急性髓系白血病規(guī)范化治療

1、關(guān)于急性髓系白血病規(guī)范化治療第1頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三初始評估 包括有無毒物暴露或MDS病史、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志，這些對化療療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響的因素是治療選擇的依據(jù)。對患者的身體狀況，包括是否合并其他疾病進(jìn)行評估，以判斷其對化療的耐受能力。 第2頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三初始評估FAB分類分型系統(tǒng)（1976年），采用細(xì)胞化學(xué)染色。AML細(xì)分為8個(gè)亞型。將30原始細(xì)胞作為MDS與AML之間的界線。WHO分類系統(tǒng)（1999年），將預(yù)后因素如分子學(xué)標(biāo)志、染色體易位和骨髓增生異常的證據(jù)均包括進(jìn)來，根據(jù)形態(tài)學(xué)和上述預(yù)后特征確定

2、AML類型，使患者能從具有針對性的治療決策中獲益。該分類確定了至少17個(gè)AML亞型。將原始細(xì)胞20作為診斷AML的標(biāo)準(zhǔn)WHO還將具有異常造血與特征性克隆結(jié)構(gòu)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）確診為AML，而不論其骨髓原始細(xì)胞百分比的多寡。 第3頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三初始評估常規(guī)組織化學(xué)染色能將75的急性白血病患者分為淋巴和髓系。免疫分型對于部分患者還是必須的，特別是具未分化形態(tài)原始細(xì)胞的患者，免疫分型的結(jié)果比組織化學(xué)出來更快，這樣有助于更早開始治療。 細(xì)胞遺傳學(xué)：核型分析是最重要的獨(dú)立預(yù)后因子，能夠預(yù)測緩

3、解率、復(fù)發(fā)和整體生存。CALGB(The Cancer and Leukemia Group B)臨床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核型改變者中分別是55、24和5。第4頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三初始評估將c-KIT, FLT3, CEBPA 和NPM-1納入新的遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)范疇。當(dāng)癌癥和白血病B組（CALGB）試驗(yàn)組由細(xì)胞遺傳學(xué)研究的數(shù)據(jù)，常規(guī)劑量阿糖胞苷鞏固治療在總的inv(16) 或 t(8, 21)病人無復(fù)發(fā)生存率50-60%，累計(jì)治療相關(guān)死亡率8-10%，隨后的數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析復(fù)發(fā)率和結(jié)果，包括對這些20-30%低危病人出現(xiàn)

4、的c - kit的突變，在野生型c-kit的inv16復(fù)發(fā)率29%增加到突變型的56%，2年的總生存率也有下降，在t(8:21)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)由30%增加到70%，2年的總生存率減少到42%。第5頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三危險(xiǎn)分層根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子突變預(yù)后染色體改變基因變化良好inv(16)t(8;21)t(16;16)單獨(dú)NPM1突變的正常核型中等Normal僅有+8 、t(9;11)其他伴有t(8;21) or inv(16) 的患者c-KIT 突變不良復(fù)雜染色體 (3 )-5、-7、5q-、7q-累計(jì)11q23的染色體異常, 除外 t(9;11)inv(

5、3)、t(3;3)、t(6;9)、t(9;22)單獨(dú)FLT3-ITD 突變的正常核型第6頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三急性髓性白血病治療指南（除APL）急性白血病的治療分為誘導(dǎo)化療和緩解后治療（鞏固治療）。誘導(dǎo)化療的目的是降低白 血病負(fù)荷，恢復(fù)正常造血。指南中把60歲作為實(shí)施誘導(dǎo)化療的分界線，因?yàn)?0歲以上患者存在不良核型以及前驅(qū)骨髓增生異常綜合征的較多，多藥耐藥的發(fā)生幾率也相對較高，而且常合并其他疾病而影響到患者對強(qiáng)化治療的耐受性。 第7頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療以阿糖胞苷和蒽環(huán)類（或

