制藥工藝學(xué)緒論09課件

1、化學(xué)制藥工藝學(xué)主要內(nèi)容：本課程性質(zhì)和地位國內(nèi)外制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及前景 化學(xué)制藥工藝學(xué)的涵義和研究內(nèi)容本課程的教學(xué)內(nèi)容、學(xué)習(xí)方法和要求第一章 緒 論2國外制藥工程教育1995年-新澤西州立大學(xué)Rutgers分校-制藥工程研究生教育密西根大學(xué)（The University of Michigan）等高校也相繼設(shè)立制藥工程專業(yè)第一節(jié) 課程性質(zhì)和地位3國內(nèi)制藥工程教育 1998年，我國教育部調(diào)整新設(shè)置（制藥工程）工科本科專業(yè) 化工大類改名為化工與制藥大類，只設(shè)化學(xué)工程與工藝和制藥工程兩個專業(yè)第一節(jié) 課程性質(zhì)和地位4化學(xué)合成藥物與普通化學(xué)品之間的區(qū)別和聯(lián)系？第一節(jié) 課程性質(zhì)和地位5與制藥工程相關(guān)的藥學(xué)課

2、程藥物化學(xué)天然藥物化學(xué)藥理學(xué)藥物分析藥劑學(xué)生物制藥藥事管理與法規(guī)第一節(jié) 課程性質(zhì)和地位7與制藥工程專業(yè)密切相關(guān)的課程有機化學(xué)物理化學(xué)化工原理藥物合成反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)生物制藥學(xué)第一節(jié) 課程性質(zhì)和地位8藥物：對疾病具有預(yù)防、治療、緩解和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生理機能的化學(xué)物質(zhì)。 是一種關(guān)系到人類健康的特殊商品。制藥工業(yè)：以藥物的研究與開發(fā)為基礎(chǔ)、以藥物的生產(chǎn)和銷售為核心的制造業(yè)，包括原料藥和制劑的生產(chǎn)。一、世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和特點 第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展10 藥物與保健品的區(qū)別 藥物的要素： 具有治療疾病的作用； 經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市11藥物的體內(nèi)過程給藥 給藥方式： 口服； 靜脈； 肌肉；

3、皮下；呼吸系統(tǒng)；皮膚等等；12藥物作用的靶部位(drug target)(1) 受體(receptor)： 配體(ligand) 拮抗劑(antagonist) 激動劑(agonist) 部分激動劑(partial agonist)(2) 離子通道(ion channel): 阻滯劑(blocker) 啟開劑(opener)(3) 酶(enzyme): 抑制劑(inhibitor)143. 代謝代謝失活；代謝活化排泄糞便；尿；皮膚；汗腺152008年全球處方藥市場暢銷藥物排名 商品名 通用名 2008年銷售額(億美元) 2007年銷售額(億美元) 2006年銷售額(億美元) 2005年銷售額(

4、億美元) 2004年銷售額(億美元) 1 LIPITOR 阿托伐他汀 136.55 135.26 135.82 129.9 121.88 2 PLAVIX 氯吡格雷 86.34 73.00 57.93 59.69 51.27 3 NEXIUM 埃索美拉唑 78.42 71.93 66.78 56.91 48.66 4 SERETIDE 沙美特羅+氟替卡松 77.03 71.38 63.00 56.84 47.52 5 ENBREL 依那西普 57.03 52.92 44.14 37.71 26.71 6 SEROQUEL 喹硫平 54.04 46.51 39.30 32.21 25.89 7

5、ZYPREXA 奧氮平 50.23 50.24 47.69 47.62 50.55 8 REMICADE 英利昔單抗 49.35 42.33 35.85 29.96 25.54 9 SINGULAIR 孟魯司特 46.73 44.65 38.29 32.48 27.94 10 LOVENOX 依諾肝素鈉 44.35 39.91 34.35 30.38 26.50 11 MABTHERA 利妥昔單抗(rituximab) 43.21 37.34 32.08 27.19 21.98 17利普妥（Lipitor） 埃索美拉唑（Nexium） 氯吡格雷（Plavix） 氟替卡松（Advair） 182

6、009年全球處方藥市場暢銷藥物排名品名治療類別銷售額（億美元）1阿托伐他汀降血脂1232氯吡格雷抗動脈硬化癥1023益賽普風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎824氟替卡松/沙美特羅抗哮喘735依那西普風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎656纈沙坦降血壓587阿達(dá)木抗體風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎568貝伐單抗抗結(jié)腸癌549利妥昔單體抗非何杰金氏病5310阿立哌唑抗精神分裂癥5211曲妥珠單抗抗乳腺癌5219世界制藥行業(yè)具有以下特征（1）并購數(shù)量增加，發(fā)展不平衡,藥品生產(chǎn)的集中度不斷提高。 第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展2021世界制藥行業(yè)具有以下特征（2）研發(fā)費用持續(xù)上升，投入繼續(xù)增大，國際十大制藥公司的年均投入占銷售額的16左右。1個新藥的研發(fā)費用約810億

