2022年醫(yī)學(xué)專題-兒童合理用藥-郝國祥

兒童合理(hélǐ)用藥山東大學(xué)(shāndōnɡdàxué)藥學(xué)院郝國祥

1第一頁，共八十五頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容兒童生理(shēnglǐ)分期1兒童(értóng)藥動學(xué)特點2兒童用藥原則3新生兒對藥物反應(yīng)的特殊性4兒童給藥劑量選擇5第二頁，共八十五頁。發(fā)育分期所處年齡段1.新生兒期出生后28天內(nèi)2.嬰兒期出生～1周歲3.幼兒期1～3周歲4.學(xué)齡前期3～6/7周歲5.學(xué)齡期女6、男7～女12、男13周歲6.青春期女11～12周歲至17～18周歲男13～14周歲至18～20周歲3一、兒童(értóng)生理分期兒童生理(shēnglǐ)分期第三頁，共八十五頁。與成年人相比，兒童的體重輕、身高矮、體表面積相對大個體差異大組織器官隨年齡增長迅速(xùnsù)發(fā)育4二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點第四頁，共八十五頁。

藥物體內(nèi)(tǐnèi)過程示意圖吸收(xīshōu)分布(fēnbù)代謝排泄藥物的體內(nèi)過程第五頁，共八十五頁。兒童≠成人(chéngrén)縮小版第六頁，共八十五頁?？诜⑼钙?、肌內(nèi)、直腸給藥等。藥物必須經(jīng)過化學(xué)、物理、機(jī)械和生物屏障才能被吸收。胃腸道、皮膚、黏膜等具有吸收功能的人體(réntǐ)表面處于不同的發(fā)育階段可影響藥物的生物利用度。7二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收第七頁，共八十五頁。腸蠕動胃腸道的分泌胃排空二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收1.口服(kǒufú)給藥第八頁，共八十五頁。（1）嘔吐：新生兒食管(shíguǎn)下端賁門括約肌發(fā)育不成熟，控制能力差，常發(fā)生胃食管反流，一般在9個月時消失；嬰兒胃幽門括約肌發(fā)育良好，因自主神經(jīng)調(diào)節(jié)差，易引起幽門痙攣而出現(xiàn)嘔吐。9二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收1.口服給藥第九頁，共八十五頁。（2）胃排空時間：新生兒胃排空時間較長，可達(dá)6~8h。因此主要在胃內(nèi)吸收(xīshōu)的藥物，比預(yù)計吸收(xīshōu)更完全。6~8月嬰兒的胃排空時間縮短至接近成年人。10二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收1.口服給藥第十頁，共八十五頁。（3）腸道長度：腸道長度/身長：新生兒約8倍，幼兒為6倍，成人為4~5倍。小腸(xiǎocháng)長度/大腸長度：新生兒6倍，成人4倍。11二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收1.口服給藥第十一頁，共八十五頁。（4）胃酸分泌：PH值新生兒、嬰兒口服對酸不穩(wěn)定的藥物破壞(pòhuài)減少，生物利用度較高，如青霉素G、氨芐西林，。弱酸性藥物（苯妥英鈉、苯巴比妥）吸收減少12分子(fēnzǐ)型胃酸(wèisuān)缺乏解離型高低高低剛出生時，胃內(nèi)含有堿性羊水，pH>624小時內(nèi)胃液酸度顯著增加，pH降為1出生后10天，基本處于無酸狀態(tài)2~3歲達(dá)到成人水平二、兒童藥動學(xué)特點（一）藥物的吸收1.口服給藥第十二頁，共八十五頁。（5）膽汁分泌：膽道功能具有(jùyǒu)年齡依賴性嬰幼兒膽鹽向腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)運不成熟，導(dǎo)致十二指腸內(nèi)的膽鹽水平低(盡管血中水平超過成人)，影響親脂性藥物的溶解和吸收。13脂溶性高的藥物的吸收(xīshōu)減少膽汁(dǎnzhī)缺乏二、兒童藥動學(xué)特點（一）藥物的吸收1.口服給藥第十三頁，共八十五頁。嬰幼兒以及兒童(értóng)有較強(qiáng)的藥物透皮吸收能力。早產(chǎn)兒、新生兒和嬰幼兒皮膚角化層薄，藥物穿透性高；嬰幼兒體表面積與體重的比率遠(yuǎn)超過成人；14二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收2.透皮給藥第十四頁，共八十五頁。嬰幼兒局部外用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和抗菌藥物時，全身相對用量較成人大，潛在危險性增大，可出現(xiàn)全身性毒性(dúxìnɡ)反應(yīng)。嬰幼兒皮膚上敷貼磺胺類藥物，后者吸收后可引起高鐵血紅蛋白血癥等毒性反應(yīng)。阿托品滴眼液等藥物在透皮吸收過多時，可能引起嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)。15二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收2.透皮給藥第十五頁，共八十五頁。新生兒骨骼肌血流量小，肌肉收縮無力影響藥物擴(kuò)散，肌內(nèi)給藥的藥物吸收率較低。此外，由于可致局部感染(gǎnrǎn)和硬結(jié)，所以新生兒最好不要肌內(nèi)給藥。