2020-2021低位直腸癌側方淋巴結清掃相關問題(完整版)

1、2020-2021低位直腸癌側方淋巴結清掃相關問題（完整版）摘要對于低位直腸癌的治療，在是否選擇側方淋巴結清掃為標準治療，或將側 方淋巴結轉移視為遠隔轉移而以放化療為治療策略等方面，東西方學者的 觀點仍存在諸多差異。JCOG0212試驗并未證實預防性側方淋巴結清掃的 非劣性，其仍具爭議。腹腔鏡手術技術、輔助治療等正在改變低位直腸癌 的治療策略，側方淋巴結清掃的合理應用仍是未來研究的重要課題。關于側方淋巴結清掃（lateral lymph node dissection，LLND ）的 JCOG0212試驗提供了高級別的循證醫(yī)學證據(jù)，但東西方學者對于低位直 腸癌治療上的認知差異并未就此消除，其依

2、然存在諸多問題需要深入研 究。本文就低位直腸癌LLND的相關問題予以闡述。LLND 的理論與實踐1895年，Gerota對于直腸淋巴流向的硏究提出，存在上、側、下3個方 向淋巴途徑。1927年，Senba利用胎兒進行直腸淋巴流向的硏究，證實 低位直腸的淋巴引流向上可沿直腸上動脈引流至腸系膜下動脈（ IMA ）旁 淋巴結，是直腸最主要的淋巴引流途徑；同時，也存在沿著直腸中動脈、 髂內(nèi)動脈、閉孔周圍淋巴結的側方引流途徑。20世紀40年代，臨床病理 學硏究發(fā)現(xiàn)，10%15%的直腸癌病人存在側方淋巴結轉移。這些基礎與 臨床硏究成果為LLND奠定了理論基礎。1950年，Sauer提出對于直腸 癌有必要切

3、除側韌帶，清掃髂血管淋巴結。故當時美國學者積極主張包含LLND的擴大手術。1952年，Deddish報道LLND即骨盆淋巴結和髂內(nèi) 淋巴結清掃并不改善存活率且增加手術并發(fā)癥；20世紀50年代末期，諸 多硏究提出對LLND的質(zhì)疑，認為骨盆淋巴結轉移是無法根治的高度進展 期直腸癌。1979年，Enker等報道了直腸癌擴大切除的治療效果，認為 IMA高位結扎、骨盆內(nèi)淋巴結清掃以及聯(lián)合器官切除并未改善生存和降低 局部復發(fā)率。日本基于1927年Senba的淋巴流向硏究結果，自20世紀40 年代始，積極開展直腸癌LLND，并于1978年提出了保留神經(jīng)的LLND。 1982年，Hojo報道了對Dukes B

4、、C期直腸癌病人實施擴大淋巴結清掃， 可有效降低局部復發(fā)率，提高存活率，故建議開展LLNDO 1983年，土 屋報道了保留神經(jīng)的骨盆擴大淋巴結清掃手術。20世紀80年代，保留神 經(jīng)的LLND逐漸在日本推廣普及，并且將LLND作為低位直腸癌治療的標 準術式。日本大腸癌硏究會成立于20世紀70年代，于1977年制定并發(fā) 行第1版日本大腸癌處理規(guī)約（以下簡稱為規(guī)約） ，經(jīng)過多次更新， 2018年發(fā)布了第9版規(guī)約，其中多次修訂了 LLND范圍；并且，于2005 年發(fā)布了第1版大腸癌治療指南（以下簡稱為指南） ，至201 9年發(fā) 布了第6版指南，將LLND作為標準治療。2006年，Sugihara等1的

5、大樣本回顧性硏究中，納入12個 中心共2916例T3T4期低位直腸癌病人的資料其中930例接受LLND , 結果顯示，位于腹膜返折以下、浸潤深度超出固有肌層的局部進展期直腸 癌病人的側方淋巴結轉移發(fā)生率高達20.1% , LLND可使盆腔內(nèi)復發(fā)的風 險降低50%，5年存活率提高8%9%。日本臨床腫瘤學會針對此結果開 展了循證醫(yī)學的硏究，并于2012年發(fā)布了 JCOG0212試驗結果很卩對口、 皿期低位直腸癌實施保留神經(jīng)的D3淋巴結清掃的前瞻性硏究2。預防 性LLND可明顯降低口、皿期低位直腸癌術后局部復發(fā)率，其優(yōu)于術前放 化療的效果，而且縮短了治療時間，避免了放療的不良反應。因此，第 9 版指

