甲磺酸阿帕替尼說明書-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究單臂、開放、多中心、探索性研究研究編號(hào)：版本號(hào)： 1.0版本日期： 2016-08-16研究牽頭單位：安徽省胸科醫(yī)院甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究目錄方案簽字頁(yè)..............................................................................................................................................1研究流程圖..............................................................................................................................................6術(shù)語(yǔ)縮寫與定義表..................................................................................................................................91.研究背景...........................................................................................................................................111.1肺癌概述與靶向治療.............................................................................................................111.2阿帕替尼臨床前研究結(jié)果.....................................................................................................121.3阿帕替尼的I期臨床研究結(jié)果..............................................................................................141.4阿帕替尼治療晚期肺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果.....................................................................162.研究目的和終點(diǎn)...............................................................................................................................162.1研究目的.................................................................................................................................162.2主要研究終點(diǎn).........................................................................................................................162.3次要研究終點(diǎn).........................................................................................................................173.研究設(shè)計(jì)...........................................................................................................................................183.1研究設(shè)計(jì)的說明.....................................................................................................................183.2總體設(shè)計(jì).................................................................................................................................183.3藥品的發(fā)放、保存與管理......................................................................................................204.受試者的選擇和退出.......................................................................................................................204.1入組標(biāo)準(zhǔn)..................................................................................................................................204.2排除標(biāo)準(zhǔn)..................................................................................................................................214.3終止標(biāo)準(zhǔn)..................................................................................................................................224.4脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn).........................................................................................................................225.研究程序和數(shù)據(jù)收集.......................................................................................................................225.1篩選.........................................................................................................................................225.2研究期間.................................................................................................................................245.3研究治療結(jié)束/退出研究.........................................................................................................245.4隨訪的規(guī)定.............................................................................................................................256.有效性評(píng)價(jià).......................................................................................................................................266.1主要指標(biāo)及觀察方法.............................................................................................................266.2次要指標(biāo)及觀察方法.............................................................................................................277．