糖尿病腎病的診療和治療培訓(xùn)課件

1、糖尿病腎病的診療和治療內(nèi)容概要糖尿病腎病概述及流行病學(xué)糖尿病腎病的發(fā)病機制及危險因素糖尿病腎病的病理學(xué)改變及分期糖尿病腎病的診斷和治療2糖尿病腎病的診療和治療DN是糖尿病(DM)慢性微血管病變的一種重要表現(xiàn)，是DM致殘、致死的重要原因3糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病是一個綜合征 持續(xù)白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿) 高血壓 進行性腎功能減退(大量白蛋白尿后不可逆) 大、小血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高T1DM-大多死于尿毒癥T2DM-大多死于心臟病4糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病流行病學(xué)據(jù)報道，1型糖尿病DN發(fā)病率約為33%-40%，2型糖尿病約為20%1型DM約有40死于DN尿毒癥；2型DM

2、中DN發(fā)生率約20，其嚴(yán)重性僅次于心腦血管病2001年向紅丁等對我國30省市24000例住院糖尿病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DN患病率為33%，其中早期腎病18%，臨床腎病13.2%，腎功能不全5.3%，尿毒癥1.2%5糖尿病腎病的診療和治療慢性腎衰的主要病因70年代：1. 慢性腎炎2. 慢性間質(zhì)性腎炎3. 糖尿病腎病4. 其它90年代：1. 糖尿病腎病 2. 高血壓腎病3. 慢性腎炎 4. 慢性間質(zhì)性腎炎5. 缺血性腎病6. 其它：如囊性腎病 6糖尿病腎病的診療和治療DN已成為美國終末期腎?。‥SRD)的首位原因，占ESRD患者的34.2%，在長期透析的患者中占50%。DN和ESRD已經(jīng)構(gòu)成糖尿病患者健

3、康的重大威脅，必須給予高度關(guān)注。7糖尿病腎病的診療和治療2003年世界糖尿病日的主題為：糖尿病損害腎臟，行動起來！8糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病的危險因素1.家族史2.血糖控制不良,高HbA1c水平3.高血壓4.吸煙(對血管內(nèi)皮細(xì)胞有損傷作用）5.血脂異常6.病程7.高蛋白攝入9糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病的發(fā)病機制DN的病因和發(fā)病機制是多因素的各因素間存在協(xié)同或交互作用10糖尿病腎病的診療和治療遺傳與環(huán)境因素綜合作用遺傳因素-可表現(xiàn)為家族聚集性和種族易感性 DN的易感基因包括腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)基因醛糖還原酶基因內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白基因 等11糖尿病腎病的診療

4、和治療環(huán)境因素肥胖宮內(nèi)營養(yǎng)不良吸煙藥物 等12糖尿病腎病的診療和治療環(huán)境因素遺傳因素高血糖、高血壓、高濾過、AGE受體異常細(xì)胞因子異常、各種激素作用等糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展13糖尿病腎病的診療和治療代謝因素-高血糖高血糖是引起微血管病變的重要原因。其可導(dǎo)致腎臟肥大基底膜增厚，腎小球與腎小管間質(zhì)增生與纖維化等病理改變。糖尿病鼠在控制血糖水平后，基底膜及系膜區(qū)病理改變可有一定逆轉(zhuǎn)。DCCT 及UKPDS等研究均證實嚴(yán)格控制血糖可延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生。14糖尿病腎病的診療和治療高血糖引起糖尿病并發(fā)癥的傳統(tǒng)通路多元醇通路活性增加AGEs（終末糖基化產(chǎn)物）形成增加PKC（蛋白激酶C）的激活己糖胺通路活

5、性增加15糖尿病腎病的診療和治療進展:共同機制學(xué)說-氧化應(yīng)激上述各種糖尿病并發(fā)癥的通路可能是由一共同機制所激發(fā)，即線粒體電子傳遞鏈過氧化物產(chǎn)生過量。16糖尿病腎病的診療和治療過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH，使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用。此時細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)镈AG增加，激活PKC；丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛；6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑17糖尿病腎病的診療和治療RAGE(AGE受體）表達(dá)增加高血糖狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞等細(xì)胞上RAGE表達(dá)上調(diào)其與配體結(jié)合后形成AGEs-RAGE系統(tǒng)可導(dǎo)致上調(diào)炎癥因子的表達(dá)促進血管

