廣泛耐藥與抗菌藥物選擇

1、廣泛耐藥與抗菌藥物選擇我們的手上好像有很多抗菌藥物，但是，當(dāng)我們拿到這樣的藥敏結(jié)果時(shí)用什么？由于細(xì)菌耐藥性的發(fā)展，在治療感染性疾病時(shí)，我們已經(jīng)快沒(méi)有可以選用的抗生素了。Multi-Drug ResistanceMDR全球正在面臨細(xì)菌耐藥問(wèn)題世衛(wèi)組織：我們正面臨失去這些寶貴藥物的危險(xiǎn)，而我們失去這些藥物的速度已經(jīng)超過(guò)替代藥物的開(kāi)發(fā)速度。如果不采取緊急的糾正和預(yù)防措施，世界將進(jìn)入所謂的后抗生素時(shí)代超級(jí)耐藥菌在我們國(guó)家三級(jí)醫(yī)院基本上都是比較常見(jiàn)的。監(jiān)測(cè)看，發(fā)生率在30%、40%，高一點(diǎn)的在50%以上美國(guó)：1983-1987年上市的抗菌藥物達(dá)16種 2003-2007年，5種抗菌藥物上市 2014-2

2、015年，僅2個(gè)抗菌藥物上市2011年世界衛(wèi)生日主題就是：“ 抵御耐藥性今天不采取行動(dòng)，未來(lái)就無(wú)藥可用?！奔?xì)菌耐藥性的危害治療費(fèi)用高療效不佳病死率高毒性可能增加醫(yī)療安全的質(zhì)量降低當(dāng)前院內(nèi)感染面臨的耐藥菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）VRE（耐萬(wàn)古霉素腸球菌）G-桿菌 腸桿菌科：ESBLs （超廣譜-內(nèi)酰胺酶 ）：肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌AmpC（染色體介導(dǎo)I型-內(nèi)酰胺酶）：陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等非發(fā)酵菌屬（多重耐藥）銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌不同程度細(xì)菌耐藥定義多重耐藥（MDR）：對(duì)在抗菌譜范圍內(nèi)的 3 類(lèi)或 3

3、類(lèi)以上抗菌藥物不敏感（包括耐藥和中介）。在推薦進(jìn)行藥敏測(cè)定的每類(lèi)抗菌藥物中，至少1個(gè)品種不敏感，即認(rèn)為此類(lèi)抗菌藥物耐藥。對(duì)頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)類(lèi)、其它類(lèi)（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內(nèi)的7類(lèi)抗生素中的至少3類(lèi)以上耐藥。廣泛耐藥（XDR）：除 12 類(lèi)抗菌藥物（主要指多黏菌素類(lèi)和替加環(huán)素）外，幾乎對(duì)所有類(lèi)別抗菌藥物不敏感 除對(duì)多粘菌素、替加環(huán)素可能敏感外，對(duì)臨床上常見(jiàn)的7類(lèi)抗生素均不同程度耐藥.全耐藥（PDR）： 對(duì)目前臨床應(yīng)用所有類(lèi)別抗菌藥物中的所有品種均不敏感。 PDR是MDR中的特殊類(lèi)型。 XDR-GNB廣泛耐藥的革蘭氏陰性桿菌常見(jiàn)菌種：腸桿菌科細(xì)

4、菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌有效治療藥物很少，且缺乏大系列的臨床對(duì)照研究資料抗菌藥物單藥治療（包括多粘菌素類(lèi)及替加環(huán)素）的療效不滿(mǎn)意，需聯(lián)合用藥預(yù)后差 （多為嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、免疫缺陷、長(zhǎng)期反復(fù)使用廣譜抗菌藥物的患者）XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn)XDR檢出率高且檢出率上（ CHINET數(shù)據(jù)） 年度20082014鮑曼不動(dòng)桿菌15%21%銅綠假單胞菌1.5%2.1%XDR檢出率XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn)XDR檢出率上升迅速 XDR腸桿菌科細(xì)菌主要發(fā)生于肺炎克雷伯菌CRE（對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌）檢出率上升迅速，病死率高，美國(guó)列為最高級(jí)別“緊急威脅”鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺 培南

