抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復活藥

關于抗膽堿酯酶藥和膽堿酶復活藥19.10.20221第1頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20222一、膽堿酯酶

（cholinesterase,chE)真性膽堿酯酶膽堿能神經末梢突觸間隙神經元紅細胞對Ach特異性高底物：乙酰膽堿，乙酰甲膽堿假性膽堿酯酶神經膠質細胞血漿肝、腎、腸對Ach特異性低底物：丁酰膽堿，乙酰膽堿，琥珀酰膽堿，普魯卡因第2頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20223帶負電荷的陰離子部位絲氨酸羥基—酸性作用點組氨酸咪唑環(huán)—堿性作用點ACh季銨陽離子頭，以靜電引力與酶的陰離子部位結合，酶酯解部位絲氨酸羥基與ACh羰基碳共價結合，形成Ach與AchE的復活物ACh與ChE復合物裂解，釋放膽堿和乙?；疌hE乙?；疌hE迅速水解，分離出乙酸，并使AchE游離，使酶的活性恢復

第3頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20224二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥能抑制乙酰膽堿酯酶活性，使膽堿能神經末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，產生擬膽堿作用。根據與乙酰膽堿酯酶結合后水解速度的快慢分類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明等）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機磷酸酯類）第4頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20225抗膽堿酯酶藥作用機制季胺陽離子與AChE陰離子部位結合羰基炭與AChE酯解部位絲氨酸羥基共價結合第5頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20226（一）易逆性抗AChE藥【藥理作用】（-）AChE——ACh1.M樣作用：

1）眼

縮瞳，眼內壓下降，調節(jié)痙攣；

2）腺體分泌增加

3）平滑肌興奮胃腸道、支氣管、泌尿道

4）心血管系統(tǒng)：心率減慢，心輸出量減少等第6頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20227【藥理作用】2.N樣作用：

骨骼肌興奮——抗AChE藥+骨骼肌直接興奮作用；3.中樞神經系統(tǒng)作用：興奮中樞，高劑量常引起抑制或麻痹第7頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20228【臨床應用】

2、腹氣脹和尿潴留——新斯的明

3、青光眼——毒扁豆堿

4、解救競爭性神經肌肉阻滯藥過量中毒——新斯的明等

5、阿爾茨海默病——他克林

原發(fā)性癡呆癥：進行性認知障礙和記憶力損害為主的中樞神經系統(tǒng)退行性疾病表現(xiàn)：受累骨骼肌極易疲勞；病因：抗Ach受體的抗體；處理：新斯的明等1、重癥肌無力——新斯的明、吡斯的明、安貝氯胺第8頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.20229常用易逆性抗AChE藥新斯的明毒扁豆堿第9頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202210新斯的明【作用特點】1.與酶結合后形成的氨基甲?；憠A酯酶水解較慢，故對酶的抑制作用較持久，恢復也較慢2.選擇性高骨骼肌>胃腸道和膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌*抑制AChE*直接激動骨骼肌細胞膜上的NM-R*促進運動神經末梢釋放ACh3.本品具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯作用第10頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.2022114、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持2-4h5、新斯的明在體內部分被血漿假性膽堿酯酶水解，部分以原形腎排第11頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202212【臨床應用】1重癥肌無力是一種神經肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病病因：患者血清中存在抗Ach受體的抗體，與Ach受體結合后，抑制Ach與受體的結合，從而發(fā)生神經肌肉傳遞障礙表現(xiàn)：骨骼肌進行性肌無力：眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，嚴重者可導致呼吸困難治療：皮下或肌內注射科迅速改善癥狀，但一般采用口服給藥。第12頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.2022132腹氣脹和尿潴留3陣發(fā)性室上性心動過速4非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）中毒【臨床應用】第13頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202214【不良反應】禁忌癥：機械性腸梗阻尿路閉塞支氣管哮喘

膽堿能危象

(cholinergiccrisis)：重癥肌無力的病人，短時間內反復給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力第14頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202215毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品為從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內壓第15頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202216特點：1、主要用于治療青光眼，但不作首選藥2、作用快、強、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。第16頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.2022174、本品為叔胺類化合物，無季胺結構，易通過血腦屏障，產生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應嚴重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。第17頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202218毛果蕓香堿毒扁豆堿作用降低眼內壓降低眼內壓機理（+）M-R（-）AChE用途1-2%溶液滴眼治療青光眼0.05%溶液滴眼治療青光眼特點性質穩(wěn)定，刺激性弱；滴眼后10-15分鐘起效，30-40分鐘達高峰，可維時4-8小時性質不穩(wěn)定，易分解，應避光保存，刺激性強；滴眼后5分鐘起效，1-2小時達高峰，維時12-36小時不良反應收縮睫狀肌，調節(jié)痙攣，可致視力模糊調節(jié)痙攣，常有眼痛、頭痛、視力模糊第18頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202219

