷劑替羅非班 西洛他唑抗血小板藥物分類及作用機理抑制血小板花生四烯酸（AA）代謝的阿司匹林抗血栓的機制抑制血小板環(huán)氧化酶1（COX-1），血管內皮細胞膜 血栓素合成酶磷脂酶 A2被激活磷 脂前列腺素游l離裂i解血小板細胞

3、膜花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收縮血管舒張促進血小板聚集抑制血小板聚集磷 脂環(huán)氧化酶前列環(huán)素合成酶Aspirinx血小板內無TXA2當血小板被激活阿司匹林抗血栓的機制抑制血小板環(huán)氧化酶1（COX-1），血管氯吡格雷作用機制抑制二磷酸腺苷(ADP)受體膠原 5-羥色氨 ADP受體 刺激傳遞系統(tǒng) cAMPCa+GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X血小板釋放內源性ADP引起血小板聚集的重要物質使DP受體相偶聯(lián)的血小板糖蛋白GPb/a受體的纖維蛋白原結合位點不能暴露氯吡格雷作用機制抑制二磷酸腺苷(ADP)受體膠原 5-羥色氨西洛他唑作用機制磷酸二

4、酯酶抑制劑 膠原 5-羥色氨 ADP 凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng) 腎上腺素 cAMPCa+抑制聚集血小板聚集GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集 cAMPcAMP 血小板惰性化水解X血小板及血管平滑肌內磷酸二酯酶西洛他唑作用機制磷酸二酯酶抑制劑 膠原 5-羥色氨 AD替羅非班作用機制 膠原 5-羥色氨 ADP凝血酶 TXA2刺激傳遞系統(tǒng)腎上腺素 cAMPCa+釋放反應GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纖維蛋白原聚集X纖維蛋白原和血小板糖蛋白GPb/a受體結合是血小板聚集的最終共同通路替羅非班競爭性抑制纖維蛋白原和血小板GPb/a受體

5、的結合替羅非班作用機制 膠原 5-羥色氨 ADP凝血酶 TXA2刺不同種類抗血小板藥的作用機理抑制作用 促進作用PGI2 PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5AMPPDE西洛他唑磷酸二酯酶抑制劑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2次聚集二誘導血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑不同種類抗血小板藥的作用機理抑制作用 促進作用PGI2 P阿司匹林的應用服藥后 1 小時抑制血小板聚集作為一級預防級預防用藥目前主張劑量以75150 mg / d為宜，阿司匹林的應用服藥后 1 小時

6、抑制血小板聚集氯吡格雷的應用服藥后 2 小時起效連服 3 7 天后，達到穩(wěn)定濃度,停藥后作用可延續(xù)到 7 10 天，洗脫期長臨床試驗證實，ASA和氯吡格雷聯(lián)合應用能夠降低心臟事件發(fā)生率。 負荷量300600mg頓服，2小時可檢測到血小板聚集能力減弱， 6小時達最大效果，如不給負荷量每日給75mg 數(shù)日才能達到抑制血小板的效果。 維持量75mg/d?？寡“蹇鼓幬飶臋C制到臨床課件ACS 雙重抗血小板治療阿司匹林加氯吡格雷至少12個月如阿司匹林禁忌用氯吡格雷代替ACS 雙重抗血小板治療作用快速（3.5 h 最強）3 h 達到最高血藥濃度?？寡“寰奂π前⑺酒チ值谋? ）不延長出血時間，不增加

7、出血量西洛他唑支架術后可以應用西洛他唑抗血小板治療：對于裸支架術后，兩聯(lián)用藥（阿司匹林+波立維)或西洛他唑（200mg/d）對于藥物支架術，所以提倡三聯(lián)用藥加強療效：阿司匹林+波立維+西洛他唑（200mg/d），其中西洛他唑劑量200mg/d是在國際許多臨床文獻中用量，12周（3個月）為一個療程，臨床常用2-3個月，甚至終生服用。用量：口服.西洛他唑100mg（2片）,2次/d, 頭痛血栓閉塞性脈管炎及閉塞性動脈粥樣硬化、或糖尿病下肢血管病變等。 作用快速（3.5 h 最強）3 h 達到最高血藥濃度。抗血小GPb/a受體拮抗劑藥后 10 分鐘抑制血小板聚集，4 小時完全抑制，24 小時回升，4

8、8 小時恢復到基礎水平的 35%臨床應用適用于 PCI、24 小時內作 PCI 的頑固性不穩(wěn)定性心絞痛和無 Q 波心肌梗死 ，ACC/AHA 2002年3月指南指出，對ACS推薦行PCI者，除使用ASA和肝素外，還應使用b/a受體拮抗劑（類A級證據(jù)）。目前形成的共識是，b/a受體拮抗劑多用于高危病人。 出血、血小板減少、GPb/a受體拮抗劑藥后 10 分鐘抑制血小板聚集，4 通過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程的藥物。在心血管領域應用日益增多。 可用于防治血管內栓塞或血栓形成的疾病。尤其是在急性冠脈綜合征的病人，低分子肝素已作為常規(guī)應用，但是在應用過程中也發(fā)現(xiàn)了低分子肝素引起出血的副作

