醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第六講移植免疫

1、移 植 免 疫 Transplantation Immunology 1一、移植基本概念二、同種異體器官移植排斥反應(yīng)的機(jī)制三、移植排斥反應(yīng)的類型四、移植排斥反應(yīng)的防治原則五、移植排斥相關(guān)免疫學(xué)問題主 要 內(nèi) 容2 移植的基本概念 以自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官，置換病變或喪失功能的細(xì)胞、組織或器官，以維持和重建機(jī)體的生理功能，這種治療方法稱為器官（細(xì)胞、組織）移植。提供移植物的個(gè)體稱作供者，接受移植物的個(gè)體稱為受者。移植可分為：自體移植(autologous )同系移植(syngeneic )同種異基因（同種異體）移植 (allogeneic )異種移植(xenogeneic )3Nobe

2、l Prize in Physiology or Medicine 1960Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s, induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cellsGreat events in history of transplantation1945年，Medawar提出移植排斥是免疫

3、應(yīng)答Peter Brian Medawar4供者受者 移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥初次排斥A系小鼠A系小鼠C系小鼠B系小鼠B系小鼠B系小鼠皮膚 移植皮膚 移植皮膚 移植將A系小鼠皮片移植給B系小鼠，710天后皮片移植物被排斥，稱為初次排斥；若將已發(fā)生初次排斥的B系小鼠作為受者再次接受A系小鼠皮片，則34天后會(huì)發(fā)生迅速而強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，此為再次排斥；若已發(fā)生初次排斥反應(yīng)的受者接受C系小鼠皮膚移植，則遵循初次排斥規(guī)律。5供者受者移植后3天移植后10天初次排斥再次排斥A系小鼠A系小鼠B系小鼠B系小鼠皮膚 移植皮膚移植T細(xì)胞將A系小鼠皮片移植給B系小鼠，710天后發(fā)生初次排斥；將已發(fā)生初次排

4、斥小鼠的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移至正常B系小鼠，對(duì)該鼠進(jìn)行初次A系皮片移植，則34天后會(huì)發(fā)生再次排斥。6 一、同種異體器官移植排斥反應(yīng)的機(jī)制（一）同種異基因移植排斥反應(yīng)的本質(zhì) 本質(zhì)：T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答 主要由受者T細(xì)胞介導(dǎo)，與針對(duì)普通抗原的免疫應(yīng)答具有相同的特征，即具有抗原特異性免疫記憶性7（二）同種移植排斥反應(yīng)的抗原定義：引起移植排斥反應(yīng)的抗原稱為移植抗原或組織相容 性抗原分類 主要組織相容性抗原 次要組織相容性抗原 其他參與排斥反應(yīng)的抗原8、主要組織相容性抗原引起同種異型移植排斥反應(yīng)的主要抗原能引起強(qiáng)烈而迅速的排斥反應(yīng)HLA型別的差異是人類移植排斥反應(yīng)的主要原因DP DP DQ DR DQ DR A

5、C B A C B 遺傳特征： 高度多態(tài)性910、次要組織相容性抗原引起機(jī)體較弱排斥反應(yīng)的抗原發(fā)生較慢，強(qiáng)度較輕小鼠H-Y抗原， Y染色體編碼HA-1HA-5等，常染色體編碼11、其他參與排斥反應(yīng)的抗原人類ABO血型抗原 ABO血型不符將導(dǎo)致超急性排斥反應(yīng)某些組織特異性抗原移植排斥反應(yīng)強(qiáng)度:皮膚腎心胰肝血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）特異性抗原12（三）同種異體抗原的識(shí)別機(jī)制 受者APC供者細(xì)胞被受者的APC攝取抗原加工與提呈受者Th細(xì)胞識(shí)別被自身APC所提呈的同種異型抗原肽（主要是MHC抗原） CTL Th CTL受者 T 細(xì)胞1. 同種異體移植排斥反應(yīng)主要是由受者的T細(xì)胞介導(dǎo)的、針對(duì)移植物表面同種異