6、內(nèi)皮生長因子分泌，增強細(xì)胞增殖與遷移上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs)的表達(dá)及活性激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如p38、SAPK/JNK MAPK、NF-B等，并使活性氧簇（ROS)研究表明，阻斷RAGE可以抑制腎小球基底膜的增厚及系膜基質(zhì)的增生，緩解糖尿病血管病變18糖尿病腎病的診療和治療細(xì)胞因子與生長因子高血糖通過多種代謝通路及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可誘導(dǎo)下游多種生長因子及細(xì)胞因子的表達(dá)。如胰島素樣生長因子等,參與DN的發(fā)生發(fā)展腎小球轉(zhuǎn)化生長因子TGF-在腎臟肥大及細(xì)胞外基質(zhì)的聚積中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)其可能通過絲/蘇氨酸激酶受體（smad)通路介導(dǎo)足細(xì)胞損傷，系膜細(xì)胞增生等效應(yīng)19糖尿病腎病的診療和治療血

7、流動力學(xué)異常（高濾過學(xué)說）在DN發(fā)生中，血流動力學(xué)異常起著關(guān)鍵的作用，入球小動脈的擴張使腎臟呈慢性高灌注狀態(tài)。糖基化血紅蛋白濃度的增加及粘附分子的表達(dá)使血液粘滯度增加，紅細(xì)胞變形能力降低腎缺氧也可導(dǎo)致高灌注狀態(tài)。多種激素及細(xì)胞因子的刺激可以使腎血管擴張，腎血流量增加。腎臟高灌注狀態(tài)可以導(dǎo)致腎系膜細(xì)胞增生。平均動脈壓的升高可導(dǎo)致高濾過狀態(tài)加重20糖尿病腎病的診療和治療激素的作用研究表明，胰島素，生長激素，胰升糖素，前列腺素，內(nèi)皮素，血管加壓素，心鈉素等多種激素與DN的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)21糖尿病腎病的診療和治療RAS系統(tǒng)的激活由高血糖、機械壓力、蛋白尿等導(dǎo)致的RAS系統(tǒng)尤其是腎組織內(nèi)RAS的激活

8、及AngII產(chǎn)生的增加參與了DN發(fā)展的各個病理階段。除血流動力學(xué)效應(yīng)外，AngII還可產(chǎn)生多種其他生物效應(yīng)如：誘導(dǎo)多種前炎癥因子、趨化因子，生長因子的形成；抑制足細(xì)胞nephrin的表達(dá)等故阻斷AngII的效應(yīng)也成為DN預(yù)防及治療中的重要環(huán)節(jié)22糖尿病腎病的診療和治療脂肪細(xì)胞因子與肥胖相關(guān)性腎病脂肪組織分泌的多種細(xì)胞因子如：瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、TNF-、PAI-1、AngII等可能單獨或共同作用于腎臟，通過腎小管水鈉儲留，交感神經(jīng)激活，腎小球系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白沉積等機制，參與了肥胖相關(guān)性腎病的發(fā)生23糖尿病腎病的診療和治療有關(guān)進展足細(xì)胞近年來人們對腎小球足細(xì)胞愈加重視。研究表明，腎小球足

9、細(xì)胞的損傷和丟失是腎小球硬化形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素。糖尿病時足細(xì)胞出現(xiàn)數(shù)量減少、足突增寬、足細(xì)胞脫落等改變，從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生。高血糖、高血壓、氧化應(yīng)激及NO等可直接損傷足細(xì)胞并抑制nephrin等的表達(dá)，促進VEGF,RAGE,TGF-而加重足細(xì)胞的損傷。24糖尿病腎病的診療和治療有關(guān)進展Podocin是新近發(fā)現(xiàn)的腎小球裂隙隔膜上的一個蛋白，參與腎小球濾過屏障的形成，DN患者中存在其編碼基因異常和Podocin蛋白表達(dá)下降，使nephrin誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙，足細(xì)胞減少而使屏障功能破壞。骨橋蛋白是一種含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白，可表達(dá)于腎小管間質(zhì)等。RA