依酚氯胺(edrophoniumchoride)特點：1、抗AchE作用較弱，但對骨骼肌的興奮作用快、強、短。5~15min后作用消失，故不作為治療用藥2、主要用于診斷重癥肌無力第19頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202220方法：快速靜脈注射依酚氯胺2mg，30~45秒后未見藥效再靜脈注射8mg，出現(xiàn)短暫肌肉收縮而未見舌肌纖維收縮，提示為診斷陽性(重癥肌無力)，而出現(xiàn)舌肌纖維收縮者為非重癥肌無力。準備阿托品以防毒性反應。第20頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202221安貝氯銨(ambenoniumchloride,酶抑寧)

特點：抗AchE作用持久，主要用于重癥肌無力的治療，特別是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者第21頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202222

加蘭他敏(galanthamine)

特點：抗AchE作用只有毒扁豆堿的1/10，對重癥肌無力療效較差，主要用于脊髓灰質炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療，以改善肌無力癥狀。也用于非去極化肌松藥中毒的解救第22頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202223

地美溴銨(demecariumbromide)

特點：抗AchE作用快、持久，滴眼后15~60分鐘使瞳孔縮小，24h眼內壓降低達高峰，可持續(xù)1周或9天以上。主要用于青光眼治療。特別適應于開角型青光眼及其它藥治療無效者第23頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202224

他克林(tacrine)特點：1、口服胃腸道易吸收，但首關消除明顯，生物利用度及個體差異均較大。2、本品為中樞AchE抑制藥，中樞滯留時間較長，主要用于治療阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease，早老癡呆病)，使患者認識能力，定向能力改善，以改善認識能力明顯。對輕中度患者較好第24頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.2022253、本品最常見和最嚴重的毒性為肝毒性，使ALT高，如出現(xiàn)黃疸時，應立即停藥第25頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202226常用抗AChE藥用途的比較第26頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202227醫(yī)療用藥類：乙硫磷、異氟磷

劇毒類：對硫磷、內吸磷（LD50<10mg/kg）殺蟲劑類高毒類：敵敵畏、甲胺磷（LD5010~100mg/kg）中度毒類：樂果、敵百蟲（LD50100~1000mg/kg）低度毒類：馬拉硫磷（LD501000~5000mg/kg）戰(zhàn)爭毒劑類：沙林、梭曼，毒性極大（二）難逆性抗AChE藥－有機磷酸酯類【分類】第27頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202228

有機磷農藥屬有機磷酸酯或硫代磷酸酯類化合物，多呈油性或結晶狀，色澤由淡黃色至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。

毒物進入人體的途徑：主要經過消化道，呼吸道，皮膚粘膜三條途徑毒物的代謝：肝臟內濃度最高毒物的排泄：24小時經腎臟排出，48小時完全排出體外據統(tǒng)計，我國農村和城鎮(zhèn)有機磷農藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首。在中毒死亡患者中，因有機磷農藥中毒致死者占83.6%。有機磷農藥——概述第28頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202229抗膽堿酯酶作用機制有機磷的磷原子親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具親核性的氧原子共價鍵結合，形成磷酰化AChE可在幾分鐘或幾小時內“老化”：磷?；疉ChE的磷?；鶊F上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉ChE。此時復能劑也難以使該酶活性恢復，須等待新的AChE出現(xiàn)才可水解Ach，此過程需幾周，故中毒后應立即搶救第29頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.2022301.急性中毒

輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)癥狀。死亡的主要原因為呼吸衰竭，繼發(fā)性心血管功能障礙【中毒表現(xiàn)】M樣癥狀（毒蕈堿樣）：M-R被激動所表現(xiàn)的癥狀N樣癥狀（煙堿樣）：N-R被激動所表現(xiàn)的癥狀第30頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202231M樣癥狀眼：瞳孔縮?。ㄡ樇鈽樱⒁暳δ：⒀弁聪袤w：唾液腺、汗腺、支氣管腺體分泌增加流涎、大汗淋漓、肺部濕羅音平滑?。菏湛s痙攣胃腸道—惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉呼吸道—胸腔緊縮感、呼吸困難泌尿道—膀胱逼尿肌收縮，小便失禁心血管：心率減慢、心收縮力下降第31頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202232N樣癥狀N1-R：自主神經節(jié)興奮眼、腺體、平滑肌表現(xiàn)同M樣癥狀