6、南推薦對低位直腸癌行LLND。側方淋巴流向的提出已逾100年,LLND開展也有50余年，但 其是否作為標準手術仍頗具爭議，需要更多臨床硏究的支持。東西方認識的差異 對于側方淋巴結轉移的臨床分期和治療策略，東西方學者在認識上存在諸 多差異。日本將側方淋巴結轉移作為局部轉移，重點進行系統(tǒng)淋巴結清掃， 即全直腸系膜切除(TME)+ LLND ；歐美則將其視為遠處轉移，選擇新 輔助治療(chemoradiation therapy , CRT )和TME或腫瘤相關直腸系 膜切除術(tumor specific mesorectal xecision , TSME )綜合性治療。根據(jù)文獻 3 的回顧性硏

7、究結果， 2005年第1版指南中規(guī)定， LLND 的適應證為腫瘤下緣在腹膜返折以下、浸潤固有肌層的直腸癌。但 因證據(jù)為非隨機對照試驗(randomized controlled trail , RCT )而受非 議。Akiyaoshi等3從日本全國大腸癌登記系統(tǒng)中篩選了 5789例實 施LLND的根治性切除手術病例資料，分析發(fā)現(xiàn)，側方淋巴結轉移發(fā)生率 為 11.3%，其中髂內(nèi)動脈淋巴結轉移發(fā)生率為 7.1%(5 年累積存活率為 45%)，其以外的側方淋巴結轉移發(fā)生率為 4.2%(5年累積存活率29%)。 故認為，可將側方淋巴結應作為區(qū)域淋巴結處理,LLND有助于改善存活 率，LLND可作為標準

8、治療應用于臨床實踐。20世紀50年代，歐美學者Sauer報道了 LLND的效果，使其倍 受關注。1959年，Stearns報道盆腔淋巴結清掃（髂內(nèi)淋巴結清掃）手術 并發(fā)癥多且并未改善長期生存，故認為發(fā)生盆腔淋巴結轉移是無法根治的 高度進展期直腸癌，淋巴結清掃無意義。手術并發(fā)癥制約了 LLND的臨床 應用，也是爭議的焦點。因此，歐美學者主張進行術前放化療， 20 世紀 70年代，Dwight等針對直腸癌術前放療的硏究顯示，其具有延長生存時 間和抑制淋巴結轉移的效果；80年代，Swedish試驗比較了術前放療+手 術與單純手術的療效，結果顯示，術前放療組的局部復發(fā)率明顯降低，差 異有統(tǒng)計學意義4;

9、90年代，TME的應用明顯降低了局部復發(fā)率。同 期的相關硏究 Dutch 試驗也進一步證實術前放療可改善局部復發(fā)，提高 TME的療效。明確了新輔助放化療（nCRT ）與TME聯(lián)合應用的價值。美 國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（ NCCN ）的直腸癌臨床實踐指南中指出，對于 無明確側方淋巴結轉移時，不推薦行LLND，但如懷疑存在側方淋巴結轉 移，且可切除時，應進行LLND。2009年，Georgiou等5在Lancet Oncol雜志發(fā)表了一篇5500例直腸癌手術病例的Meta分析其中2577 例病人接受擴大淋巴結清掃， 局部復發(fā)的風險比（ OR） 為 0.83 （0.611.13），5 年無病生存的 OR

10、 值為 1.23（0.752.03） ，此結果 否定了擴大淋巴結清掃在減少局部復發(fā)和改善生存方面的價值。另外，關 于側方淋巴結的分類，1977年第1版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM 分期中將髂總、髂內(nèi)動脈周圍以及骶骨岬、骶骨兩側的淋巴結作為區(qū)域淋 巴結，第7、8版AJCC TNM分期將直腸中動脈及髂內(nèi)動脈淋巴結作為區(qū) 域淋巴結，而將髂外、髂總動脈周圍淋巴結視為遠處轉移(M1)。歐美 的相關指南均不推薦進行預防性淋巴結清掃，對于存在側方淋巴結轉移的 病例，均采取以nCRT為中心的綜合治療。其對于口、皿期低位直腸癌治 療的基本原則為：無側方淋巴結轉移時，選擇nCRT+TME (聯(lián)合或不聯(lián) 合