10、S,TGF，高血糖等可誘導(dǎo)其產(chǎn)生，促進細(xì)胞外基質(zhì)合成，參與腎小管間質(zhì)損傷及DN的進展Galectin-3是一種具有多種生物學(xué)作用的半乳糖結(jié)合凝集素，新近研究表明其參與構(gòu)成了AGEs受體復(fù)合物，可能通過促進AGEs的清除降解，調(diào)節(jié)AGES其它受體的表達(dá)等機制發(fā)揮一定的組織損傷的保護作用。25糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病的病理學(xué)變化 與糖尿病有關(guān)的腎病包括糖尿病腎小球硬化癥，腎小管上皮細(xì)胞變性，動脈-微小動脈硬化癥，腎盂腎炎及腎乳頭壞死等。 狹義的DN系指糖尿病性腎小球硬化癥，這是一種以微血管病變?yōu)橹鞯哪I小球病變26糖尿病腎病的診療和治療彌漫性病變：毛細(xì)血管基底膜物質(zhì)增多，系膜區(qū)大量基底膜物質(zhì)

11、沉積結(jié)節(jié)性病變：腎小球系膜基質(zhì)增寬，并且出現(xiàn)Kimmelstiel- Wilson結(jié)節(jié)， 周圍毛細(xì)血管袢受壓或呈小血管瘤樣擴張。此型為DN特異表現(xiàn)滲出性病變：包氏囊內(nèi)滴狀物或腎小球毛細(xì)血管周圍半月形纖維素帽的形成，由糖蛋白，白蛋白及球蛋白等沉積而成27糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病的表現(xiàn)及分期分期腎小球濾過率病理變化微量白蛋白尿或尿蛋白腎小球高濾過期 增高 腎小球肥大 正常無臨床表現(xiàn)的腎損害期 較高或正常 系膜細(xì)胞增生，腎小球基底膜輕度增厚僅在運動后出現(xiàn)微量白蛋白尿AER20g/min 早期糖尿病腎病期 大致正常 系膜基質(zhì)增寬及腎小球基底膜增厚更明顯 20200g/min（30-300mg/

12、d） 臨床糖尿病腎病期 減低 腎小球硬化，腎小管萎縮及腎間質(zhì)纖維化 蛋白尿 0. 5g/d 腎衰竭期 嚴(yán)重減低(5年，2型DM確診即應(yīng)檢測UAE之后仍需每年復(fù)查，以早期發(fā)現(xiàn)DN發(fā)現(xiàn)MAU，應(yīng)進行積極干預(yù) 32糖尿病腎病的診療和治療正常微量白蛋白尿顯性蛋白尿24h尿ALBmg/d300UAEug/min200尿ALB/Cr mg/mmol2.5 男25微量白蛋白尿（MAU）的定義MAU：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測到的尿蛋白水平 33糖尿病腎病的診療和治療MAU的意義反映腎臟受血流動力學(xué)/代謝因素影響的敏感指標(biāo)反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷34糖尿病腎病的診療和治療MAU與DMDM

13、90%為 2 型，合并DN的絕對人數(shù)遠(yuǎn)多于 1 型2型DM發(fā)生MAU比率與1型相似，但大量蛋白尿和ESRD發(fā)生率比1型低一旦出現(xiàn)持續(xù)性顯性蛋白尿 病情呈進行性發(fā)展至ESRDMAU期為防治DN提供了早期診斷和有效治療，并具有可逆轉(zhuǎn)性的極佳窗口35糖尿病腎病的診療和治療MAU的進展及預(yù)后DM出現(xiàn)MAU后轉(zhuǎn)歸的報道6-14年內(nèi)6085%發(fā)展至臨床蛋白尿 （回顧性研究）10年30-45%進展至臨床蛋白尿，更有30%可消退對MAU的早期篩查、危險因素的認(rèn)識及干預(yù)措施的加強對改善預(yù)后可能發(fā)揮作用Diabetes Care,2001,24:197236糖尿病腎病的診療和治療386例持續(xù)MAU 1型DM，隨訪