6、型抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答。13 同一般的抗原加工、提呈，供者移植物的脫落細(xì)胞經(jīng)受者APC攝取、加工成抗原肽，與受者APC上的MHC分子結(jié)合成MHC-抗原肽（pMHC），提呈給受者T細(xì)胞識(shí)別。 只有供者來源的同種異體抗原（主要是MHC抗原）的抗原肽受者M(jìn)HC分子復(fù)合物才能有效激活受者T細(xì)胞。間接識(shí)別（indirect recognition）14直接識(shí)別（direct recognition） 受者T細(xì)胞直接識(shí)別供者APC表面抗原肽-供者M(jìn)HC分子，并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 CTL Th CTL受者 T 細(xì)胞供者APC（過客細(xì)胞）15 交叉識(shí)別(Cross recognition) 受者T細(xì)胞克隆正常情況

7、識(shí)別自身MHC分子-外來Ag肽復(fù)合物同種異體移植 識(shí)別供者M(jìn)HC分子-Ag肽復(fù)合物分子基礎(chǔ) 兩者決定簇可能很相似1%-10%的受者T細(xì)胞能識(shí)別同種異型MHC分子16受者T細(xì)胞17直接識(shí)別和間接識(shí)別 直接識(shí)別引起的排斥反應(yīng)有兩個(gè)特點(diǎn)，一是反應(yīng)速度快，二是反應(yīng)強(qiáng)度大，是移植物早期急性排斥的主要機(jī)制。 間接識(shí)別引起的排斥反應(yīng)發(fā)生較晚，在急性排斥反應(yīng)中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起更重要的作用。直接與間接識(shí)別的比較 直接識(shí)別 間接識(shí)別APC來源供者受者排斥反應(yīng) 強(qiáng)較弱被識(shí)別MHC分子未經(jīng)加工 經(jīng)加工排斥反應(yīng)類型急性慢性免疫抑制劑敏感不敏感 18.體液免疫機(jī)制體液免疫在移植排斥反應(yīng)中起一定作用超急性排斥反應(yīng)中起

8、重要作用（預(yù)存抗體）激活補(bǔ)體調(diào)理作用ADCC在急性和慢性移植排斥反應(yīng)中起次要作用19（四）同種異體移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)（最主要）：Th1細(xì)胞；同種抗原特異性CTL；Th17細(xì)胞。體液免疫應(yīng)答效應(yīng)：固有免疫應(yīng)答效應(yīng)：移植物的損傷和功能喪失20（一）宿主抗移植物反應(yīng) (host versus graft reaction, HVGR) 宿主免疫系統(tǒng)對(duì)移植物發(fā)動(dòng)攻擊，導(dǎo)致移植物被排斥見于一般器官移植分為超急性、急性和慢性排斥反應(yīng) （二）移植物抗宿主反應(yīng) (graft versus host reaction, GVHR )移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)主要

9、發(fā)生在骨髓移植和其他免疫細(xì)胞移植二、同種異體移植排斥反應(yīng)的類型及發(fā)生機(jī)制211.超急性排斥反應(yīng)（hyperacute rejection） 發(fā)生于帶血管移植物 發(fā)生于移植后幾分鐘幾小時(shí) 由預(yù)存抗血型抗原抗體引起 以血管內(nèi)凝血和出血為主要表現(xiàn) 病理損傷類型屬III型超敏反應(yīng) 不可逆、切除移植物22超急性排斥反應(yīng) O型受者(有Anti-A Ab) ，接受A型供者的KidneyAnti-A Abs在移植Kidney形成免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體病理：中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)血栓形成小血管纖維素樣壞死232.急性排斥反應(yīng)（acute rejection） 同種器官移植中最常見，可逆發(fā)生：1周3月發(fā)生機(jī)制：早期：IV型