9、用。目前磺達肝癸鈉的問世彌補了低分子肝素的不足。 抗凝藥物 通過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程的藥物。在凝血抗凝兩者間的動態(tài)平衡是正常機體維持體內血液流動狀態(tài)和防止血液丟失的關鍵凝血抗凝兩者間的動態(tài)平衡是正常機體維持體內（二）、凝血過程 (瀑布學說) 凝血過程大體上分為三個基本步驟： 凝血酶原激活物形成 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白原 纖維蛋白 （二）、凝血過程 (瀑布學說)二、抗凝系統(tǒng)的作用 抗凝系統(tǒng)包括：細胞抗凝系統(tǒng) 體液抗凝系統(tǒng) 體液抗凝系統(tǒng)中的主要抗凝物質： 抗凝血酶 (AT ) AT是一種絲氨酸蛋白酶的抑制物，能快速中和進入或在血循環(huán)中形成的小量凝血酶，其本身亦因消耗而減少，

10、它是人體內主要抗凝血酶物質，但在缺乏肝素的情況下它的抗凝作用很弱。 肝素在生理情況下，血漿中含有微量肝素，它具有較強的抗凝作用，但它在缺乏AT的條件下抗凝作用很弱。因此肝素主要是通過增加抗凝血酶3的作用而發(fā)揮作用。 二、抗凝系統(tǒng)的作用 aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體 aaa內源性凝血系統(tǒng)當血管受損，內膜下膠原纖維暴露時Xa、V、Ca2+和PF3（血小板第3因子，為血小板膜上的磷脂）復合物，它的形成首先需要因子x的激活。Xa是此過程的關鍵步驟aa-a-Ca2+-PLa-a-Ca2+-PL損傷組織暴露的因子與血液接觸aa-a-Ca2

11、+-PLa-a-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體 aIII外源性凝血系統(tǒng) a Ca2+TF選擇通路傳統(tǒng)通路損傷組織暴露的因子與血液接觸aa-a-Ca2+-PTFaCa2+aaPL+Ca2+aaPL+Ca2+選擇通路傳統(tǒng)通路a a等外凝系統(tǒng)Ca2+aa膠原 HKKPK內凝系統(tǒng)凝血酶原 凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白 單體穩(wěn)定的纖維蛋白Ca2+aCa2+TFaa選擇通路傳統(tǒng)通路a a等外凝系統(tǒng)Ca普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血

12、酶III內源性凝血途徑強化抗凝血酶的作用來達到抗凝效果的與肝素結合抗凝作用增加2000倍普通肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內源性凝血途徑低分子肝素抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋IIaII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內源性途徑ATXaATAT抗凝血酶 (AT)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 20

13、01;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通過與ATIII 結合而間接抑制Xa因子磺達肝葵鈉作用機理磺達肝葵鈉與AT III結合作用于Xa因子，可循環(huán)利用Xa循環(huán)利用IIaII纖維纖維蛋白外源性途徑內源性途徑ATXaATAT抗IIaXaATIII含有高親合力戊糖結構的多糖(18糖)XaATIII安卓具有純粹的高親和力的戊糖結構，選擇性作用于Xa因子不含高親和力戊糖結構的多糖作用于Xa，起抗凝作用1,4作用于Xa和IIa，起抗凝作用;與血小板、蛋白等結合，可能增加出血風險2治療劑量幾乎無抗凝作用;與血小板、蛋白等結合，可能增加出血風險31.Tur

14、pie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.磺達肝葵鈉選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控LMWH和UFH無選擇性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5主導結

15、構含戊糖單位的多糖結構多糖鏈IIaXaATIII含有高親合力戊糖結構的多糖(18糖)X三者的區(qū)別肝素低分子肝素磺達肝葵鈉結構親和力高的戊糖結構切碎的普通肝素戊糖提取物蛋白結合力高低無作用靶點a、 aa 、部分aa結合血小板強弱無分子量1500045001728HIT有有無三者的區(qū)別肝素低分子肝素磺達肝葵鈉結構親和力高的戊糖結構切碎HIT, heparin-induced thrombocytopenia 肝素誘發(fā)血小板減少癥 使用肝素期間血小板減少.停藥后恢復可診斷HIT型HIT較常見，其很可能與肝素直接激活血小板有關，是一種良性反應，血小板數(shù)量下降程度較輕，且可自行恢復。型HIT則是免疫介導

16、的綜合征，能引起嚴重血小板減少，且主要并發(fā)癥并非出血而是血栓形成。由于許多醫(yī)師對HIT認識不足，導致很多病人失去治療機會。因此關注HIT，提高認識是非常重要的。HIT, heparin-induced thrombocHIT的作用機理IgGHeparinPF4Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7血小板與HIT抗體的相互作用 血小板減少癥 血栓HIT抗體肝素與PF4結合形成復合體，此復合體再會結合IgG形成了HIT抗體，HIT抗體通過IgG與血小板相結合，從而造成了血小板與血小板之間的聚集。由此引起血小板減少癥以及血栓形成。HIT的作用機理IgGHeparinPF4Warkentin通過凝血機制可見，凝血因子是激活凝血酶原到凝血酶的關鍵步驟，如果某種藥物能夠單一的抑制凝血因子，而不與其他因子及血小板結合，這樣就能充分發(fā)揮