14、6年進展至顯性蛋白尿19%6年累積MAU消退發(fā)生率 58%MAU消退標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)兩個2年期之間，UAE50%與MAU消退相關(guān)因素：- MAU持續(xù)時間短 - 糖化血紅蛋白8%- SBP40mg/日）臨床蛋白尿（300mg/日）糖尿病神經(jīng)病變70.3% 56% 60 54% 64%結(jié)論：胰島素強化治療能有效地延緩T1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進展。40糖尿病腎病的診療和治療 DCCT結(jié)束后的研究EDIC稱/DCCT/EDIC( Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications )對象：T1DM 195人 入選DCCT時年齡13-17

15、歲分組：1.一級預(yù)防組 125人 T1DM 1-5年 眼底正常 尿白蛋白排出率40mg/d 2.二級預(yù)防組 70人 T1DM 1-15年 輕、中度非增殖性視網(wǎng)膜病變 尿白蛋白排出率200mg/dEDIC41糖尿病腎病的診療和治療 腎 病 (EDIC)EDIC出現(xiàn)微量白蛋白尿： 先前常規(guī)治療組 13.6% 先前強化治療組 8.9% 發(fā)生率的危險度 48%42糖尿病腎病的診療和治療EDIC結(jié)論： 青少年早期強化治療期間得到的益處，可以持續(xù)到研究結(jié)束后至少4年， 早期良好血糖控制有后續(xù)作用。43糖尿病腎病的診療和治療血糖控制目標(biāo):達(dá)到正?；蚪咏Ｑ?HbA1C7%注意治療目標(biāo)個體化，如嚴(yán)重低血糖

16、病史，有限壽命者，老年人等可控制目標(biāo)略高44糖尿病腎病的診療和治療胰島素治療：腎功能不全病人需調(diào)整胰島素用量口服降糖藥：必須調(diào)節(jié)劑量或停用磺脲類藥：應(yīng)禁用。格列喹酮(糖適平)例外，但終末腎衰竭病人需適當(dāng)減量格列奈類藥：在輕、中度腎功能不全時仍可應(yīng)用雙胍類藥：應(yīng)禁用格列酮類藥：在輕、中度腎功能不全時仍可應(yīng)用-糖苷酶抑制劑： 腎功能不全時仍可服用血糖控制45糖尿病腎病的診療和治療UKPDS: 控制血壓的結(jié)果所有微血管病變 37% ( p=0.0092 ) 視網(wǎng)膜病變進展（2級以上） 34% （ p=0.004 ) 視力惡化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （

17、p=0.009 ) 臨床腎?。?00mg/L） 39% （ p=0.006 ) 嚴(yán)格控制血壓組144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血壓 154/87 嚴(yán)格控制血壓對微血管病變的益處UKPDS46糖尿病腎病的診療和治療新的歐洲高血壓治療指南-伴糖尿病及腎病的治療1. 嚴(yán)格控制血壓（1g/24h者血壓要降得更低3. 尿蛋白盡可能降到正常4 .ARB 或者 ACEI 可減少尿蛋白5. 常需兩種降壓藥：ARB或ACEI + 利尿劑 或 CCB6. 聯(lián)合治療：降壓藥，他汀類，抗血小板等7. T1DM 用ACEI，T2DM用ARB有腎保護作用8. 輕度高血壓單藥可控制的首選RAAS阻斷劑9. 微量

