-解熱鎮(zhèn)痛藥-課件

第20章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicand

anti-inflammatorydrugs11.阿斯匹林的作用及其機制、臨床應(yīng)用及用藥注意事項。2.比較阿斯匹林與哌替啶在鎮(zhèn)痛方面的異、同點3.比較阿斯匹林與氯丙嗪對體溫影響異、同點4.簡述其他藥物的特點（對COX選擇性、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)）5.簡述本類藥物的共性及其機制。2發(fā)展史：

1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)；

1875年，水楊酸第一次用于治療風(fēng)濕病；

1893年，合成乙酰水楊酸

1899年，以阿司匹林名稱用于臨床；

20世紀60年代，消炎痛等進入臨床

3?非甾體抗炎藥（NSAIDs）

?甾體抗炎藥（SAIDs）4非甾體抗炎藥以阿司匹林為代表：

本類藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，(多為有機酸類化合物)，有相似的藥理作用:是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。

作用機理相似:抑制PGs生物合成臨床應(yīng)用不良反應(yīng)相似:5表20-2

藥物分類化學(xué)分類非選擇性COX抑制藥選擇性COX-2抑制藥水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚吲哚基茚基乙酸類吲哚美辛、舒林酸依托度酸芳基丙酸類布洛芬等芳基乙酸類雙氯芬酸烯醇酸類吡羅昔康吡唑酮類保泰松等烷酮類奈丁美酮美洛昔康二芳基吡唑類塞來昔布二芳基呋喃酮類羅非昔布磺酰苯胺類尼美舒利7作用機制：抑制PG合成→PG↓

COX-1維持生理功能結(jié)構(gòu)，保護胃粘膜COX維持腎血流量、調(diào)節(jié)血小板聚集等

COX-2

參與炎癥反應(yīng)、體溫升高損傷性因子→AA→PGE2表達誘導(dǎo)細胞因子（IL-1、6、8、TNF）等的合成藥物：抑制COX-2越強，抗炎、鎮(zhèn)痛效果越顯著抑制COX-1越強。消化道、腎等不良反應(yīng)越大8

表20-1藥物對COX-1和COX-2的IC50

及COX-2/COX-1藥物COX-1COX-2COX-2/COX-1吡羅昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277173吲哚美辛0.0281.6860布洛芬4.872.815.16美洛昔康2.140.1710.08雙氯芬酸1.571.100.70

101.抗炎作用（除苯胺類外）

?

實驗資料：炎癥時PG的合成，控制癥狀細胞黏附分子的活性表達（退熱、↓炎性滲出、消炎消腫止痛）

?對癥治療。

不能根治、不能延緩病程的發(fā)展、不能防止并發(fā)癥的發(fā)生

?

適應(yīng)癥：治療風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。診斷急性風(fēng)濕熱（阿司匹林）抑制1112鎮(zhèn)痛作用特點（與“鎮(zhèn)痛藥”對比）

▽

中度慢性鈍痛（炎性）有效，而對急性銳痛和劇痛無效；

▽

無成癮性；（非處方藥）

▽

不抑制呼吸；

▽作用部位在外周；

▽抑制PG合成產(chǎn)生作用。

14

感染組織損傷炎癥疾病中性粒細胞內(nèi)熱原CNSPGE2IL-IFNTNF體溫調(diào)節(jié)中樞產(chǎn)熱散熱體溫COXNSAIDs?

用于感冒、腫瘤、炎癥、組織損傷等所致發(fā)熱3.解熱-抑制中樞PG合成發(fā)熱者體溫

對正常無效15第一節(jié)非選擇性COX抑制藥

一、水楊酸類阿司匹林aspirin

（乙酰水楊酸；醋柳酸；巴米爾

）

17[藥動學(xué)]吸收：口服小腸→水楊酸（蛋白結(jié)合率>80％）

置換作用分布：水楊酸鹽分布于關(guān)節(jié)腔、腦脊液、胎盤等消除：<1g，一級動力學(xué)，t1/22~3h

≧1g,零級動力學(xué)，t1/215~30h，水楊酸反應(yīng)腎排泄：pH↑，促進水楊酸鹽排泄；

iv.d碳酸氫鈉，解毒。

18【作用及應(yīng)用】

1.解熱鎮(zhèn)痛：（與氯丙嗪有不同）

有較強、快---的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方→

慢性鈍痛、多種原因所致的發(fā)熱。復(fù)方制劑，APC等

19Aspirin

和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面的比較

AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機制抑制PG合成激活阿片受體作用強度中等強大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛成癮性無易產(chǎn)生20

2.抗炎抗風(fēng)濕：抗炎、抗風(fēng)濕作用也較強，大劑量使用在24-48h能迅速緩解急性風(fēng)濕熱患關(guān)節(jié)紅、腫及劇痛癥狀，體溫降低、血沉下降可治療風(fēng)濕性疾病、診斷急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。、最大耐受量，3～5g/d,分4次餐后服用。但不能根治、21