5、的耐藥率由2005 年的31%上升至2014 的62%，2016年已達(dá) 65.8% 年份20082014肺炎克雷伯0.3%3.2%肺炎克雷伯CRE2.9%13.4%檢出率XDRXDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn)XDR檢出率存在地區(qū)差異 XDR-CRE （肺炎克雷伯菌） XDR-CRE （鮑曼不動(dòng)桿菌） XDR-GNB （鮑曼不動(dòng)桿菌） XDR-CRE （肺炎克雷伯菌）歐洲7個(gè)國(guó)家為0希臘60.5%挪威為087.8%華南地區(qū)5.8%西南、西北地區(qū)20.4%-20.6%東北地區(qū)1%華東地區(qū)9.2%XDR-GNB的流行病學(xué)特點(diǎn)XDR檢出率存在病區(qū)差異 XDR肺炎克雷伯：ICU、燒傷科病房、神經(jīng)外科病房 X

6、DR鮑曼不動(dòng)桿菌：ICU、燒傷科病房。 提示：XDR-GNB在ICU、燒傷科、神經(jīng)外科和老年 病房等存在耐藥克隆的傳播XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征區(qū)分感染與定植：只有感染才需抗菌藥物治療標(biāo)本： 鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單 胞菌定植率高尤其痰標(biāo)本； 肺炎克雷伯等腸桿菌科細(xì)菌致 病性強(qiáng)，定植率低）患者是否有臨床表現(xiàn)是否有感染XDR-GNB的危險(xiǎn)因素XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征XDR腸桿菌科細(xì)菌感染常見(jiàn)菌：肺炎克雷伯菌，其次大腸埃希菌感染部位：肺部、尿路、腹腔、血流、皮膚軟組織感染的危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重原發(fā)病者、老年人、近期廣譜抗菌藥物的使用（特別是氟喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)）、入住ICU

7、、血液腫瘤、實(shí)質(zhì)臟器或血干細(xì)胞移植、外科大手術(shù)及留置導(dǎo)管及引流管XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征XDR不動(dòng)桿菌屬感染感染部位：肺部、腹腔、留置管、皮膚（糖尿病基礎(chǔ)疾病）、手術(shù)、外傷特點(diǎn)：區(qū)分定植與感染，對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率高（包括中國(guó)在內(nèi)的全球范圍，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)的耐藥率由2005年的31%上升至2016年的70%以上）感染的危險(xiǎn)因素：全身麻醉、入住ICU、以往住院史、多種抗菌藥物的使用史 XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征XDR銅綠假單胞菌感染感染部位：肺部、血流感染、皮膚軟組織、腹腔、尿路感染感染的危險(xiǎn)因素：COPD、支氣管擴(kuò)張、住院時(shí)間長(zhǎng)、機(jī)械通氣、病情危重、氟喹諾酮類(lèi)

8、藥物的使用是產(chǎn)生XDR銅綠假單胞菌感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素XDR-GNB感染的危險(xiǎn)因素及臨床特征XDR嗜麥芽窄食單胞菌感染感染部位：肺部、腹腔、尿路感染的危險(xiǎn)因素：嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)期入住ICU、機(jī)械通氣7d、氣管切開(kāi)、使用廣譜抗菌藥物（如碳青霉烯類(lèi)、廣譜頭孢菌素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)）XDR-GNB感染的抗菌治療 XDR-GNB感染的抗菌治療原則分離出鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌（痰）必須區(qū)分感染還是定植根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物，大劑量治療聯(lián)合用藥根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據(jù)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論制定合適的給藥方案（增加給藥劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間）肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的

9、劑量應(yīng)根據(jù)血清肌酐清除率及肝功能情況作適當(dāng)減少；高血流導(dǎo)致排泄快、高血容量者需增加劑量消除感染危險(xiǎn)因素，積極處理原發(fā)性疾病抗菌藥物治療的療程長(zhǎng)短取決于感染的嚴(yán)重程度、患者的基礎(chǔ)疾病、抗菌藥物對(duì)XDR菌株的殺菌作用等。XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物多黏菌素類(lèi)：多黏菌素B、多黏菌素E對(duì)XDR-GNB具有良好體外抗菌活性，細(xì)菌耐藥率低用法用量：多黏菌素B1.5-2.5mg/kg/d，分2次靜脈滴注。黏菌素基質(zhì)30-60mg溶于3-4ml生理鹽水中 bid霧化吸入（資料少，樣本少）聯(lián)合應(yīng)用：多黏菌素類(lèi)+碳青霉烯類(lèi)、多黏菌素類(lèi)+喹諾酮類(lèi)、多黏菌素類(lèi)+哌拉西林他唑巴坦、