10、TDTH ，晚期：T、B病理：組織間質(zhì)水腫，淋巴細(xì)胞、單核、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)臨床：體溫升高，血WBC增加，移植物局部腫脹、疼痛對(duì)免疫抑制治療敏感243.慢性排斥反應(yīng) 發(fā)生于移植后三個(gè)月數(shù)年 由多種免疫及非免疫因素引起 急性排斥反應(yīng)反復(fù)發(fā)作，漸進(jìn)性進(jìn)展，移植物功能減退 病變特征:組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生和血管平滑肌細(xì)胞 增生，移植器官功能進(jìn)行性喪失 對(duì)免疫抑制治療不敏感25 由移植物中同種異型反應(yīng)性淋巴細(xì)胞（T細(xì)胞）識(shí)別宿主同種異型組織抗原而發(fā)生的排斥反應(yīng)，發(fā)生機(jī)制：受者、供者HLA相異；移植物有足夠識(shí)別受者移植抗原的免疫活性細(xì)胞；受者免疫受抑制，無法清除移植物細(xì)胞（二）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）皮

11、膚26臨床表現(xiàn)：急性：骨髓移植10-70天，發(fā)熱、皮疹、黃疸、肝功能紊亂慢性：侵犯全身各系統(tǒng)其臨床和病理特點(diǎn)為：宿主出現(xiàn)皮膚、肝臟等重要器官壞死，嚴(yán)重者可致命，一般難以逆轉(zhuǎn)。27三、移植排斥反應(yīng)防治原則1.選擇組織型別相配的供者 2.移植物和受者的預(yù)處理3.使用免疫抑制劑4.移植后的免疫監(jiān)測(cè)281.選擇組織型別相配的供者 供受者間的ABO和Rh血型必須相同檢測(cè)并排除受者體內(nèi)的預(yù)存抗體HLA組織配型選擇合適供者HLA-DR、HLA-A、HLA-B一般認(rèn)為HLA類抗原的相配比HLA類抗原更為重要交叉配型混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)29混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)302. 移植物和受者預(yù)處理去除移植物中的過客細(xì)胞； 血漿置

12、換術(shù)去除針對(duì)血型抗原的抗體、受者脾臟切除、免疫抑制3. 免疫抑制藥物的應(yīng)用 抑制受者免疫系統(tǒng)、免疫功能，以保護(hù)移植物的存活。 副作用：往往引起受者免疫功能低下。糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）、環(huán)磷酰胺、FK506和細(xì)胞毒性藥物等免疫抑制藥。生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR等。4. 移植后的免疫監(jiān)視 31Immunosupression with drugs32四、器官移植相關(guān)的免疫學(xué)問題1.誘導(dǎo)同種移植耐受2.免疫豁免部位不易發(fā)生移植排斥反應(yīng)3.造血干細(xì)胞移植331. 誘導(dǎo)免疫耐受微嵌合狀態(tài)（microchimerism）同種實(shí)質(zhì)器官

13、移植，互相嵌合狀態(tài)受者體內(nèi)可檢測(cè)到供者細(xì)胞或遺傳物質(zhì)應(yīng)用供者抗原主動(dòng)誘導(dǎo)移植耐受抑制T細(xì)胞活化供者可溶性MHC分子（封閉同種反應(yīng)性TCR）CTLA-4融合蛋白抗IL-2R單抗誘生和過繼“耐受性DC或Treg阻斷效應(yīng)細(xì)胞向移植物局部浸潤(rùn)34Experimental cytokine-related therapeutic agents offer the prospect of selectively modulating the immune response(a) The anti-IL-2R monoclonal antibody binds to the cytokine recepto

14、r (IL-2R) on the cell surface, thereby preventing interaction of the cytokine with its receptor. (b) Conjugation of a toxin with a cytokine results in destruction of cells expressing the cytokine receptor.35Blocking co-simulatory signals inducing anergy36五、與移植免疫學(xué)相關(guān)的其他領(lǐng)域（一）異種移植 異種移植可解決供者器官不足的矛盾，但同樣存在著類似于同種異型移植的排斥反應(yīng)，而且人體存在抗異種動(dòng)物的天然抗體以及應(yīng)注意人畜共患病的發(fā)生。1. The Chimpanzee:Its DNA sequence differs from ours by only 2%2. The Baboon:Its organ