16二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收3.肌內(nèi)注射給藥第十六頁，共八十五頁。常用于嘔吐及不愿意口服藥物的嬰兒和兒童，可部分避免首關(guān)效應(yīng)。直腸靜脈血流量的個體差異使直腸給藥的吸收不穩(wěn)定(wěndìng)，導(dǎo)致血藥濃度低于治療水平或高達(dá)毒性水平，故治療指數(shù)小的藥物不宜采用直腸給藥。17二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收4.直腸給藥第十七頁，共八十五頁。18<知識擴(kuò)展>直腸與肛門部位的血管分布有特殊情況*一條通過直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈而入肝臟，在肝臟代謝后再轉(zhuǎn)運至全身；*另一條是通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入下腔靜脈，繞過肝臟而直接進(jìn)入血液循環(huán)。*栓劑進(jìn)入直腸的深度越小，栓劑中藥物不經(jīng)肝臟的量越多，首過消除的影響越小。二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收4.直腸(zhícháng)給藥第十八頁，共八十五頁。新生兒皮下脂肪含量(hánliàng)少，皮下注射容量有限，注射后吸收較差。19二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（一）藥物(yàowù)的吸收5.皮下注射第十九頁，共八十五頁。胃酸水平低，導(dǎo)致(dǎozhì)酸不穩(wěn)定藥物、弱堿性藥物吸收增加腸蠕動不規(guī)則,膽汁分泌功能不完全等,直接(zhíjiē)影響藥物胃腸道吸收皮膚、黏膜相對(xiāngduì)面積較大，皮膚角質(zhì)層薄，藥物透皮吸收較快。肝藥酶活性變化，對某些藥物的首關(guān)效應(yīng)及生物利用度與成人不同。藥物吸收二、兒童藥動學(xué)特點（一）藥物的吸收第二十頁，共八十五頁。（1）人體的水分和脂肪含量變化脂肪含量多少影響脂溶性藥物的分布與再分布。嬰幼兒與新生兒體脂含量低，脂溶性藥物與之結(jié)合(jiéhé)少，分布容積小，使血漿游離藥物濃度高。腦富含脂質(zhì)，占體重百分比大，加之血腦屏障發(fā)育不完善，因此，脂溶性藥物易分布入腦，故而可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。21二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（二）藥物(yàowù)的分布1.身體成分第二十一頁，共八十五頁。水分脂肪早產(chǎn)兒——1~3%新生兒80%12~15%12月65% 30%成年60%（年輕男性）18%22人體的水分(shuǐfèn)和脂肪含量變化二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（二）藥物(yàowù)的分布1.身體成分第二十二頁，共八十五頁。體液總量與分布與成人相比，兒童有相對較大的細(xì)胞(xìbāo)外液和體液空間，體液量較大，且年齡越小，體液總量占體重百分比越大，其結(jié)果是水溶性藥物血漿峰濃度降低，同時藥物代謝與排泄減慢。新生兒、嬰幼兒體液及細(xì)胞外液容量大，如頭孢拉定、阿莫西林等水溶性藥物在細(xì)胞外液被稀釋，血漿中游離藥物濃度較成人低，而細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。23二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（二）藥物(yàowù)的分布1.身體成分第二十三頁，共八十五頁。血漿白蛋白和α1酸性糖蛋白影響(yǐngxiǎng)高蛋白結(jié)合率藥物的分布新生兒與嬰幼兒血漿蛋白水平較成人低，尤其初生新生兒血漿中的甲胎蛋白與藥物的親和力更低。24二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（二）藥物(yàowù)的分布2.血漿蛋白水平的影晌第二十四頁，共八十五頁。藥物通過被動擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有年齡依賴性，主要是新生兒和嬰兒血腦屏障不完善，對藥物通透性增加(zēngjiā)。新生兒和小嬰兒對嗎啡、可待因、哌替啶(度冷丁)等特別敏感，易致呼吸中樞抑制。25二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（二）藥物(yàowù)的分布3.生物屏障的影響第二十五頁，共八十五頁。血漿白蛋白含量比成人低,藥物與血漿蛋白結(jié)合(jiéhé)率低，游離血漿藥濃度較高，易進(jìn)入組織細(xì)胞。較高的細(xì)胞外液：藥物在細(xì)胞外液中被稀釋(xīshì)，使水溶性藥物較難進(jìn)入靶細(xì)胞而發(fā)揮作用生理屏障(píngzhàng)不健全：兒童血腦屏障不成熟,藥物易穿透,故兒童中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)多見。脂肪與體重的比值低于成人，影響脂溶性藥物分布。藥物分布二、兒童藥動學(xué)特點第二十六頁，共八十五頁。藥物代謝(dàixiè)的類型