11、術后輔助治療)；存在側方淋巴結轉移時，先進行nCRT，如可切除時 則行TME+轉移灶切除，如無法切除則直接進行放化療。歐美學者將側方 淋巴結轉移作為全身性疾病，故以nCRT+TME為標準治療。除上述因素外，諸多影響評價LLND效果的因素也是引發(fā)爭議的 原因。例如，病例的選擇、淋巴結清掃的技術水平、自主神經(jīng)的處理、骨 盆復發(fā)的判定、化療效果的影響以及LLND后可能引起的分期變化等。LLND的循證醫(yī)學證據(jù)日本的多中心隨機對照硏究JCOG0212試驗納入了 2003年6月至2010 年8月日本33家單位的701例腹膜返折以下口、皿期直腸癌其中行TME 350例、TME+預防性LLND 351例，對二

12、者進行非劣性比較，主要硏究 終點為5年無復發(fā)存活率(RFS)4。結果顯示，側方淋巴結轉移發(fā)生 率為 7.4%( 26/351 ) ;TME組和TME+LLND組的 5年 RFS分別為 73.3%、 73.4%，二者差異無統(tǒng)計學意義；5年總存活率分別為90.2%、92.6%；5 年局部無復發(fā)存活率分別為 82.4%、87.7%；局部復發(fā)率分別為 12.6% (44/350)、7.4%(26/351)；側方淋巴結區(qū)域復發(fā)分別為 23 例、4 例?？梢?，預防性LLND能夠獲得優(yōu)于nCRT的局部復發(fā)率，而且縮短了 治療時間，避免放療照射的不良反應6-7。基于 JCOG0212 試驗結果，第 6 版指南

13、仍沿用 2005 年的推薦標 準，即對于腹膜返折以下、浸潤深度超過固有肌層(CT3 )的直腸癌，推 薦行LLND。LLND的基本原則為：對于口、皿期直腸癌，腫瘤位于直腸 上段或直腸乙狀結腸交界，術前或術中發(fā)現(xiàn)側方淋巴結轉移，強烈推薦 TME+LLND ；術前或術中診斷無側方淋巴結轉移，適度推薦TME+LLND ; 腫瘤位于直腸下段或直腸下段與肛管交界處，有側方淋巴結轉移，推薦 TME+LLND或nCRT后行TME+LLND但如果無法切除則直接進行化療。 近年來，影像學診斷水平大幅提升，對于影像學檢查中沒有側方淋巴結轉 移的進展期直腸癌，不推薦nCRT和LLND。TME、環(huán)周切緣與LLNDTME

14、的理念是將直腸固有筋膜作為天然屏障,完整切除全部直腸固有筋膜 及包含的直腸系膜組織。目前，TME的原則是保留自主神經(jīng)，完整切除直 腸前壁 Denonvilliers 筋膜、后壁 Waldeyer 筋膜、側壁含側韌帶、腫瘤 遠側端的直腸系膜。TME是首次將直腸癌手術以規(guī)定的層面進行切除和清 掃的術式，是不包含LLND的中樞方向D3術式。然而，10%25%的直 腸癌存在側方淋巴結轉移，而其并不在 TME 的清除范圍內(nèi)，因而成為直 腸癌術后復發(fā)的重要因素。1986 年，Quike 提出環(huán)周切緣(circummferential resectiou margin , CRM )概念，直腸癌手術剝離面的

15、CRM陰性是TME手術質(zhì)量 控制的關鍵環(huán)節(jié)，其有助于降低局部復發(fā)率并提高長期存活率。 CRM 陽 性是指切除后的直腸標本橫斷面在鏡下可見腫瘤組織，癌結節(jié)或轉移淋巴 結與CRM的距離1 mm。MRI檢查示腫瘤浸潤最深處至外科剝離面1 mm，局部復發(fā)率高，應考慮術前治療。JCOG0212試驗中，低位直腸癌 LLND對于骨盆側方區(qū)域復發(fā)控制效果非常顯著，LLND組僅4例復發(fā)， 而TME組為23例。直腸系膜內(nèi)淋巴結轉移時，側方淋巴結轉移發(fā)生風險 相應增高，故有學者將此種情況作為LLND的條件。術后局部復發(fā)主要是 側方淋巴結復發(fā)和CRM陽性導致的局部復發(fā)，則方淋巴結復發(fā)約占50%， 尤其常見于 TME