安全性評(píng)價(jià)......................................................................................................................................287.1不良事件觀察.........................................................................................................................287.2AE分級(jí)...................................................................................................................................287.3AE記錄...................................................................................................................................287.4AE與試驗(yàn)藥物關(guān)系的判斷....................................................................................................297.5SAE..........................................................................................................................................298.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法.......................................................................................................................................318.1統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集.....................................................................................................................318.2統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃.........................................................................................................................329．質(zhì)量控制和質(zhì)量保證......................................................................................................................3210．倫理、法規(guī)和行政原則................................................................................................................3310.1倫理原則...............................................................................................................................3310.2法律和法規(guī)...........................................................................................................................3310.3數(shù)據(jù)保護(hù)...............................................................................................................................33I甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究10.4保密協(xié)議...............................................................................................................................3310.5記錄保管...............................................................................................................................3410.6研究提前中斷.......................................................................................................................3410.7申辦方稽查和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的視察...........................................................................................3411．方案修訂版....................................................................................................................................3412．文件和研究結(jié)果的使用................................................................................................................3512.1所有權(quán)和研究數(shù)據(jù)與研究結(jié)果的使用...............................................................................3512.2發(fā)表.......................................................................................................................................3513．臨床試驗(yàn)進(jìn)度................................................................................................................................3514.參考文獻(xiàn).........................................................................................................................................36附錄1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版....................................................................................................37附錄2生活質(zhì)量評(píng)分............................................................................................................................49附件3甲磺酸阿帕替尼說明書...........................................................................................................53附件4CTC-AE_4.0（中文版部分內(nèi)容）........................................................................................69II甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究方案簽字頁(yè)我作為參與研究的醫(yī)生/統(tǒng)計(jì)分析人員，已經(jīng)閱讀過這項(xiàng)研究的方案。我已經(jīng)與研究負(fù)責(zé)人充分討論了這項(xiàng)研究的目的和這項(xiàng)方案的內(nèi)容。我同意根據(jù)這項(xiàng)方案進(jìn)行研究，并遵守其要求，遵守倫理規(guī)范，并在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）指導(dǎo)下開展本項(xiàng)臨床研究。我同意這項(xiàng)方案的內(nèi)容保密，不會(huì)透露給第三方，且方案的內(nèi)容僅用于進(jìn)行這項(xiàng)研究。我理解，如果本項(xiàng)研究在任何時(shí)間以無論什么原因作出提前終止或暫停這項(xiàng)研究的決定，都將以書面形式通知我。同樣，如果我決定退出執(zhí)行這項(xiàng)研究，也會(huì)與書面形式立即通知本研究組長(zhǎng)單位及主要研究者。單 位：________________簽 名：________________日 期：________________1甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究研究題目研究編號(hào)版本編號(hào)研究牽頭單位合作單位研究性質(zhì)研究對(duì)象研究目的計(jì)劃入組病人數(shù)研究者病人篩選標(biāo)準(zhǔn)