分子上產(chǎn)生結(jié)構(gòu)變化的反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)，包括藥物的氧化、還原與水解反應(yīng)藥物或由Ⅰ相代謝反應(yīng)生成的代謝物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)，增強(qiáng)了水溶性而易于從機(jī)體排出二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝第二十七頁，共八十五頁。不同發(fā)育階段的兒童：肝血流量供應(yīng)、肝細(xì)胞對藥物(yàowù)的攝取藥物代謝酶的活性均與成人有差異，而與發(fā)育有關(guān)的藥物代謝酶活性，是影響藥物生物轉(zhuǎn)化特異性的直接作用者。28二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝第二十八頁，共八十五頁。二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝細(xì)胞色素P450酶系介紹*細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，簡稱CYP450）主要催化機(jī)體內(nèi)源和外源性物質(zhì)在體內(nèi)的氧化反應(yīng)。其還原態(tài)與一氧化碳作用后，在450nm處有一個吸收高峰，因而被命名為細(xì)胞色素P450。*CYP450酶系統(tǒng)廣泛分布于動物、植物和微生物體內(nèi)，是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的Ⅰ相代謝酶系。人體內(nèi)CYP450主要存在于肝臟和小腸中。*一種CYP450酶能代謝不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)，一種物質(zhì)有可能被多種CYP450酶代謝。*由于遺傳多樣性和基因調(diào)控方面的差異，CYP450酶活性在個體間存在很大差異。第二十九頁，共八十五頁。在個體發(fā)育過程中，藥物代謝酶的表達(dá)發(fā)生明顯變化(biànhuà)，根據(jù)個體發(fā)育特點分為３類：第一類酶：先高后低第二類酶：保持不變第三類酶：先低后高30二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝第三十頁，共八十五頁。第一類酶：妊娠前３個月胎兒表達(dá)水平高，至妊娠末仍然(réngrán)保持高水平或略微下降，出生后１～２年表達(dá)水平則明顯降低（CYP3A7）。31二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝CYP3A7的發(fā)育概況LuH,RosenbaumS.Developmentalpharmacokineticsinpediatricpopulations.JPediatrPharmacolTher.2014;19(4):262-76.第三十一頁，共八十五頁。第二類酶：妊娠期表達(dá)(biǎodá)水平穩(wěn)定，出生后僅有微小變化。代表酶：CYP3A5磺基轉(zhuǎn)移酶(SULT)1A1。32二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝第三十二頁，共八十五頁。第三類酶：胎兒體內(nèi)不表達(dá)或表達(dá)水平較低，出生后１～２年則明顯(míngxiǎn)升高，如CYP3A4、黃素單加氧酶(FMO)