16、聯(lián)合術后放化療的病例，側方淋巴結復發(fā)是局部復發(fā)的 原因。MRI和多排螺旋CT (MDCT)檢查示CRM陽性及側方淋巴結短徑 5 mm,有助于預測側方淋巴結轉移和選擇術前治療。如手術是以主病 灶控制或 CRM 陰性為目的時有必要進行術前治療，而如以側方淋巴結的 控制為目的時，則應行LLND。如腫瘤的淋巴途徑浸潤風險高時，應予以 TME + LLND和術前治療。nCRT后LLND的抉擇nCRT或新輔助放療(nRT )可明顯降低局部復發(fā)率。荷蘭的Dutch試驗 結果顯示，與僅接受TME手術的病人比較，接受了 nRT的病人5年總存 活率差異無統(tǒng)計學意義，但局部復發(fā)率明顯降低(5.8% vs. 12.5

17、%)；德 國結直腸癌硏究組的硏究也顯示，nCRT+TME與TME+術后輔助治療比 較,總存活率差異無統(tǒng)計學意義，但nCRT有效降低了局部復發(fā)率(6% vs. 13%)。二者結論相近。因此，在歐美的相關指南中，對于口、皿期直腸 癌，推薦nCRT+TME治療模式。但歐美尚無關于LLND的硏究數(shù)據(jù)，故 nCRT后有無必要行LLND仍是臨床關注的問題。2001年，Nagawa等 8 開展的一項RCT硏究比較了 nRT+TME與nRT+TME+LLND的臨 床療效，結果顯示，總存活率、局部復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。因此，建 議對于術前無證據(jù)顯示側方淋巴結腫大的低位直腸癌，實施nCRT + TME , 而不

18、做LLND。諸多回顧性硏究積極推薦，對于懷疑側方淋巴結轉移的病人，實施nCRT或nRT，并在術中行LLND，但缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。韓國Kim等 9 的回顧性硏究納入366例口、皿期直腸癌病人，行nCRT + TME治 療（未行LLND）,隨訪顯示，局部復發(fā)率為7.9% （ 29/366 ），側方區(qū) 域是主要的復發(fā)部位（24例），術前側方淋巴結短徑5 mm病例的局部 復發(fā)率為27%。神藤英二等10 報道了一組進展期（T3 ）直腸下段直 腸癌病例的側方淋巴結轉移數(shù)據(jù)，LLND組腸管軸（No.251 ）和中樞車由 （No.252、253 ）的淋巴結轉移發(fā)生率分別為54.9%、11.8%、17.6%,

19、nCRT+LLND組分別為35.5%、9.2%、17.1%,差異無統(tǒng)計學意義，而且 nCRT后仍然有17%的側方進展。另外，nCRT組織學反應2級以上病例 和無反應病例的腸管軸淋巴結轉移發(fā)生率為 20.8%、42.3%,而側方淋巴 結轉移發(fā)生率為16.7%、17.3%，差異無統(tǒng)計學意義，可見nCRT后雖然 主病灶退縮，但側方無改變。nCRT+LLND組中側方淋巴結轉移陰性者的 5 年局部無復發(fā)存活率為 94.7%,側方淋巴結轉移陽性者為 64.3%,而 LLND組側方淋巴結轉移陽性者5年局部無復發(fā)存活率為72.9%?？梢姡?對發(fā)生側方淋巴結轉移的病例實施LLND，術后存活率60%，而nCRT

20、對于側方淋巴結轉移控制效果有限。Akiyoshi等11回顧性分析127例行nCRT病人的臨床資料， nCRT治療前38例有側方淋巴結腫大丄LND后病理學檢查證實側方淋巴 結轉移發(fā)生率為60%，說明nCRT后仍有癌細胞殘留?；趎CRT后仍有 約 10%的病例存在側方淋巴結轉移的情況，應肯定 LLND 的局部控制價 值。另外，LLND與nRT、TME術后復發(fā)率比較的數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合 LLND或nRT優(yōu)于單獨TME的局部控制效果。比較日本國立癌癥硏究中 心的單獨擴大手術病例與Dutch試驗的TME及nRT+TME的病例數(shù)據(jù)發(fā) 現(xiàn)，擴大手術的局部復發(fā)率與nRT+TME效果相同（6.9% vs. 5.8