10、多黏菌素類(lèi)+替加環(huán)素、多黏菌素類(lèi)+多西環(huán)素國(guó)內(nèi)沒(méi)藥;嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)其敏感率較低，為68%-79%注意問(wèn)題：異質(zhì)性耐藥，對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的防突變高，不推薦單獨(dú)使用；有腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對(duì)于老年人、腎功能減退患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物替加環(huán)素：首個(gè)甘氨酰環(huán)素抗菌藥物對(duì)CRE、XDR鮑曼不動(dòng)桿菌具抗菌活性。2016CHINET:對(duì)肺炎克雷伯敏感率92.7%;對(duì)不動(dòng)桿菌屬敏感率92.6%；對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌敏感率87.9%；對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)抗菌活性。組織分布廣，血藥濃度低，不宜單藥治療血流感染等嚴(yán)重感染。常與頭孢哌酮-舒巴坦、

11、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)聯(lián)用主要用于XDR鮑曼不動(dòng)桿菌、XDR腸桿菌科細(xì)菌所致的呼吸道、皮膚軟組織及腹腔等感染。對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲惡唑耐藥菌株體外有效：作為嗜麥芽窄食單胞菌感染的聯(lián)合治療藥物之一。用法用量：首劑100mg，之后50mg，q12h XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物舒巴坦及含舒巴坦的內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 對(duì)不動(dòng)桿菌屬具有良好抗菌作用，耐藥逐年增加，不動(dòng)桿菌屬對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率由2014年37.7%增加至2016上半年的45.1%舒巴坦（常用劑量4.0g/d，對(duì)MDRAB、XDRAB、PDRAB可增加6.0g/d。甚至8.0g/d）可與其他抗菌藥

12、物聯(lián)合應(yīng)用（如碳青霉烯類(lèi)）頭孢哌酮/舒巴坦（對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同抗菌活性）：常用劑量為3g（頭孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g）q8h 或者q6h 治療XDR鮑曼不動(dòng)桿菌聯(lián)合替加環(huán)素、米諾環(huán)素（或者多西環(huán)素）、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)氨芐西林/舒巴坦（國(guó)際上常常使用，國(guó)內(nèi)應(yīng)用頭孢哌酮/舒巴坦）XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物 耐藥率逐年增長(zhǎng)2014年約70%包括亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南，可用于敏感菌所致的各類(lèi)感染，碳青霉烯類(lèi)用于治療革蘭氏陰性菌感染應(yīng)符合的條件：1.MIC8mg/L; 2.大劑量給藥（如美羅培南2g,q8h）3.延長(zhǎng)每

13、劑靜脈滴注時(shí)間至2-3h XDR或 PDR菌株感染測(cè)定碳青霉烯類(lèi)的MIC值，以供臨床考慮是否可以作為聯(lián)合用藥，不單用，與其他藥物聯(lián)合治療 感染，具有協(xié)同作用。方案：碳青霉烯類(lèi)+多粘菌素類(lèi)；碳青霉烯類(lèi)+替加環(huán)素；碳青霉烯類(lèi)+磷霉素；碳青霉烯類(lèi)+利福平XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物氨基糖苷類(lèi)多與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療XDR腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌感染。國(guó)外：推薦阿米卡星或異帕米星 每天 15mg/kg。 國(guó)內(nèi)：腎功能正常的XDR-GNB嚴(yán)重感染者推薦：0.8g 每天一次或分2次給藥XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥

14、物磷霉素：國(guó)際：體外實(shí)驗(yàn)對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）敏感度高。約80%以上國(guó)內(nèi)：較低40%單藥容易耐藥，通常與多粘菌素類(lèi)、替加環(huán)素、碳青霉烯類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)等聯(lián)合治療XDR-GNB感染。與萬(wàn)古霉素聯(lián)用治療MRSA或腸球菌屬感染方案：8g q8h或q6hXDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物四環(huán)素類(lèi)：米諾環(huán)素、多西環(huán)素米諾環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌活性好，對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率低，是少數(shù)幾個(gè)推薦作為治療嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌藥物之一（CHINET2014對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率49.7%，對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌耐藥率2.1%）國(guó)內(nèi)無(wú)注射劑型、抑菌劑國(guó)外方案：100m