3。33二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝主要肝細(xì)胞色素P450的發(fā)育概況。LuH,RosenbaumS.Developmentalpharmacokineticsinpediatricpopulations.JPediatrPharmacolTher.2014;19(4):262-76.第三十三頁，共八十五頁。酶系成熟6個月時，催化I相藥物代謝反應(yīng)的CYP酶系統(tǒng)基本發(fā)育成熟3~4歲時，催化II相藥物代謝反應(yīng)的酶系統(tǒng)基本發(fā)育成熟。動態(tài)變化6個月嬰兒(yīngér)至青春期兒童的CYP酶活性高達(dá)成人的2倍左右，加之肝臟的相對重量約為成人的2倍，因此對于有些藥物，嬰幼兒和兒童藥物的代謝速率高于成人，若不注意，會導(dǎo)致劑量偏低。青春期后，兒童CYP酶活性迅速減弱，最終降至成年人水平。34二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝第三十四頁，共八十五頁。年齡肝臟重量（g）肝臟重量/體重（%）新生兒60~802~31個月100~1302.5~3.23個月——3.66個月——3.91歲——42歲——3.610歲——2.6成人——2.435二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（三）藥物(yàowù)的代謝第三十五頁，共八十五頁。腎小球濾過率：生后一周為成人(chéngrén)的1/43~6個月為成人1/26~12月為成人的3/4故過量的水分和溶質(zhì)不能有效地排出。36二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（四）藥物(yàowù)的排泄第三十六頁，共八十五頁。腎小管功能(gōngnéng)：腎小管的功能在出生時亦不成熟,在出生后第1年達(dá)到成人水平。嬰幼兒的腎小球濾過率、腎小管排泌能力和腎血流量迅速增加，在6～12個月時就接近成人水平，在隨后的兒童期，腎功能超過成年人，若不注意，會導(dǎo)致劑量偏低。37二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（四）藥物(yàowù)的排泄第三十七頁，共八十五頁。腎臟的濃縮(nónɡsuō)和稀釋功能嬰幼兒由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使?jié)饪s功能受到很大影響，應(yīng)激狀態(tài)下保留水分的能力低于年長兒和成人(chéngrén)。嬰兒每由尿中排出1mmol/L溶質(zhì)需要水分1.4~2.4ml，而成人僅需0.7ml。嬰幼兒稀釋功能接近成人，可將尿稀釋至40mmol/L，但利尿速度慢，大量水負(fù)荷或輸液過快時易出現(xiàn)水腫。易發(fā)生酸中毒。二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（四）藥物的排泄第三十八頁，共八十五頁。哌拉西林-他唑巴坦是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，對兒童醫(yī)院內(nèi)感染腸桿菌(gǎnjūn)科細(xì)菌具有較好的抗菌活性。哌拉西林和他唑巴坦在不同年齡兒童體內(nèi)的t1/2見表。39年齡哌拉西林t1/2他唑巴坦t1/22~5個月1.41.66~23個月0.912~12歲0.70.8~0.9成年人0.7~1.20.7~0.9二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（四）藥物(yàowù)的排泄第三十九頁，共八十五頁。解析兒童的腎功能較成年人低下，但發(fā)育迅速(xùnsù)，在1~2歲時接近成年人的水平。案例中，哌拉西林和他唑巴坦的t1/2隨兒童年齡增大迅速縮短。臨床上給低齡兒童使用哌拉西林和他唑巴坦時，應(yīng)減小用藥劑量、延長用藥間隔時間，以防止藥物蓄積中毒。40二、兒童(értóng)藥動學(xué)特點（四）藥物(yàowù)的排泄第四十頁，共八十五頁。1.適合不同年齡階段需要的專用藥物制劑品種與規(guī)格太少，兒童被迫用成人藥。2.專屬的兒科藥學(xué)資料不足,新藥上市往往缺乏必要(bìyào)的兒科臨床試驗資料。3.兒童用藥的使用說明缺乏：兒童臨床常用藥和市場上的常見藥品中，藥品說明書關(guān)于兒童用藥的用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項幾乎沒有特別說明。41三、兒童(értóng)用藥原則（一）兒童用藥(yònɡyào)存在的問題第四十一頁，共八十五頁。1.必須針對(zhēnduì)病因?qū)ΠY用藥，且少而精。2.抗生素一般不用于預(yù)防感染，視患兒全身情況選擇合適的抗生素，劑量應(yīng)視年齡甚至日齡而定。3.嚴(yán)密觀察藥物的療效與不良反應(yīng)，及時調(diào)整用藥方案，對不良反應(yīng)較大的藥物力爭進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。42三、兒童用藥(yònɡyào)原則（二）兒童(értóng)用藥的原則第四十二頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制1阿托品＞3個月2苯甲酸芐酯＞2歲3頭孢唑林＞1個月4頭孢曲松＞41周折算胎齡5氯苯那敏＞1歲6二氯尼特體重＞25kg7多西環(huán)素＞8歲（除非嚴(yán)重感染、如霍亂）8依非韋侖＞3歲或體重＞10kg9恩曲他濱＞3個月43《世界衛(wèi)生組織兒童基本(jīběn)藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》第四版，WHO2013三、兒童用藥(yònɡyào)原則（三）有年齡(niánlíng)限制的藥物第四十三頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制10氟西?。?歲11布洛芬＞3個月（除靜脈注射用于動脈導(dǎo)管未閉）12甲氟喹＞3個月或體重＞5kg13甲氧氯普胺（胃復(fù)安）不用于新生兒14昂丹司瓊＞1個月15磺胺嘧啶銀＞2個月16丁卡因不用于早產(chǎn)兒17甲氧芐啶＞6個月18賽洛唑啉＞3個月44《世界衛(wèi)生組織兒童(értóng)基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》第四版，WHO2013三、兒童用藥(yònɡyào)原則（三）有年齡限制(xiànzhì)的藥物第四十四頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制1林可霉素利多卡因凝膠（綠藥膏）1個月以內(nèi)嬰兒禁用。2復(fù)方磺胺咪片早產(chǎn)兒，新生兒及2個月以下嬰兒禁用3顛茄磺芐啶片（瀉痢停）新生兒及2個月的嬰兒禁用。4聯(lián)磺甲氧芐啶片(增效聯(lián)磺片)2個月以下嬰兒禁用5復(fù)方新諾明片2個月以下嬰兒禁用45三、兒童(értóng)用藥原則（三）有年齡限制(xiànzhì)的藥物第四十五頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制6小兒氨酚烷胺顆粒1歲以下兒童禁用，5歲以下兒童慎用7氨金黃敏顆粒1歲以下兒童禁用，5歲以下兒童慎用8復(fù)方樟腦乳膏2歲以下兒童禁用9史克腸蟲清2歲以下兒童禁用10鹽酸羥甲唑啉噴霧劑（達(dá)芬霖）2歲以下兒童、孕婦禁用。11美沙拉嗪腸溶片2歲以下兒童禁用。12復(fù)方水楊酸甲酯巴布膏（冷巴）30月齡以下嬰兒禁用。46注：小兒氨酚烷胺顆粒、氨金黃(jīnhuáng)敏顆粒含鹽酸金剛烷胺三、兒童(értóng)用藥原則（三）有年齡限制(xiànzhì)的藥物第四十六頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制13鹽酸雷尼替丁膠囊8歲以下兒童禁用14土霉素片8歲以下兒童禁用15鹽酸多西環(huán)素膠丸(德克薩林)8歲以下兒童禁用16鹽酸米諾環(huán)素膠囊