18、白蛋白尿者是用RAAS治療的指證，即使血壓正常47糖尿病腎病的診療和治療ADA治療指南，2005DN對所有蛋白尿病人推薦使用ACEI或ARB 控制血壓130/80mmhg48糖尿病腎病的診療和治療ACEI/ARB在糖尿病腎病的治療中具有重要作用！50糖尿病腎病的診療和治療ACEI治療糖尿病腎病阻斷AT-I轉(zhuǎn)化為AT-II解除AT-II的后效應(yīng)：Ald，鈉潴留，兒茶酚胺，血管舒張緩激肽降解被阻斷：血管內(nèi)皮舒張因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加 降壓機制：51糖尿病腎病的診療和治療 ACEI在糖尿病患者使用的優(yōu)點減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生或發(fā)展增強胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖

19、代謝阻止腎內(nèi)AT-II生成，擴張出球小動脈，降低腎小球內(nèi) 動脈壓，改善腎血流動力學(xué)ACEI抑制AT-II，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如 TGF-，PDGF（與腎病有關(guān)）抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電 荷丟失，減低膜通透性，減少UAE不影響性功能和自主神經(jīng)功能52糖尿病腎病的診療和治療飲食治療-限制蛋白質(zhì)攝入量益處：減輕高濾過，減少尿白蛋白排泄， 減慢GFR下降，延緩腎功能惡化正常蛋白尿患者：1.0-1.2 g/kgday早期DN患者： 0.8-1.0 g/kgday臨床DN患者： 0.6-0.8 g/kgdayDN尿毒癥者： 0.6 g/kgday蛋白質(zhì)種類：以優(yōu)質(zhì)蛋白為

20、宜，應(yīng)占50%53糖尿病腎病的診療和治療糾正血脂異常DM尤其伴腎病者血脂異常多見,一組薈萃分析（13項研究，253例DM）顯示他汀類能降低尿蛋白、保護GFR，其機制不能完全用膽固醇改變來解釋。Kidney Int 2001; 59: 26054糖尿病腎病的診療和治療對腎功能不全的治療延緩腎損害進展： 限制蛋白質(zhì)入量。每日進食蛋白質(zhì)0.6g/kg，同時服用酮酸-氨基酸制劑排出體內(nèi)代謝毒物：采用胃腸透析治療，服用含中藥大黃的藥物維持機體內(nèi)環(huán)境平衡：應(yīng)注意糾正水、電解質(zhì)及酸鹼平衡紊亂應(yīng)使用促紅細(xì)胞生成素及鐵劑治療腎性貧血使用活性維生素D3治療甲狀旁腺功能亢進及相關(guān)腎性骨病55糖尿病腎病的診療和治療糖

21、尿病腎病ESRD的治療主要有3種治療方式 1.腹膜透析 2.血液透析 3.腎移植56糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病ESRD的治療 對糖尿病腎病腎衰竭的治療目前傾向于早期透析，如有較嚴(yán)重的水鈉潴留、高血壓或左心功能不全經(jīng)保守治療療效不佳，或出現(xiàn)惡心、嘔吐和乏力，或出現(xiàn)精神癥狀如睡眠覺醒節(jié)律障礙或昏迷，或有高分解代謝，均為開始透析的指征。糖尿病腎病對腎衰竭的耐受性差，早期透析能提高生活質(zhì)量和改善預(yù)后， 故GFR降至15ml/min時開始透析。57糖尿病腎病的診療和治療糖尿病腎病ESRD的治療腹膜透析適應(yīng)征 1. 適合血管條件較差、建立動靜脈瘺有困難或堵塞者； 2. 腹膜透析超濾持續(xù)緩慢進行，超濾平穩(wěn)，適合血流動力學(xué)不穩(wěn)定者。優(yōu)點： 1.無需抗凝，適合有活動性眼底出血或腦出血者； 2.緩慢持續(xù)超濾有利于保持殘存腎功能 58糖尿病腎病的診療和治療注意的問題腹膜透析早期療效比較好，與患者尚有殘存腎功能有很大關(guān)系；隨著殘存腎功能的下降，療效受到一定影響由于采用葡萄糖透析液，可能加重