15、g，q12h 國(guó)內(nèi)方案：米諾環(huán)素片劑或者多西環(huán)素注射劑（劑量同米諾環(huán)素）與其他抗菌藥物聯(lián)合治療XDR鮑曼不動(dòng)桿菌及嗜麥芽窄食單胞菌感染。XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物喹諾酮類(lèi)：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星對(duì)銅綠假單胞菌具有良好抗菌活性，莫西沙星對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥，莫西沙星對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌的體外抗菌活性?xún)?yōu)于環(huán)丙沙星、左氧氟沙星CHINET2016：嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥率為9.45%，銅綠假單胞菌對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率為18.1%，與內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、多粘菌素類(lèi)聯(lián)合治療XDR銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌用法用量：治療XDR-GNB感染 環(huán)丙沙星每日

16、0.6-1.2g，分2-3次靜脈給藥 左氧氟沙星0.5g或0.75g，qd 靜滴或者口服 莫西沙星0.4g，qd 靜脈滴注XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(國(guó)內(nèi)只有片劑)：治療嗜麥芽窄食單胞菌具有良好體外抗菌活性。CHINET2016其耐藥率為10.9%，治療嗜麥芽窄食單胞菌的首選藥。用法用量：每次2片，bid 。 治療XDR-GNB感染：2-3片，bid或者tid 多喝水，可與碳酸氫鈉同服堿化尿液，復(fù) 查尿常規(guī)，注意血尿情況XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物利福平：體外對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌有一定抗菌活性，與碳青霉

17、烯類(lèi)聯(lián)合治療XDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染（臨床資料少）氨曲南：少數(shù)XDR-GNB包括NDM-1腸桿菌科細(xì)菌對(duì)氨曲南敏感，可以聯(lián)合治療。XDR-GNB感染的抗菌治療 治療XDR-GNB感染的常用抗菌藥物新抗菌藥物：2014年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)（頭孢洛扎）ceftolozane-他唑巴坦（對(duì)銅綠假單胞菌抗菌作用增強(qiáng)）2015年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)：頭孢他啶-阿維巴坦均適用于復(fù)雜性腹腔感染及尿路感染，療效及不良反應(yīng)與美羅培南相仿治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案 XDR-GNB腸桿菌科XDR-GNB2種藥物聯(lián)合3種藥物聯(lián)合XDR腸桿菌科細(xì)菌以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：替加環(huán)素+氨基糖苷類(lèi)替加環(huán)素+碳

18、青霉烯類(lèi)（不包括厄他培南）替加環(huán)素+磷霉素替加環(huán)素+多粘菌素替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類(lèi)以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多粘菌素+碳青霉烯類(lèi)（不包括厄他培南）多粘菌素+替加環(huán)素多粘菌素+磷霉素多粘菌素+氨基糖苷類(lèi)其他聯(lián)合：磷霉素+氨基糖苷類(lèi)（頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林-克拉維酸鉀氨曲南+氨基糖苷類(lèi)治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案 XDR-GNB鮑曼不動(dòng)桿菌治療XDR-GNB感染的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案 XDR-GNB銅綠假單胞菌XDR-GNB2種藥物聯(lián)合3種藥物聯(lián)合XDR銅綠假單胞菌以多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：多粘菌素+抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)多粘菌素+環(huán)丙沙星多粘菌素+磷霉素多粘菌素+利福平多粘菌素+抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)+環(huán)丙沙星多粘菌素+抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)+磷霉素多粘菌素靜脈滴注+碳青霉烯類(lèi)+多粘菌素霧化吸入氨曲南+頭孢他啶+阿米卡星以抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)+氨基糖苷類(lèi)抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)+環(huán)丙沙星抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)+磷霉素以環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)的聯(lián)合環(huán)丙沙星+抗銅綠假單胞菌內(nèi)酰胺類(lèi)環(huán)丙沙星+氨基糖苷類(lèi)雙內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合（頭孢他啶或氨曲南）+哌拉西林-他唑