(美滿霉素)8歲以下兒童禁用17鹽酸美他環(huán)素片8歲以下兒童禁用47三、兒童用藥(yònɡyào)原則（三）有年齡(niánlíng)限制的藥物第四十七頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制18尼美舒利分散片12歲以下兒童禁用19替硝唑12歲以下患者禁用20吲哚美辛巴布膏15歲以下兒童禁用21佐匹克隆片15歲以下兒童不宜使用本品22復(fù)方氨酚烷胺片本品含鹽酸金剛烷胺，僅用于成人23強(qiáng)力枇杷露兒童禁用24克咳片兒童禁用25消炎止咳片兒童禁用48三、兒童用藥(yònɡyào)原則（三）有年齡(niánlíng)限制的藥物第四十八頁，共八十五頁。序號藥品名稱年齡限制26加替沙星片18歲以下兒童禁用27諾氟沙星膠囊18歲以下兒童禁用28鹽酸左氧氟沙星片18歲以下兒童禁用29氧氟沙星片18歲以下兒童禁用30鹽酸莫西沙星片18歲以下兒童禁用31司帕沙星片18歲以下兒童禁用32甲磺酸培氟沙星膠囊18歲以下兒童禁用33鹽酸環(huán)丙沙星片18歲以下兒童禁用34依諾沙星膠囊18歲以下兒童禁用49三、兒童用藥(yònɡyào)原則（三）有年齡(niánlíng)限制的藥物第四十九頁，共八十五頁。50根據(jù)兒童不同年齡階段的生理特點采取適當(dāng)?shù)慕o藥方法新生兒和嬰兒最好給予滴劑幼兒給予糖漿(tángjiāng)、合劑、混懸劑等液體制劑學(xué)齡兒童給予片劑、膠囊劑等注意色、香、味，以減少或避免嬰幼兒服藥不合作等情況?？诜o藥防止嘔吐，切不能采取硬灌等粗暴的方法三、兒童(értóng)用藥原則（四）根據(jù)(gēnjù)兒童的生理特點選擇給藥方法第五十頁，共八十五頁。51（五）藥物(yàowù)過量及中毒1.中毒處理許多藥物中毒可在重度癥狀出現(xiàn)之后予以(yǔyǐ)治療有些藥物在使用過程中必須在中毒癥狀出現(xiàn)之前即予救治，如細(xì)胞毒藥物、抗代謝藥對乙酰氨基酚等，待出現(xiàn)癥狀后往往為時已晚。三、兒童(értóng)用藥原則第五十一頁，共八十五頁。52（五）藥物過量(guò〃liàng)及中毒2.用藥過量時的藥動學(xué)特點兒童藥物中毒多為過量用藥所致，常規(guī)用量的藥動學(xué)參數(shù)不適用于中毒時的毒性動力學(xué)狀態(tài)。當(dāng)體內(nèi)藥物濃度超過了機(jī)體的最大消除能力時，其代謝方式呈零級動力過程。如：阿司匹林(āsīpǐlín)常量時，t1/2為3~6小時，tmax為1小時；