6、蒽醌類）藥物為基礎(chǔ)，這在過去25年間幾乎沒有改變。柔紅霉素是最常用的蒽環(huán)類藥物（45-60 mg/m2）。伊達(dá)比星在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間更長（12.mg/ m2 x 3 days），也得到了廣泛應(yīng)用。大多數(shù)應(yīng)用阿糖胞苷和蒽環(huán)類的協(xié)作組試驗(yàn)，50歲或更年輕的病人CR率在60-70%之間 第8頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）最近ECOG研究報(bào)告，在50,000/mcL)或獲得緩解誘導(dǎo)循環(huán)數(shù)，需要2個(gè)療程化療獲得緩解的病人是高危復(fù)發(fā)因素，只要有可能應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗(yàn)或異基因造血干細(xì)胞移植。第25頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期

7、三EORTC/GIMEMA研究自體和異基因干細(xì)胞移植后結(jié)果進(jìn)行了分析，低風(fēng)險(xiǎn)組t（8：21）或inv（16），自體干細(xì)胞移植患者的無病生存率是66，異基因是62；自體干細(xì)胞移植的治療相關(guān)死亡率是6，而異基因組為17，異基因造血干細(xì)胞移植限定為拯救治療或有c-kit突變的病人。正常核型異基因干細(xì)胞移植4年的無病生存期為48.5%而自身干細(xì)胞移植為45% ，中劑量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/m2)，50,000/ul) 或誘導(dǎo)時(shí)需2個(gè)循環(huán)獲得CR。在EORTC/GIMEMA 試驗(yàn)中，預(yù)后差的核型病人做同胞異基因干細(xì)胞移植獲得43%DSF，與國際骨髓移植登記處報(bào)道的無關(guān)供者移植的結(jié)果類似。自身干

8、細(xì)胞移植結(jié)果和化療相差無幾，DSF為18%。第29頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三專家組一致認(rèn)為具高危遺傳學(xué)改變者、分子學(xué)異常、治療相關(guān)AML以及前驅(qū)MDS患者都應(yīng)該接受同胞或無關(guān)供者的異基因移植或臨床試驗(yàn)作為鞏固治療。另一選擇是在沒有同種異體移植的情況下，高劑量使用阿糖胞苷，鞏固治療一到兩次之后行自體造血干細(xì)胞移植（2類B推薦）。第30頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)治療（60歲）專家推薦根據(jù)病人的體能狀態(tài)，加上預(yù)后不良因素（如不良的核型、治療相關(guān)的AML或者前驅(qū)的MDS）等綜合因素來選治療方案，而不是單獨(dú)依靠年齡。英國醫(yī)學(xué)研究委員

9、會AML14隨機(jī)研究217例不適宜化療的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射連續(xù)10天/月或用羥基脲。在低危、正常核型的必然獲得18%CR率，生存期有改善。 第31頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三老年人有良好的體能狀態(tài)(ECOG 評分 0-2)較少的并發(fā)癥，良好的核型或分子學(xué)突變忽視年齡，標(biāo)準(zhǔn)治療可以獲益。對這些患者的適當(dāng)?shù)闹委煼桨笧?天連續(xù)輸注標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（每天100-200 mg/m2）隨著3天的蒽環(huán)類。對于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素或米托蒽醌緩解率有40-50%。 75歲以上患者明顯合并癥通常不會受益于常規(guī)化療。然而少見的伴

10、有良好或正常核型沒有明顯并發(fā)癥的病人可以在常規(guī)化療受益。 第32頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三由Pautas等人2007年ASH會議摘要顯示，去甲氧柔紅霉素和大劑量80 mg/m2柔紅霉素治療相比，后者較高的完全緩解率。Lwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的總生存率用柔紅霉素90mg/m2與去甲氧柔紅霉素（12mg/m2）的結(jié)果是可比的，在伴有CBF白血病的60歲劑量酌情減低）血象恢復(fù)后做骨穿涂片：獲得完全緩解，原方案鞏固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持續(xù)點(diǎn)滴），進(jìn)入鞏固治療階段。獲得部分緩解（原始細(xì)胞減少50 ）原方案再治療一次（判定為高?；?/p>