方案摘要甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究1.0安徽省胸科醫(yī)院江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司探索性研究晚期肺鱗癌患者觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌患者的有效性和安全性共30例史清明主任納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡：≥18歲，男女不限；經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期肺鱗癌患者，至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶（腫瘤病灶CT掃描長(zhǎng)徑≥10mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15mm，掃描層厚不大于5mm）；至少接受過一次兩藥含鉑方案化療的患者；ECOG評(píng)分：0-2分；預(yù)計(jì)生存期≥3月；主要器官功能正常，即符合下列標(biāo)準(zhǔn)：（1）血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)需符合（ 14天內(nèi)未輸血及血制品）：HB≥90g/L；9b. ANC≥1.5×10/L；9c. PLT≥80×10/L；（2）生化檢查需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：a. TBIL<1.5 ULN；2甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究ALT和AST<2.5ULN，而對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者則<5ULN；血清Cr≤15.ULN或內(nèi)生肌酐清除率>45ml/minCockcroft-Gault公式）；育齡婦女必須已經(jīng)采取可靠的避孕措施或在入組前7天內(nèi)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)（血清或尿液），且結(jié)果為陰性，并且愿意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后8周采用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉?。?duì)于男性，須同意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后8周采用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉谢蛞咽中g(shù)絕育；受試者自愿加入本研究，并簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕或哺乳期婦女；已侵犯肺動(dòng)脈或空洞型肺鱗癌患者；患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者（收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg）患有Ｉ級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常及II級(jí)心功能不全；凝血功能異常（INR＞1.5或凝血酶原時(shí)間（PT）＞ULN+4秒或APTT>1.5ULN），具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；具有明確的胃腸道出血顧慮（如局部活動(dòng)性潰瘍病灶，大便潛血++以上），6個(gè)月之內(nèi)有消化道出血病史；具有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE2級(jí)的肺出血；首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級(jí)的其它部位出血；研究者判斷其他可能影響臨床研究進(jìn)行及研究結(jié)果判定的情況。3甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查顯示病情進(jìn)展后，經(jīng)研究者判斷繼續(xù)服藥終止標(biāo)準(zhǔn)脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)給藥方案主要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo)主要安全性指標(biāo)

無法獲益的患者；經(jīng)劑量調(diào)整，受試者仍然無法耐受毒性者；受試者撤回知情同意，要求退出；研究過程中，受試者發(fā)生妊娠事件；研究者認(rèn)為其他有必要退出研究的情況。非試驗(yàn)藥物因素所致的未能依據(jù)本方案完成至少1個(gè)周期的臨床試驗(yàn)研究，無法行安全性和有效性評(píng)價(jià)；嚴(yán)重違反本研究方案，未按照規(guī)定的劑量、方法和療程用藥。采用3周方案，替吉奧用法為每日60mg/m2，連續(xù)服14天，休7天。甲磺酸阿帕替尼片250mg----500mg/天，連續(xù)服用。無進(jìn)展生存期（PFS）總生存期（OS）、疾病控制率（DCR）與客觀緩解率（ORR）（依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版），生活質(zhì)量（QoL，依據(jù)EORTCQLQ-C30）觀察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件，包括臨床癥狀及生命體征異常、實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方法及預(yù)后，并判定其與試驗(yàn)藥物之間的相關(guān)性。以 NCI-CTCAE4.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物的安全性。4甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究主要分析：采用Kaplan-Meier方法繪制無進(jìn)展生存曲線并估計(jì) mPFS及其95%置信區(qū)間；次要分析：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Kaplan-Meier方法繪制總生存曲線并估計(jì) mOS及其95%置信區(qū)間；計(jì)算 ORR、DCR及其95%置信區(qū)間；安全性分析以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主，列表描述本次試驗(yàn)所發(fā)生的不良事件（AE）的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、關(guān)聯(lián)性、影響因素、采取的措施及其轉(zhuǎn)歸。5甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究治療周期檢查項(xiàng)目 訪視訪視日期人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料腫瘤病史原發(fā)病灶手術(shù)史局部消融治療史介入治療史放療史系統(tǒng)治療史既往病史藥物過敏史胸片a生命體征體格檢查體力狀況評(píng)分血常規(guī)血生化尿常規(guī) c凝血功能妊娠試驗(yàn) d大便常規(guī) e血壓f心電圖g

研究流程圖篩選期C1C2C3C4C5C6C7C8C9退出后28天隨訪1隨訪2V1（-3W）V2V3V4V5V6V7VnVn+1V100V101V201√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√6甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究治療周期檢查項(xiàng)目訪視生活質(zhì)量評(píng)分h影像學(xué)-目標(biāo)病灶 i影像學(xué)-非目標(biāo)病灶 i影像學(xué)-新病灶i入排標(biāo)準(zhǔn)入組評(píng)估藥物暫停表藥物劑量調(diào)整表額外檢查合并用藥不良事件嚴(yán)重不良事件研究總結(jié)生存期隨訪