當(dāng)用藥過量時，t1/2為5~30小時，tmax為6小時三、兒童用藥(yònɡyào)原則第五十二頁，共八十五頁。53（六）藥物(yàowù)與哺乳1.安全性問題大多數(shù)藥物均能從母親血液轉(zhuǎn)移到乳汁中；雖然母乳的藥物濃度不高，但新生兒、嬰兒的肝腎功能相對不健全，有可能(kěnéng)發(fā)生藥物蓄積新生兒血漿蛋白的濃度較低，游離藥物濃度相對較高三、兒童用藥(yònɡyào)原則第五十三頁，共八十五頁。54（六）藥物(yàowù)與哺乳2.用藥方法一般(yībān)可以直接給嬰兒應(yīng)用的藥物可以給母親應(yīng)用；給母親應(yīng)用的藥物應(yīng)查找此藥在乳汁和嬰兒血液中的濃度資料作為用藥依據(jù)，考慮采取如下措施：（1）避免在血藥濃度高峰期間喂乳（2）用單劑療法代替多劑療法（3）選用短效藥物或其他較安全的藥物，如母親泌尿道感染時不用磺胺，而改用氨芐西林等。三、兒童(értóng)用藥原則第五十四頁，共八十五頁。55新生兒期（出生后28天內(nèi)）：迅速(xùnsù)變化的生理過程是新生兒期的顯著生理特點，吸收、轉(zhuǎn)運、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程均有其特殊性。四、新生兒對藥物(yàowù)反應(yīng)的特殊性胃生理容量(róngliàng)變化第五十五頁，共八十五頁。561.灰嬰綜合癥:早產(chǎn)兒和新生兒腎小球（排出游離氯霉素），腎小管（排出結(jié)合型氯霉素）功能均低下，肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，對氯霉素解毒能力差，藥物劑量(jìliàng)過大可致中毒，表現(xiàn)循環(huán)衰竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降，皮膚蒼白和發(fā)紺故稱灰嬰綜合征。氯霉素的t1/2：新生兒24~36小時，成年人4小時早產(chǎn)兒、新生兒禁用氯霉素。四、新生兒對藥物(yàowù)反應(yīng)的特殊性第五十六頁，共八十五頁。572.高膽紅素血癥新生兒期膽紅素與白蛋白結(jié)合不牢固，某些血漿蛋白結(jié)合率高且競爭力強(qiáng)的藥物可奪取白蛋白，使游離膽紅素增高，即使在血清總膽紅素水平不太高的情況下也極易發(fā)生高膽紅素血癥甚至核黃疸。競爭力最強(qiáng)的有新生霉素、吲哚(yǐnduǒ)美辛、水溶性維生素K、毛花苷丙、地西泮等競爭力較強(qiáng)的有磺胺類藥物、水楊酸鹽、安鈉咖等競爭力較弱的有紅霉素、卡那霉素、氯丙嗪、腎上腺素等以上藥物在新生兒有黃疸使應(yīng)慎用或禁用。四、新生兒對藥物(yàowù)反應(yīng)的特殊性第五十七頁，共八十五頁。583.高鐵血紅蛋白血癥新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性低，某些有氧化作用的藥物可能引起(yǐnqǐ)新生兒高鐵血紅蛋白血癥，如磺胺類，氯丙嗪類、對氨基水楊酸及其他硝基化合物等。高鐵血紅蛋白：血紅蛋白分子的輔基血紅素中的亞鐵被氧化成三價鐵，即成為高鐵血紅蛋白（MHb），同時失去帶氧功能。四、新生兒對藥物(yàowù)反應(yīng)的特殊性第五十八頁，共八十五頁。594.溶血先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的新生兒可在某些有氧化作用的藥物存在時引起溶血。藥物包括：水溶性維生素K、抗瘧藥、磺胺類、呋喃類、對氨基(ānjī)水楊酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等。四、新生兒對藥物(yàowù)反應(yīng)的特殊性第五十九頁，共八十五頁。60（一）已知兒童(értóng)體重劑量或體表面積劑量兒童用量=兒童劑量×體重注意(zhùyì)：有些藥物用藥目的、給藥途徑不同，體重劑量可能不同。

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇1.已知兒童體重劑量第六十頁，共八十五頁。61（一）已知兒童體重劑量或體表(tǐbiǎo)面積劑量問題1：有一定劑量范圍的藥物劑量如何選擇一般選中間值年長兒童特別是學(xué)齡兒童，可采用體重劑量的偏下或下限值年幼(niányòu)兒童，可采用體重劑量偏上或上限值總劑量不得超出成人劑量

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇1.已知兒童體重劑量第六十一頁，共八十五頁。62問題(wèntí)2：稱量體重有困難時怎么辦？體重估算方法：≤1歲：1-6m體重(kg)=出生時體重＋月齡×0.67-12m體重(kg)=出生時體重＋月齡×0.5>1歲：體重(kg)=實足年齡×2＋8視兒童的營養(yǎng)狀況適當(dāng)增減I度營養(yǎng)不良，減15%~25%；II度營養(yǎng)不良，減25%~40%；肥胖患兒應(yīng)酌情增加劑量（一）已知兒童(értóng)體重劑量或體表面積劑量