3.抑制血小板聚集：

應(yīng)用：小劑量防止動脈、腦、術(shù)后等血栓形成；降低缺血性心臟病、心肌梗塞的病死率及再梗塞率等

4.膽道蛔蟲病等22

【不良反應(yīng)】

1．胃腸道反應(yīng)：上腹不適、惡心嘔吐、疼痛長期大量誘發(fā)或加重潰瘍病、無痛性胃出血（3～5g/日×26天，胃腸出血3～10ml/日）

原因：較大劑量刺激CTZ；抑制PGE2合成

PGs：↑胃粘液分泌及胃粘膜血流；↑粘膜修復(fù)；↓胃酸分泌及H+反彌散至粘膜層血管

預(yù)防：．餐后服．咬碎，同服抗酸藥．改用腸溶片.合用米索前列醇242．凝血障礙：出血或出血傾向

原因：抑制血小板聚集；大量長期用抑制凝血酶合成。

措施：嚴重肝損害、低凝血酶元血癥，VitK缺乏癥忌用。術(shù)前1～2周停用。3．過敏反應(yīng)：皮疹、休克；血管神經(jīng)性水腫；“Aspirin哮喘”（腎上腺素?zé)o效），用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥

原因：抑制COX；LTs增多

預(yù)防：過敏體質(zhì)、哮喘者禁用

254．水楊酸反應(yīng)：>5g/d易發(fā)生表現(xiàn)：頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力↓、惡心、嘔吐；過度呼吸、酸堿失衡、精神失常處理：癥狀明顯時先減量，后再增加劑量；嚴重時，停藥，NaHCO3iv.d

275．瑞夷（Reye）綜合征：肝脂肪變性--腦病綜合癥，病毒感染者易發(fā)生。兒童感染病毒性疾病時慎用（少見，但可致死，宜慎用）6.腎損害：對正常無影響。但對個別人、老人、心、肝、腎損傷的，可引起水腫、間質(zhì)性腎炎、多尿、腎衰等原因可能存在隱性腎損害或腎小球灌注不足，（阿斯匹林抑制PGs，PGs的代償功能↓→水腫）

28【藥物相互作用】合并藥物相互作用 機制

雙香豆素 出血 競爭與血漿蛋白結(jié)合格列吡嗪低血糖 同上 糖皮質(zhì)激素 誘發(fā)潰瘍出血 同上 甲氨喋呤 青霉素中毒競爭腎小管分泌系統(tǒng)呋塞米

29二、苯胺類

對乙酰氨基酚

(撲熱息痛)

非那西丁30作用特點

☆解熱鎮(zhèn)痛作用強、似阿司匹林、無抗炎作用、，。

☆抑制中樞PG合成酶。

☆各種慢性鈍痛及感冒發(fā)熱。小兒退熱首選。

☆胃腸道反應(yīng)輕；

過敏反應(yīng)，肝壞死，腎損害，高鐵血紅蛋白血癥，溶血性貧血。31與谷胱苷肽結(jié)合無毒排出體外（N-乙酰對位苯醌亞胺）與肝細胞結(jié)合損傷肝細胞對氨苯乙醚急性溶血性貧血高鐵血紅蛋白血癥32三、吲哚基和茚基乙酸類

吲哚美辛Indomethacin

（消炎痛）33作用

?為最強的PG合成酶抑制藥之一。

解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用顯著，炎性疼痛效佳。應(yīng)用

僅用于其他藥物不能耐受或療效不顯著者。

急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

關(guān)節(jié)強直性脊椎炎。

癌性發(fā)熱。

34

[不良反應(yīng)]

發(fā)生率30％－50％。停藥率20%。胃腸反應(yīng)。

CNS反應(yīng)

25％－50％，頭疼、眩暈、精神失常。

造血系統(tǒng)

粒細胞↓、血小板↓、再障

過敏反應(yīng)

皮疹、哮喘。

禁忌癥

孕婦、兒童、機械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病、腎病、“阿司匹林哮喘”者禁用。35四、芳基丙酸類

布洛芬、奈普生、酮替芬、非諾芬等

口服吸收迅速，99%與血漿蛋白結(jié)合，可緩慢進入滑膜腔，并在此保持高濃度。尿排泄。

具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，

主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛，

主要特點是胃腸反應(yīng)較輕易耐受。36

五、芳基乙酸類雙氯芬酸為鄰氨苯乙酸的衍生物，能抑制COX。解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎＞吲哚美辛、萘普生。臨床主用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎手術(shù)后痛疼、痛經(jīng)的治療。不良反應(yīng)與阿斯匹林相似，偶見肝功異常及白細胞減少。37

六、烯醇類：吡羅昔康--t1/250h，20mg/次/d，

美洛昔康---選擇性抑制COX-2

不良反應(yīng)輕七、吡唑酮類：保泰松—不良反應(yīng)多八、烷酮類：奈丁美酮--不良反應(yīng)輕38第二節(jié)選擇性COX-2抑制藥39

塞來昔布(celecoxib)

主經(jīng)肝CYP2C9代謝，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。選擇性抑制COX-2,不良反應(yīng)較輕。用于風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎；術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)。有水腫、多尿、腎損害；出血傾向慎用、磺胺類過敏者禁用。

氟康唑、氟發(fā)他汀、扎魯司特通過抑制CYP2C9，減慢塞來昔布代謝，兩類藥合用可提高療效。40羅非昔布(rofecoxib)選擇性抑制COX-2,對血小板無抑制作用。具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，主用骨關(guān)節(jié)炎。胃腸道反應(yīng)輕尼美舒利（nimesulide）選擇性抑制COX-2，生物利用度高，抗炎作用強，不良反應(yīng)輕。

常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)的治療4142

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