主要研究信息匯總表要求解讀課件

1、主要研究信息匯總表要求解讀主講人： 張玉琥講習(xí)組成員：張 寧 張哲峰 黃曉龍 馬玉楠藥品審評中心 2011.06 1 前言 基本填寫要求 總體結(jié)構(gòu) 具體內(nèi)容 總結(jié)及說明2前 言背景介紹 ICH CTD ：Module 2 Quality Overall Summary FDA ： QbR EMEA ：Expert Report WHO：Pharmaceutical Quality Information Form3前 言設(shè)計(jì)目標(biāo) 以簡明、結(jié)構(gòu)化的方式對原料藥/制劑的 研究信息進(jìn)行全面總結(jié)和說明 規(guī)范藥品注冊和藥品審評 提高藥品注冊和審評的質(zhì)量及效率 4Dissolution, Assay/Po

2、tency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.EnvironmentTempHumidityRaw MaterialsAPIPSShapeSurface AreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarmellose CellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesium StearatePSMoistureMorphologySurface AreaCompressionMaterial Addition MethodDro

3、p HeightDust CollectionPre- and Compression ForcesMachine SpeedVariability in Fill Weight & ForcesFeed Frame SettingsFeed Hopper SettingsCam SelectionTooling CoatingHopper and Press DesignsMeasurement Systems CapabilityMaterial TransferMethod of DischargeMethod ofTransportStorageContainerBlendingSur

4、face FinishSpeedTimeOrder of AdditionDischarge RateBlender DesignFill VolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalytical Methods Accuracy RepeatabilityDetectionLimitQuantiation Limit Precision Range LinearityMoistureBased on TPQP5基本填寫要求 信息的一致性 本表中的信息基于申報資料抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致

5、。 信息的關(guān)鍵性 在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)突出關(guān)鍵質(zhì)量特性 信息的索引性 同申報資料及相關(guān)附件標(biāo)明索引、保持對應(yīng) 格式的固定性 本表的格式、目錄及項(xiàng)目編號不能改變6基本填寫要求特別說明： 主要研究信息匯總表 ICH CTD ：module 2 圍繞評價的需要，結(jié)合我國的現(xiàn)實(shí)研發(fā)狀況，細(xì)化了填寫要求，增加了部分項(xiàng)目的提交力度： - 研發(fā)過程中的工藝變更歷史 - 工藝研究數(shù)據(jù)匯總信息 - 大生產(chǎn)的擬定批量 - .7總體結(jié)構(gòu)8總體結(jié)構(gòu)9總體結(jié)構(gòu)10總體結(jié)構(gòu)11具體內(nèi)容原料藥2.3.S.1 基本信息2.3.S.1.1 藥品名稱 中文通用名 英文通用名 化學(xué)名2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)式 分

6、子式 分子量2.3.S.1.3 理化性質(zhì)122.3.S.1.3 理化性質(zhì) - 性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài)) - 熔點(diǎn)或沸點(diǎn) - 比旋度 - 溶解性 - 溶液pH - 分配系數(shù) - 解離常數(shù) - 將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物） - 粒度 - 生物學(xué)活性132.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.2.1 生產(chǎn)商2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制2.3.S.2.3 物料控制2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價 2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā)142.3.S.2.1 生產(chǎn)商 - 生產(chǎn)商的名稱（全稱） - 生產(chǎn)商的地址 - 生產(chǎn)場所的

7、地址 - GMP聲明152.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖 直接引入申報資料3.2.S.2.2項(xiàng)下的流程圖（2）工藝描述 按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。（3）生產(chǎn)設(shè)備：主要生產(chǎn)設(shè)備的型號和規(guī)格（4）大生產(chǎn)的擬定批量：kg（g）/批。 162.3.S.2.3 物料控制 物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟A企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*步驟1B企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)*步驟1E*步驟2G步驟3172.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控

8、制范圍關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（注明頁碼）。中間體的質(zhì)量控制18舉例：Xx的合成中有三個關(guān)鍵步驟，分別為縮合反應(yīng)、結(jié)晶步驟和干燥步驟，具體如下表所示：關(guān)鍵步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)及控制范圍對質(zhì)量的影響縮合反應(yīng)嚴(yán)格控制叔丁醇鈉加入的溫度20影響收率結(jié)晶步驟加水時的溫度60加水完成和晶種加入之間的時間間隔 0.5小時確保產(chǎn)生正確的晶型干燥步驟控制干燥的溫度80影響產(chǎn)品純度19 合成中間體A2的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 合成中間體A3的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目方法要求鑒定IR符合參照品純度HPLC法過氧化物 不得超過1.0總雜質(zhì) 不得超過2.0含量測定滴定不得少于97.0項(xiàng)目方法要求外觀目測棕