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇1.已知兒童體重劑量第六十二頁，共八十五頁。63（一）已知兒童(értóng)體重劑量或體表面積劑量

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇2.已知兒童(értóng)體表面積劑量按體表面積（bodysurfacearea，BSA）計算劑量更為合理由于很多生理過程（如基礎(chǔ)代謝、腎小球濾過率等）與體表面積的關(guān)系比與體重、年齡更為密切適用于各個年齡段，包括新生兒至成年人，即不論任何年齡，其每平方米體表面積的用藥劑量是相同的。適用于安全范圍窄、毒性較大的藥物，如抗腫瘤藥、激素等。第六十三頁，共八十五頁。64（一）已知兒童體重劑量或體表(tǐbiǎo)面積劑量

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇2.已知兒童(értóng)體表面積劑量兒童劑量=兒童體表面積（m2）×每次（日）劑量/m2第六十四頁，共八十五頁。65（一）已知兒童(értóng)體重劑量或體表面積劑量

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇2.已知兒童體表(tǐbiǎo)面積劑量（1）根據(jù)體重計算BSA：體重≤30kg的兒童：BSA（m2）=0.035×體重（kg）+0.1。體重＞30kg的兒童：BSA（m2）=（體重kg-30）×0.02+1.05。第六十五頁，共八十五頁。66（一）已知兒童體重(tǐzhòng)劑量或體表面積劑量

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇2.已知兒童(értóng)體表面積劑量年齡體重（kg）體表面積（m2）年齡體重（kg）體表面積（m2）出生3.00.214歲160.661月齡4.00.245歲180.732月齡4.50.266歲200.803月齡5.00.277歲220.894月齡5.50.288歲240.945月齡6.00.319歲261.006月齡6.50.3310歲281.087月齡7.00.3511歲301.158月齡7.50.3612歲331.199月齡8.00.3813歲361.2610月齡8.50.4014歲401.3311月齡9.00.4215歲451.4312月齡10.00.4416歲501.502歲12.00.5217歲551.553歲14.00.5918歲601.60（2）根據(jù)兒童年齡-體重折算BSA第六十六頁，共八十五頁。67Ⅰ按年齡(niánlíng)折算Ⅱ按體重折算Ⅲ按體表面積折算三種方法(fāngfǎ)

方法基本思路：以成人劑量為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行換算，未考慮各種藥物在兒童體內(nèi)的藥效學(xué)和藥動學(xué)特點，也沒有(méiyǒu)考慮小兒自身的一些生理功能特點，特別是新生兒用藥的特有反應(yīng)，使用時應(yīng)綜合考慮。（二）無兒童推薦劑量，根據(jù)成人劑量進(jìn)行換算

五、兒童給藥劑量選擇第六十七頁，共八十五頁。68方法一：

按年齡(niánlíng)折算月齡或年齡成人劑量分?jǐn)?shù)月齡或年齡成人劑量分?jǐn)?shù)新生兒1/244～7y1/4～1/31～6m1/24～1/127～11y1/3～1/26m～1y1/12～1/811～14y1/2～2/31～2y1/8～1/614～18y2/3～全量2～4y1/6～1/4

劑量偏小，個體差異大，不同藥物－根據(jù)說明書而定（二）無兒童推薦劑量，根據(jù)成人(chéngrén)劑量進(jìn)行換算

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇第六十八頁，共八十五頁。69用藥劑量簡易(jiǎnyì)計算式：嬰兒劑量＝[0.01×(14＋月齡)]×成人劑量(≤1歲)兒童劑量＝[0.04×(5.5＋年齡)]×成人劑量(1-14歲)方法(fāngfǎ)一：

按年齡折算（二）無兒童(értóng)推薦劑量，根據(jù)成人劑量進(jìn)行換算

五、兒童給藥劑量選擇第六十九頁，共八十五頁。70方法(fāngfǎ)二：按體重折算

兒童(értóng)劑量=成人(chéngrén)體重(70kg、50kg)成人劑量×兒童體重體重估算方法：≤1歲：1-6m體重(kg)=出生時體重＋月齡×0.67-12m體重(kg)=出生時體重＋月齡×0.5>1歲：體重(kg)=實足年齡×2＋8（二）無兒童推薦劑量，根據(jù)成人劑量進(jìn)行換算

五、兒童給藥劑量選擇第七十頁，共八十五頁。71

體表(tǐbiǎo)面積計算方法： 體重≤30kg，BSA(m2)=0.035×體重(kg)＋0.1 體重＞30kg，BSA(m2)=（體重kg-30）

×0.02+1.05方法(fāngfǎ)三：

按體表面積折算（二）無兒童推薦劑量，根據(jù)(gēnjù)成人劑量進(jìn)行換算

五、兒童給藥劑量選擇兒童劑量=成人劑量×兒童體表面積（m2）/1.73m2注：成人（按體重70kg計算）的體表面積為1.73m2第七十一頁，共八十五頁。72（二）無兒童(értóng)推薦劑量，根據(jù)成人劑量進(jìn)行換算