11、者）獲得緩解，進(jìn)入鞏固治療階段。未緩解者（原始細(xì)胞減少70歲緩解后直接進(jìn)入隨訪。第76頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療（高危）異基因干細(xì)胞移植（55歲且經(jīng)濟(jì)條件允許）配型找合適供體。同時(shí)換用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。條件不允許：大劑量阿糖胞苷治療或臨床試驗(yàn)。第77頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三拯救性治療異基因干細(xì)胞移植（40,000/mcL)1-3循環(huán)的鞏固治療中加入ATRA，CR率為91第82頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)治療2006年法國APL2000組Ades等報(bào)告在340例

12、60歲，WBC10000/mcl,60歲達(dá)79%。第83頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)治療PETHEMA 99 法國APL 2000聯(lián)合研究結(jié)果報(bào)告年齡65歲，WBC10,000/mcL病人, 含有阿糖胞苷方案CR率(95%對84%) 3年生存率(92% vs. 81%) (P =0.18)。北美協(xié)作組第二次臨床試驗(yàn)也用ATRA (45 mg/m2), 柔紅霉素(50 mg/m2 每天，4天) 和阿糖胞苷(200 mg/m2/天，7天)獲得同樣的完全緩解率。第84頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)治療指南對各風(fēng)險(xiǎn)組已優(yōu)先列出等效方

13、案。小組建議，遵循臨床試驗(yàn)的方案治療，一個(gè)方案治療必須完全貫徹始終，不可以用一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的誘導(dǎo)方案加另一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的鞏固方案。對于低或中等風(fēng)險(xiǎn)的患者建議最初全反式維甲酸誘導(dǎo)單加去甲氧柔紅霉素（1類）或全反式維甲酸和柔紅霉素加阿糖胞苷（1類） 或臨床試驗(yàn)。高危病人，專家傾向于全反式維甲酸加柔紅霉素和阿糖胞苷。盡管完全緩解率差異不大，但含阿糖胞苷方案的2年無病生存率高。第85頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)治療-三氧化二砷2004年，陳等人首次發(fā)表的結(jié)果，單藥使用全反式維甲酸，三氧化二砷，或兩者相結(jié)合， 所有三組試驗(yàn)率超過，用定量測定PML/ RAR的阿爾法融合蛋白

14、數(shù)量減少程度，聯(lián)合應(yīng)用有顯著的提高。 血液學(xué)緩解更迅速，月無復(fù)發(fā)存活率有改善。Estey等聯(lián)合全反式維甲酸和三氧化二砷治療25例低/中度風(fēng)險(xiǎn)十九例高危患者用全反式維甲酸和三氧化二砷加吉姆單抗奧佐米星mg/m2 第天誘導(dǎo)治療。獲得低風(fēng)險(xiǎn)完全緩解25例中有24例和高風(fēng)險(xiǎn)的19例中15例。第86頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三誘導(dǎo)治療-三氧化二砷NCCN指南指出ATRA加三氧化砷對于不能耐受蒽環(huán)類治療的病人是一種選擇。第87頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療ATRA分化作用長于常規(guī)化療，骨髓評估通常到治療后4-6周血象恢復(fù)后進(jìn)行，遺傳學(xué)在

15、這一階段也變成正常。分子學(xué)緩解常常至少需要二個(gè)循環(huán)治療鞏固治療后。早期7-14天的骨髓評價(jià)常常會使人誤入歧途，并且導(dǎo)致過度治療。APL鞏固治療的目標(biāo)是形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)緩解到持續(xù)性分子學(xué)緩解。所有的鞏固方案都有心臟累積毒性，病人的心臟功能應(yīng)該在每個(gè)用含蒽環(huán)類或米托蒽醌鞏固周期前評定。第88頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療PETHEMA試驗(yàn)（LPA99）每3個(gè)蒽環(huán)類鞏固治療加15天的ATRA，在LPA 94，低危組伴用ATRA和相同鞏固治療不伴用ATRA復(fù)發(fā)率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）沒有不同，中危組復(fù)發(fā)率2.5%對14%，3年DSF97%對82%