9、色或赤褐色結(jié)晶狀粉末鑒定IR符合參照品水分干燥失重不得過0.5%含量測定滴定不得少于97.020 2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價 無菌原料藥： - 工藝驗(yàn)證方案（編號：-，版本號：-） - 驗(yàn)證報告（編號：-，版本號：-） 其他原料藥：同上 或 - 工藝驗(yàn)證方案（編號：-，版本號：-） - 空白批生產(chǎn)記錄（編號：-，版本號：-） - 驗(yàn)證承諾書詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.2.5（注明頁碼）212.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計(jì)），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。詳細(xì)信息參見申報

10、資料3.2.S.2.6（注明頁碼）22舉例： XX 的合成路線系根據(jù)反應(yīng)原理自行設(shè)計(jì)，通過三步反應(yīng)后結(jié)晶得到終產(chǎn)品。隨著工藝放大研究，對工藝進(jìn)行了優(yōu)化，具體如下：工藝步驟小試工藝A（批量510g）中試工藝B（批量4500g）變化理由支持依據(jù)縮合反應(yīng)采用NaH做為堿換用叔丁醇鈉提高安全性收率和純度未改變粗品清洗溶劑正丁醇工業(yè)酒精降低生產(chǎn)成本純度未改變結(jié)晶溶劑無水乙醇和水工業(yè)酒精和水降低生產(chǎn)成本純度未改變23工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號工藝試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等242.3.S.3 特性鑒定2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)2.3.S.3.2 雜質(zhì)252.3.S.3 特性

11、鑒定2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）26（2）理化性質(zhì) 常規(guī)理化性質(zhì)不再贅述 對于可能影響到制劑性能的關(guān)鍵性質(zhì)的測定方法和結(jié)果進(jìn)行描述。 - 多晶型的研究方法和結(jié)果 - 溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果 - 粒度檢查方法和控制要求詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1（注明頁碼）272.3.S.3.2 雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.2（注明頁碼）雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源產(chǎn)品

12、中的檢出情況282.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2 分析方法2.3.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報告2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)292.3.S.4.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢查項(xiàng)目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分含量30 2.3.S.4.2 分析方法 列明各色譜方法的具體條件詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.2（注明頁碼）項(xiàng)目分析方法含量測定HPLC法固定相：流動相：檢測波長：流速：柱溫：采集時間：系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求：有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑312.3.S.4.3 分析方法的驗(yàn)證

13、 - 按檢查方法逐項(xiàng)提供 - 以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.3（注明頁碼）32項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果及結(jié)論專屬性（1)稀釋液或流動相與主成份之間達(dá)到良好分離；（2）強(qiáng)制破壞性（熱、光照、氧化、酸、堿）試驗(yàn)下主峰峰純度98.0%，降解產(chǎn)物和主成分達(dá)到良好分離線性和范圍在0.03-32mg/ml范圍內(nèi)線性良好，r2=0.9997定量限3ug/ml，符合檢測需要準(zhǔn)確度在80%-120%濃度范圍內(nèi)，平均回收率為98.7-101.3%，RSD為0.53-1.21%，符合98%-102%、RSD10min 主藥 30min藥液溫度：2-8藥液含量:方法及限度有關(guān)物質(zhì)：方法及限度藥液微生物

14、負(fù)荷過濾除菌過濾壓力：過濾速度：過濾前后進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)無菌灌裝定期進(jìn)行灌裝量測定凍干溶液放置時間：從配液至凍干不超過6小時初步干燥溫度和時間雜質(zhì)測定：方法及限度水分測定：方法及限度692.3.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評價 無菌制劑和采用特殊工藝的制劑： - 工藝驗(yàn)證方案（編號：-，版本號：-） - 驗(yàn)證報告（編號：-，版本號：-） 其他制劑：同上 或 - 工藝驗(yàn)證方案（編號：-，版本號：-） - 空白批生產(chǎn)記錄（編號：-，版本號：-） - 驗(yàn)證承諾書詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.3.5（注明頁碼）702.3.P.4 原輔料的控制成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除712.3.P

15、.5 制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目方法及編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布其他含量722.3.P.5.2 分析方法2.3.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證2.3.P.5.4 批檢驗(yàn)報告2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析2.3.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.3.P.6 對照品 732.3.P.5.5 雜質(zhì)分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)742.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性方案2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)752.3.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗(yàn)樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量內(nèi)包裝材料76（2）研究內(nèi)容 常規(guī)穩(wěn)定性研究類型放置條件考察項(xiàng)目已完成的考察時間（計(jì)劃考察時間）影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其它加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其它試驗(yàn)77項(xiàng)目放置條件考察時間考察項(xiàng)目分析