心血管系統(tǒng)表現(xiàn)NA能神經效應：血壓升高，收縮力增加N2-R：骨骼肌收縮，肌肉顫動，抽搐，嚴重的出現(xiàn)全身肌肉強制性痙攣，后期轉為抑制，出現(xiàn)肌無力

第32頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202233中樞神經系統(tǒng)癥狀先興奮后抑制腦內Ach增加→興奮、不安、驚厥→意識模糊、共濟失調、譫語、反射消失、昏迷、中樞性呼吸麻痹→血壓下降，呼吸消失第33頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202234有機磷中毒臨床分級

①輕度中毒：M樣癥狀為主頭暈，頭痛，惡心，嘔吐，出汗，胸悶，視力模糊，無力等，瞳孔可能縮小。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的70--50%②中度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀除上述以外，肌束震顫，瞳孔縮小，輕度的呼吸困難，大汗，流涎，腹痛，腹瀉，步態(tài)蹣跚，神志清楚或模糊，血壓可以升高。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的50—30%

③重度中毒：M樣癥狀+N樣癥狀+中樞神經系統(tǒng)癥狀除上述以外，神志不清，昏迷，瞳孔針尖大小，肺水腫，全身肌束震顫，大小便失禁，呼吸衰竭。

全血膽堿酯酶活力下降到正常值的30%以下。第34頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202235發(fā)生在生產農藥的工人或長期接觸農藥的人員中；表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，主要癥狀有神經衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小無特效治療方法2.慢性中毒第35頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202236【中毒防治】1.預防:安全管理，自身防護2.診斷血中膽堿酯酶活性、毒物接觸史、中毒表現(xiàn)3.急性中毒的搶救

（1）清除毒物:脫離中毒環(huán)境，去除衣物

敵百蟲口服中毒不宜用堿性溶液洗胃敵百蟲在堿性環(huán)境中可轉化為毒性更強的敵敵畏對硫磷在高錳酸鉀溶液中氧化成毒性更強的對氧磷

皮膚清洗（溫水或肥皂水）洗胃（2%碳酸氫鈉溶液）導瀉（硫酸鎂）沖洗眼睛（2%碳酸氫鈉溶液或0.9%生理鹽水）第36頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202237（2）支持對癥治療：@重點維持正常心肺功能，保持呼吸道通暢：呼吸衰竭時，應立即吸氧、吸痰，必要時行氣管插管、人工呼吸。有肺水腫者，使用阿托品的同時可給予糖皮質激素、速尿。腦水腫時，使用脫水劑和糖皮質激素。按心律失常類型及時應用抗心律失常藥物@用地西泮控制驚厥@抗休克@維持水電解質、酸堿平衡@保肝、抗生素等內科綜合治療。@危重患者可輸新鮮血漿治療，以促進血中毒素排出及膽堿脂酶活力恢復。第37頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202238（3）解毒藥物1、M-R阻斷藥：阿托品及早，足量，反復注射。輕度：肌內注射，0.5-1.0mg，2-3次/日中度：肌內或靜脈注射，1-3mg，每0.5-2h一次重度：靜脈注射，1-3mg，每15-30min一次2、使用特效膽堿酯酶復活藥，恢復酶活性對抗ACh的M樣作用，對N樣作用無明顯改善；大劑量阿托品還能阻斷神經節(jié)的NN受體，對抗有機磷酸酯類的神經節(jié)興奮作用。阿托品也能部分解除中樞神經系統(tǒng)中毒癥狀，使患者蘇醒第38頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202239一類能使已被有機磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定膽堿酯酶復活藥臨床常用第39頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202240膽堿酯酶復活藥作用機制正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位以靜電引力結合，進而其肟基（＝N－OH）與磷酰化AChE的磷?；纬晒矁r鍵直接解毒作用：能與體內游離的有機磷酸酯類直接接合，成為無毒的磷?；饬锥ǖ?0頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202241氯解磷定

膽堿酯酶復活藥中的首選藥

穩(wěn)定，使用方便，可肌內注射或靜脈給藥作用極快，肌肉注射1~2分鐘即可生效，特別適用于農村基層使用和初步急救復活AChE的作用較強，約為碘解磷定的1.5倍不良反應較輕且價格低廉第41頁，共46頁，2022年，5月20日，22點7分，星期四19.10.202242【作用特點】

對骨骼肌作用最為明顯，明顯減輕N樣癥狀，能迅速制止肌束顫動；對M樣作用較差，需與阿托品聯(lián)合用藥對中樞神經系統(tǒng)的中毒癥狀（如昏迷）有一定改善，可使昏迷