16、，對于高危組盡管加上ATRA改善復(fù)發(fā)率及DSF，復(fù)發(fā)率21%和3年DSF77%。意大利GIMEMA組證實(shí)在鞏固治療中加入全反式維甲酸結(jié)果明顯改善。第89頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療法國APL2000試驗(yàn)柔紅霉素鞏固治療隨機(jī)加阿糖胞苷在低中危組2年DSF93%（用阿糖胞苷）對77%（不用阿糖胞苷）。這樣的蒽環(huán)類鞏固治療加上ATRA或阿糖胞苷結(jié)果同樣也適用于中危組。高危組低于60歲病人加上阿糖胞苷年。 西班牙研究(LPA 2005), 阿糖胞苷（1g/m2/day，4天）加在全反式維甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔紅霉素（7mg/m2/day

17、，4天）鞏固治療在60歲以下的高危患者。在高風(fēng)險(xiǎn)的病人用和沒用阿糖胞苷相比3年復(fù)發(fā)率明顯降低（11對21。）第90頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療LPA 2005試驗(yàn)開始探討在低、中危病人減少米托蒽醌劑量（從10 mg/m2/day*5天到10 mg/m2/day*3天）和減少去甲氧柔紅霉素（從7 mg/m2/day4天到5 mg/m2/day4天）減少鞏固治療期的毒性。結(jié)果:在低、中危組病人降低米托蒽醌劑量而減少其毒性及住院時(shí)間，同時(shí)能保持抗白血病的活性。北美協(xié)作組鞏固治療用三氧化二砷減少毒性，在這項(xiàng)試驗(yàn)中,完全緩解后即隨機(jī)接受三氧化二砷25天（5天/周，

18、5周）緊接著標(biāo)準(zhǔn)的2個(gè)療程以上加柔紅霉素，高危病人中取得比僅個(gè)療程加化療更高的無病生存率及總生存率。使用ATO鞏固治療中潛在的好處可以減少心血管并發(fā)癥，或許降低繼發(fā)性MDS風(fēng)險(xiǎn)。第91頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療對于高危病人專家建議包括如法國APL 2000試驗(yàn)用阿糖胞苷或PETHEMA LPA2005的標(biāo)準(zhǔn)化療后用2個(gè)循環(huán)的ATO或如美國協(xié)作組試驗(yàn)的鞏固治療。當(dāng)使用含有阿糖胞苷時(shí)，對于老年病人和腎功能不全的病人阿糖胞苷需調(diào)整劑量。對于低危病人，專家對于法國APL 2000和NAIT實(shí)驗(yàn)組更傾向于接受PETHEMA 2005方案，因?yàn)槠涓菀坠芾砗蜏p少毒

19、性。 然而這3種方案都將產(chǎn)生良好的結(jié)果。 對于中危組結(jié)果非常相似，只要在誘導(dǎo)后1方案貫穿整個(gè)鞏固治療。第92頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三鞏固治療在誘導(dǎo)時(shí)用ATRA和ATO且不耐受蒽環(huán)類病人，誘導(dǎo)后重復(fù)用同樣2個(gè)藥物循環(huán)。NCCN專家建議鞏固治療ATO (0.15 mg/Kg IV/天，每周5天，隔月應(yīng)用4個(gè)循環(huán)）ATRA（45 mg/m2 每天分次應(yīng)用，每月用1周用7循環(huán)）。第93頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三維持治療鞏固治療后病人用骨髓PCR法被判定為分子學(xué)緩解，對于用維甲酸獲得PCR陰性1-2年的病人的維持治療推薦為6-MP+M