21、% ）, 但低于單獨TME手術治療組（12.1% ）12。日本和韓國直腸癌LLND相關數(shù)據(jù)硏究表明，如術前懷疑側方淋 巴結轉移，nCRT后行TME+LLND有助于降低局部復發(fā)率。LLND的適應證第9版指南規(guī)定,LLND的適應證為腫瘤下緣位于腹膜返折以下、浸潤深 度超過固有肌層。藤田伸13 認為，對于CT3N0M0的直腸下段直腸癌，術前應 結合CRM進行綜合判斷，即：側方淋巴結腫大（短徑510 mm） ,MRI 診斷CRM1 mm,均行nCRT+TME+LLND治療；側方淋巴 結腫大（短徑5 mm ）或無側方淋巴結腫大，如 CRM1 mm，貝。僅行TME。日本國立癌癥硏究中心引入MRI、MDCT

22、等影像學檢查指標輔助 判斷，即：在側方區(qū)域有類圓形的淋巴結（不計大?。蛑蹦c系膜內(nèi)1 cm 以上存在淋巴結作為LLND的指征14。保留自主神經(jīng)的LLND指征為：腫瘤位于腹膜返折以下，直腸下 段，浸潤深度不超過固有肌層，自主神經(jīng)無直接浸潤。依據(jù)淋巴結轉移部位，對轉移側行 LLND。LLND范圍、程度分類標準側方淋巴結的變遷 1977年第1版規(guī)約對直腸區(qū)域淋巴結進行 了規(guī)定和分類，腸管旁淋巴結為第1站，支配血管干為第2站，支配血管 根部為第3站。髂內(nèi)、外淋巴結歸于第 2、 3站，直腸的區(qū)域淋巴結包含 沿髂血管的側方淋巴結（直腸上段、直腸下段）。清掃的淋巴結包括直腸 下淋巴結No.271 （現(xiàn)No

23、.251 ）、直腸中動脈根部淋巴結No.262（現(xiàn)廢止）、閉孔淋巴結No.282（現(xiàn)No.283 ）、髂內(nèi)淋巴結No.272 （現(xiàn)No.263P、263D）、髂總淋巴結（No.273 ）、腹主動脈分叉部淋 巴結（No.280 ）。對于骶正中淋巴結（No.270 ）、骶外側淋巴結（No.260 ）, 如術中判定陽性則清掃，如判定為陰性則可不做清掃。髂外淋巴結不屬于 外側淋巴結，復主動脈分叉部淋巴結（No.280 ）、骶正中淋巴結（No.270 ）、 骶外側淋巴結（No.260 ）屬于擴大淋巴結清掃范圍。第14版規(guī)約均沿 用上述分類。 1 994年第5版、 1 998年第6版規(guī)約確定清掃淋巴結包括

24、髂 總淋巴結、髂內(nèi)淋巴結、閉孔淋巴結、直腸中動脈根部淋巴結，而腹主動 脈分叉部淋巴結、髂外淋巴結、骶正中淋巴結、骶外側淋巴結則可不進行 清掃。2006 年第 7 版、2009 年第 7 版（修訂版）明確定義了側方淋巴 結，將髂內(nèi)淋巴結（NO.263P、263D ）和閉孑L淋巴結（No.283 ）作為清 掃淋巴結，縮小了 LLND的范圍。2013年第8版規(guī)約沿用了第7版的定 義，側方淋巴結限定于下段直腸的區(qū)域淋巴結，髂內(nèi)淋巴結（NO.263P、 263D ）和閉孑L淋巴結（No.283 ）作為D3清掃淋巴結。2018年第9版 規(guī)約再度明確側方淋巴結的范圍和清掃程度。清掃程度分類標準 第 9 版規(guī)

25、約中側方淋巴結的范圍規(guī)定為： No.263D、No.263P、No.283、No.273、No.293、No.260、No.270、 No.280淋巴結15。清掃程度分類為：（1）LDX,LLND范圍不明。 （2）LD0,未行 LLNDO（3）LD1,LLND 不足 LD2 程度。（4）LD2,清掃 NO.263D、NO.263P、No.283 淋巴結。（5）LD3:清掃 NO.263D、 NO.263P、No.283、No.273、No.293、No.260、No.270、No.280 淋 巴結。LLND 術式選擇 LLND 的手術方式有經(jīng)典的開放淋巴結清掃、 腹腔鏡輔助淋巴結清掃、機器人輔助淋巴結清掃、經(jīng)肛淋巴結清掃、保留 自主神經(jīng)的淋巴結清掃等。經(jīng)肛LLND是近年來提出的挑戰(zhàn)性手術方式， 而腹腔鏡下LL