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇練習(xí)：三種劑量換算方法的比較患兒，1.5歲，體重12kg，因發(fā)熱達(dá)39.8℃來院，既往有高熱驚厥史。入院后給予苯巴比妥鈉肌注預(yù)防，說明書給定兒童劑量是3-5mg/(kg·d)，125mg/(m2)，成人劑量100-200mg/d，試用三種方式計算并比較給藥劑量。1.按照說明書兒童推薦劑量計算（1）按照體重計算：

12kg×3（5）mg/(kg·d)=36（60）mg（2）按照體表面積計算：BSA（m2）=0.035×12+0.1=0.52m2125mg/(m2)×0.52m2=65mg2.按照說明書成人推薦劑量換算（1）按年齡換算：0.04×（5.5+1.5）×100（200）mg/d=28（56）mg（2）按體重?fù)Q算：100（200）mg/d×12/70=17(34)mg（3）按照體表面積換算：100（200）mg/d×0.52m2/1.73m2=30(60)mg第七十二頁，共八十五頁。方法：從藥物療效個體差異與基因多態(tài)性入手設(shè)計給藥方案，根據(jù)兒童藥動學(xué)研究(yánjiū)得到的參數(shù)設(shè)計兒童的個體化給藥方案，估算體內(nèi)藥物濃度，并結(jié)合實際測得的兒童體內(nèi)藥物濃度結(jié)果調(diào)整給藥方案。

（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇第七十三頁，共八十五頁。

需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的情況：1.治療指數(shù)小的藥物，治療血藥濃度范圍狹小，與中毒濃度相當(dāng)接近。對肝腎功能不全病人的用藥更有必要2.血藥濃度個體差異大的藥物3.具有非線性動力學(xué)特征，尤其是非線性動力學(xué)過程發(fā)生在有效血藥濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血濃的藥物4.肝腎功能不全或衰竭的患者(huànzhě)使用主要經(jīng)肝代謝或腎排泄的藥物時，以及胃功能不良的患者(huànzhě)口服某些藥物時（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇第七十四頁，共八十五頁。

需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的情況：5.長期用藥的患者用藥依從性下降、或某些藥物長期使用后產(chǎn)生(chǎnshēng)耐受性、誘導(dǎo)或抑制肝藥酶的活性而引起藥效降低或升高，以及不明原因的藥效變化6.懷疑患者藥物中毒，尤其當(dāng)藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別的時候7.合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效時（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇第七十五頁，共八十五頁。

臨床不需要治療(zhìliáo)藥物監(jiān)測（TDM）的藥物1.當(dāng)藥物有效血藥濃度范圍較大、安全性好、無需個體化給藥時。2.當(dāng)藥效可用臨床指標(biāo)定量測出時，如抗凝劑、抗高血壓藥、降糖藥等。3.當(dāng)血藥濃度與藥理效應(yīng)間沒有量效關(guān)系，血藥濃度不能用于預(yù)測藥理效應(yīng)時。4.因疾病的治療療程原因，患者在治療期間不能受益于TDM時。（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇第七十六頁，共八十五頁。

臨床不需要(xūyào)治療藥物監(jiān)測（TDM）的藥物1.當(dāng)藥物有效血藥濃度范圍較大、安全性好、無需個體化給藥時。2.當(dāng)藥效可用臨床指標(biāo)定量測出時，如抗凝劑、抗高血壓藥、降糖藥等。3.當(dāng)血藥濃度與藥理效應(yīng)間沒有量效關(guān)系，血藥濃度不能用于預(yù)測藥理效應(yīng)時。4.因疾病的治療療程原因，患者在治療期間不能受益于TDM時。（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇第七十七頁，共八十五頁。

種類藥物抗菌藥物氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素）、萬古霉素強(qiáng)心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺抗癲癇藥苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉平喘藥茶堿三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明抗躁狂藥碳酸鋰抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制藥環(huán)孢素A、他克莫司臨床常規(guī)監(jiān)測(jiāncè)的藥物（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童給藥劑量(jìliàng)選擇第七十八頁，共八十五頁。

（三）按藥動學(xué)參數(shù)(cānshù)給藥

五、兒童(értóng)給藥劑量選擇他克莫司（Tacrolimus）治療窗窄：治療腎病綜合征時推薦(tuījiàn)谷濃度為5~10ng/ml，在藥動學(xué)和藥效學(xué)上個體差異大口服吸收個體差異大生物利用度為5％～67％，t1/2=3.5～40.5