7、美元，但新藥批準(zhǔn)上市的數(shù)目在下降。研發(fā)的難度越來越大，新產(chǎn)品是行業(yè)的希望。第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展2224新藥：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥的，按照新藥申請程序申報。 新化學(xué)實體（new chemical entities，NCEs） 具有特定生物活性的新化合物二、新藥的研究與開發(fā) R&D第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展25高投入：美國制藥公司2000年研究開發(fā)費用為264億美元 占銷售額的20% 計算機軟件業(yè)：10% 汽車工業(yè)：5% 原因：高要求（活性高、毒性低）新藥研究與開發(fā)的特點：第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展27高風(fēng)險：研究難度大 成功幾率小 每篩選1.5

8、萬個化合物1個可供上市的NCE 每35萬個化合物中有1個能賺大錢的新藥新藥研究與開發(fā)的特點：1996-2009年FDA批準(zhǔn)的新分子實體藥物和新生物制品數(shù)量第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展28高利潤：高投入導(dǎo)致高產(chǎn)出 高風(fēng)險帶來高回報 制藥行業(yè)的利潤率非常高 世界大制藥企業(yè)的利潤率平均達(dá)22 研究開發(fā)型的制藥企業(yè)的利潤率高達(dá)40% 一般行業(yè)的企業(yè)利潤率在10以下 新藥研究與開發(fā)的特點：第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展2930專利保護嚴(yán)密： 由于新藥研究高投入、高風(fēng)險、高利潤的特點，決定了在這一領(lǐng)域中必須實行嚴(yán)密的專利保護。 對創(chuàng)新藥物、藥物生產(chǎn)工藝、新劑型、新配方等創(chuàng)新內(nèi)容給予一定時期的專利保護，以保證新藥的研發(fā)者

9、得到合理的回報，調(diào)動其進行新藥研究的積極性。 創(chuàng)新藥物的保護期自專利申請之日起，20年左右，個別的藥物可適當(dāng)延長 新藥研究與開發(fā)的特點：第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展31品種更新迅速： 創(chuàng)新藥物研究并不是平穩(wěn)地發(fā)展，而是具有明顯的群集現(xiàn)象，即一個重要技術(shù)突破（發(fā)現(xiàn)新的作用靶點或發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型的藥物）及其市場成功性示范作用（如重磅炸彈），迅速促進了技術(shù)擴散和模仿，而廣泛的技術(shù)擴散與模仿造就了成群的、相互關(guān)聯(lián)的技術(shù)進步成果。 Me-too drug 沙星大戰(zhàn) 新藥研究與開發(fā)的特點：第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展32發(fā)展?jié)摿薮?：新藥研究與開發(fā)的特點：第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展3334高投入高風(fēng)險高利潤發(fā)展?jié)摿薮笮?/p>

10、藥研究與開發(fā)的特點：以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的制藥工業(yè)是永遠(yuǎn)的朝陽工業(yè)第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展35（一）我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展進程與成就 截止2006年底，已批準(zhǔn)上市的原料藥1750種左右，其中化學(xué)藥約1600多種，中藥提取物類90多種，其它類50種。2008出口額達(dá)到175.8億美元，同比增長29.59%,中國已經(jīng)成為世界制藥原料藥第一大生產(chǎn)和出口國三、中國制藥工業(yè)發(fā)展 第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展36（一）我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展進程與成就 近年來，中國原料藥質(zhì)量也有較大提高目前中國原料藥獲得歐盟藥典委員會（EDPM）認(rèn)證的COS證書數(shù)量已達(dá)158個在美國FDA登記的原料藥DMF文件數(shù)量也有472個。 第二節(jié)

11、 制藥工業(yè)的發(fā)展37（二）我國醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問題38（二）我國醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問題 我國目前是制藥大國，但并非制藥強國 我國尚無國際型的制藥公司： 目前，我國制藥工業(yè)的整體銷售利潤率不到 10%，而世界制藥50強的平均銷售利潤率達(dá)到18%，前10強的利潤率平均達(dá)到21.3%第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展3940新藥的創(chuàng)制體系有待進一步加強 ： 第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展（二）我國醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問題 41年人均藥品消費很低 ： 我國是擁有13億人口的大國，年人均藥品消費很低，還不到10美元。制劑品種單調(diào)，生產(chǎn)技術(shù)比較落后 ： 我國已是原料藥生產(chǎn)大國，但是對藥物制劑技術(shù)開發(fā)研究不夠，制劑水平低，大多

12、數(shù)制劑產(chǎn)品質(zhì)量低于國際同品種水平，難于進入國際市場。第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展（二）我國醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問題 42四、制藥工業(yè)的發(fā)展趨勢 1 創(chuàng)新藥物研究 2 制藥工藝新技術(shù)及其改造3 加強環(huán)境保護與質(zhì)量意識。 清潔生產(chǎn)第二節(jié) 制藥工業(yè)的發(fā)展43主要內(nèi)容：本課程性質(zhì)和地位國內(nèi)外制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀及前景 化學(xué)制藥工藝學(xué)的涵義和研究內(nèi)容本課程的教學(xué)內(nèi)容、學(xué)習(xí)方法和要求第一章 緒 論44制藥工藝學(xué) 是研究藥物的工業(yè)生產(chǎn)過程共性規(guī)律及其應(yīng)用，包括 制備原理+工藝路線+質(zhì)量控制重要性: “安全,有效,均勻,可控”的保證 藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸 貫穿整個藥物研發(fā)過程 第三節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)及其 研究內(nèi)容45根