20、TX。法國APL93的試驗(yàn)表明維持治療減少2年復(fù)發(fā)率，（單用維甲酸21%，6MP和MTX13%，維甲酸加6-MP和MTX8%，不維持35%)，應(yīng)用維甲酸和持續(xù)應(yīng)用6-MP和MTX能顯示更好的效果。WBC5000/L 的病人獲益最高。10年復(fù)發(fā)率從不維持68.4，用全反式維甲酸聯(lián)合化療下降至20.6。在白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于5000/L患者，10年復(fù)發(fā)率不維持29.2對聯(lián)合維持11.5%。 第94頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三維持治療第一美國協(xié)作組試驗(yàn)顯示接受維甲酸維持治療對不維持有更優(yōu)越的無病生存率。AIDA試驗(yàn)資料顯示對那些鞏固結(jié)束時(shí)分子學(xué)陰性的病人維持治療沒有更有利。

21、固結(jié)方案已經(jīng)改進(jìn)到包括全反式維甲酸或三氧化二砷，維持化療的作用還不太清楚，特別是對這些在鞏固治療末已獲得分子學(xué)緩解的低風(fēng)險(xiǎn)患者。矛盾的結(jié)果表明，維持治療的好處取決于前期的誘導(dǎo)及鞏固治療。第95頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三監(jiān)測分子學(xué)緩解后用PCR方法監(jiān)測是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高風(fēng)險(xiǎn)患者建議至少每3個(gè)月監(jiān)測1次在2年的維持治療中。低風(fēng)險(xiǎn)的鞏固治療完成后達(dá)到分子學(xué)緩解的病人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是低的，監(jiān)測可能沒有必要。PCR由陰性轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)在4周內(nèi)由可靠的實(shí)驗(yàn)室通過骨髓來證實(shí)。如果分子學(xué)復(fù)發(fā)由第二次檢測呈陽性證實(shí)，應(yīng)考慮干預(yù)。如果第二次試驗(yàn)為陰性，強(qiáng)烈建議維持治

22、療和經(jīng)常監(jiān)測每2-3個(gè)月1次再加2年，以確保病人仍然維持陰性。第96頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三監(jiān)測測試應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室保持一致的水平的敏感度。全血細(xì)胞減少并PCR陰性的病人建議做骨髓尋找新的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，以防APL治療后繼發(fā)性MDS及AML的發(fā)生。第97頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三復(fù)發(fā)APL的處理三氧化二砷推薦用于完成了整個(gè)鞏固治療分子學(xué)仍然陽性或分子學(xué)復(fù)發(fā)的病人。在血液學(xué)復(fù)發(fā)病人單藥使用CR達(dá)到80-90%并有70-80%病人可獲得分子學(xué)的緩解。ATRA 和ATO有協(xié)同作用，對于鞏固時(shí)沒有接受ATRA的病人可考慮聯(lián)合治療。對獲

23、得第二次分子學(xué)緩解的病人NCCN專家強(qiáng)烈建議鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)。第98頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三復(fù)發(fā)APL的處理獲得分子學(xué)緩解后如果沒有大劑量化療禁忌癥，二線治療應(yīng)考慮自身干細(xì)胞移植。最近由歐洲APL組的回顧性研究報(bào)告PCR陰性接受自身移植病人7年總生存率75%，而接受異基因干細(xì)胞移植病人總生存率52%。不同的生存率是由于異基因移植高的移植相關(guān)死亡率造成。指南對這些病人做異基因移植推薦有所保留，盡管是拯救性治療。第二次CR并有干細(xì)胞移植禁忌癥的病人，用三氧化砷是一種選擇但缺乏一個(gè)適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。第99頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三急性早幼粒細(xì)胞白血病t(15;17)治療流程上海市第一人民醫(yī)院血液科第100頁，共106頁，2022年，5月20日，16點(diǎn)32分，星期三診斷要求形態(tài)學(xué)免疫表型染色體t(15;17)融合基因(PML