13、據(jù)典型的藥物生產(chǎn)過程，制藥工藝過程分為四類：化學(xué)制藥工藝學(xué)生物技術(shù)制藥工藝學(xué)中藥制藥工藝學(xué)制劑工藝學(xué) 第三節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)及其 研究內(nèi)容46化學(xué)制藥工藝學(xué)地位：化學(xué)制藥工業(yè)是整個制藥工業(yè)的主體特點： 研究對象: 化學(xué)合成藥研究內(nèi)容：小試中試工業(yè)生產(chǎn) 第三節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)及其 研究內(nèi)容47化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工業(yè)是整個制藥工業(yè)的主體： 2008年全球藥品市場銷售額為7350億美元，化學(xué)合成藥物占全世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售總額70%以上。 在全球排名前50位的暢銷藥中80%為化學(xué)合成藥物。482008年全球處方藥市場暢銷藥物排名 商品名 通用名 2008年銷售額(億美元) 2007年銷售額(億美元)

14、 2006年銷售額(億美元) 2005年銷售額(億美元) 2004年銷售額(億美元) 1 LIPITOR 阿托伐他汀 136.55 135.26 135.82 129.9 121.88 2 PLAVIX 氯吡格雷 86.34 73.00 57.93 59.69 51.27 3 NEXIUM 埃索美拉唑 78.42 71.93 66.78 56.91 48.66 4 SERETIDE 沙美特羅+氟替卡松 77.03 71.38 63.00 56.84 47.52 5 ENBREL 依那西普 57.03 52.92 44.14 37.71 26.71 6 SEROQUEL 喹硫平 54.04 46

15、.51 39.30 32.21 25.89 7 ZYPREXA 奧氮平 50.23 50.24 47.69 47.62 50.55 8 REMICADE 英利昔單抗 49.35 42.33 35.85 29.96 25.54 9 SINGULAIR 孟魯司特 46.73 44.65 38.29 32.48 27.94 10 LOVENOX 依諾肝素鈉 44.35 39.91 34.35 30.38 26.50 11 MABTHERA 利妥昔單抗(rituximab) 43.21 37.34 32.08 27.19 21.98 491996-2009年FDA批準(zhǔn)的新分子實體藥物和新生物制品數(shù)量化

16、學(xué)制藥工業(yè)是整個制藥工業(yè)的主體50化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工業(yè)的特點： 品種多，更新快； 生產(chǎn)工藝復(fù)雜，原輔料多，而產(chǎn)量小； 質(zhì)量要求嚴(yán)格； 間歇式生產(chǎn)方式為主； 原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性； “三廢” 多，且成份復(fù)雜，危害環(huán)境。 51化學(xué)制藥工藝學(xué)研究對象: 化學(xué)合成藥原料藥指以結(jié)構(gòu)較簡單的化合物或具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物為原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)過程制得的用于制造藥物制劑的活性成份，簡稱API（Active Pharmaceutical Ingredient） 。這些藥物都是具有單一的化學(xué)結(jié)構(gòu)的純物質(zhì)。52化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)合成藥的生產(chǎn)大致分為三種:全化學(xué)合成 用基本化工原料和化工產(chǎn)品

17、經(jīng)各種不同的化學(xué)反應(yīng)制得，如磺胺藥、各種解熱鎮(zhèn)痛藥。半合成 以具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物作為中間體進行化學(xué)加工，制得如甾體激素類(見激素)、半合成抗生素（見抗生素、維生素A、E等（見維生素）。化學(xué)合成結(jié)合微生物(酶催化)合成 此法可使許多藥品的生產(chǎn)過程更為經(jīng)濟合理,例如維生素C、甾體激素和氨基酸等的合成。 53化學(xué)制藥工藝學(xué)主要任務(wù): 研究化學(xué)合成藥物的合成路線,工藝原理,產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)過程.相關(guān)學(xué)科: 有機化學(xué),藥物合成反應(yīng),藥物化學(xué),化工原理,化工設(shè)備等等.平行學(xué)科: 生物制藥54化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝研究內(nèi)容：實驗室工藝研究（小試）中試放大研究（中試）工業(yè)生產(chǎn)工藝研究55了解制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和化學(xué)制藥工業(yè)的特點； 熟悉化學(xué)合成藥物工藝路線設(shè)計方法及其選擇與評價； 熟練掌握化學(xué)合成藥物工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素的考察是合成藥物工藝研究的主要任務(wù)； 掌握中試放大的研究方法和研究內(nèi)容，了解生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容和作用； 了解化學(xué)制藥與環(huán)境保護的關(guān)系，掌握“三廢”處理的常規(guī)方法；對某些典型藥物的合成工藝路線的比較與選擇、工藝原理和影響因素、原料、中間體的質(zhì)量控制和“三廢”綜合治