篩選期C1C2C3C4C5C6C7C8C9退出后28天隨訪1隨訪2V1（-3W）V2V3V4V5V6V7VnVn+1V100V101V201√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√√7甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究注：（1）體力狀況評(píng)分、體格檢查、生活質(zhì)量評(píng)分、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血生化、凝血功能、妊娠試驗(yàn)、心電圖必須在用藥前 1周內(nèi)收集。2）a：胸片：如篩選時(shí)已行CT/MRI，則不需要此項(xiàng)檢查。3）c：尿常規(guī)：女性受試者在生理期不需測(cè)尿常規(guī)。4）d：妊娠試驗(yàn)：育齡期婦女進(jìn)行。5）e：大便常規(guī)（潛血）：篩選期如大便潛血（+），要求進(jìn)行胃鏡檢查；治療期間必要時(shí)加測(cè)大便潛血。（6）f:給藥后每周檢查血壓1次，若血壓異常，則每天跟蹤檢查，血壓恢復(fù)正常后的兩周期內(nèi)每周檢查3次，以后每周檢查1次。（7）g：心電圖：需標(biāo)明QTc間期時(shí)間，連續(xù)3次，每次間隔約5分鐘；篩選期的心電圖檢查在給藥前進(jìn)行，之后每次訪視的心電圖檢查均在給藥后進(jìn)行；對(duì)有顯著臨床意義的心電圖異常需補(bǔ)充檢查心臟彩超；如出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、心悸等癥狀，應(yīng)立即檢測(cè)心肌酶譜（肌酸激酶、乳酸脫氫酶））。第3周期后每?jī)芍芷谶M(jìn)行。（8）h：生活質(zhì)量評(píng)分：須在療效評(píng)價(jià)前進(jìn)行；第3周期后每?jī)芍芷谶M(jìn)行。（9）i：影像學(xué)檢查：篩選期：包括胸部、腹部的CT或MRI。臨床懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移時(shí)需進(jìn)行腦CT/MRI。臨床懷疑有骨轉(zhuǎn)移時(shí)需進(jìn)行骨掃描。治療期間：在第2、3周期進(jìn)行，第3周期后每?jī)芍芷谶M(jìn)行。（10）i：療效評(píng)價(jià)：在第2周期末進(jìn)行首次療效評(píng)價(jià)；首次療效評(píng)價(jià)后4周（即第3周期末）進(jìn)行療效確認(rèn)，之后每?jī)芍芷谶M(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)；對(duì)于因毒性反應(yīng)不可耐受出組的患者，出組前4周內(nèi)如未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，則應(yīng)在出組時(shí)進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，之后每?jī)芍芷谶M(jìn)行影像學(xué)檢查直至疾病進(jìn)展。11）隨訪1（V101可重復(fù)））：對(duì)于毒性不可耐受出組的患者需進(jìn)行腫瘤進(jìn)展隨訪直至腫瘤影像學(xué)進(jìn)展或開始新的抗腫瘤藥物治療。12）隨訪2（V201可重復(fù)））：生存期隨訪，訪視編號(hào)從201，202，203?8甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究術(shù)語(yǔ)縮寫與定義表研究方案使用以下的縮寫和特殊術(shù)語(yǔ)縮寫和特殊術(shù)語(yǔ)解釋ACE-I(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑AE(AdverseEvent)不良事件AKP(AlklinePhosphatase)堿性磷酸酶ALK（anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase)間變性淋巴瘤激酶ALT(Alanineamiotransferase)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）ANC(AbsoluteNeutrophilCount)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)APTT(ActivatedPartialThromboplastinTime)活化部分凝血活酶時(shí)間AST(AspartateAminotransferase)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶）BIL(Bilirubin)膽紅素BUN(BloodUreaNitrogen)尿素氮BSCBestSupportiveCare最佳支持治療Cr(Creatinine)肌酐CCr(CreatinineClearance)肌酐清除率CR(CompleteResponse)完全緩解CRF(CaseReportForm)病例報(bào)告表CT(ComputedTomography)計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描CTCAE(CommonTerminologyCriteriaforAdverse不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)Events)CFDA(ChinaFoodandDrugAdministration)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局DCR(DiseaseControlRate)疾病控制率DLT(DoseLimitingToxicity)劑量限制性毒性DRQ(DataRequestQuery)疑問解答表ECOG(EasternCooperativeOncologyGroup)東部腫瘤協(xié)作組EGFR(EpidermalGrowthFactorReceptor)表皮生長(zhǎng)因子受體EDC(ElectronicDataCapturing)電子數(shù)據(jù)采集ECG(ElectroCardioGram)心電圖EORTC(TheEuropeanOrganizationforResearchand歐洲癌癥研究與治療組織TreatmentforCancer)FAS(FullAnalysisSet)全分析集GCP(GoodClinicalPractice)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范Glu(Glucose)葡萄糖Hb(Hemoglobin)血紅蛋白HFS(Hand-FootSyndroms)手足綜合征HR(HazardRatio)風(fēng)險(xiǎn)比IDMC(IndependentDataMonitoringCommittee)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)INR(InternationalNormalizedRatio)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率MET（MNNGHOSTransforminggene）原癌基因9甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究縮寫和特殊術(shù)語(yǔ)解釋mPFS(medianProgressionFreeSurvival)中位無進(jìn)展生存期MRI(MagneticResonanceImaging)核磁共振MTD(MaximumToleratedDose)最大耐受劑量NSCLC(Non-SmallCellLungCancer)非小細(xì)胞肺癌OB(OccultBlood)隱血ORR(ObjectiveResponseRate)客觀緩解率OS(OverallSurvival)總生存期PD(ProgressiveDisease)進(jìn)展PDGFR(Platelet-derivedGrowthFactorReceptor)血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體PFS(Progression-FreeSurvival)無進(jìn)展生存期PI(PrincipalInvestigator)主要研究者PLT(Platelets)血小板PRO(Protein)蛋白質(zhì)PK(Pharmacokinetics)藥代動(dòng)力學(xué)PD(Pharmacodynamics)藥效學(xué)PPS(PerProtocolSet)符合方案集PRPartialResponse部分緩解PS(PerformanceStatus)體能狀態(tài)PT(ProthrombinTime)凝血酶原時(shí)間QoL(QualityofLife)生活質(zhì)量RBC(RedBloodCell)紅細(xì)胞RECIST(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumor)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RR(ResposeRate)緩解率RTKs(ReceptorTyrosineKinase)受體酪氨酸激酶γ-GT(γ-Glutamyltransferase)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶SAE(SeriousAdverseEvent)嚴(yán)重不良事件SAS(SaftyAnalysisSet)安全性分析集SCr(SerumCreatinine)血清肌酐SD(StableDisease)穩(wěn)定TKI(TyrosineKinaseInhibitor)酪氨酸激酶抑制劑TT(ThrombinTime)凝血酶時(shí)間ULN(UpperLimitOfNormal)正常值上限UA(UricAcid)尿酸VEGF(VascularEndothelialGrowthFactor)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGFR(VascularEndothelialGrowthFactorReceptor)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體WBC(WhiteBloodCell)白細(xì)胞10甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究研究背景1.1肺癌概述與靶向治療在世界范圍內(nèi)，無論男性還是女性，肺癌均已成為癌癥死亡的主要原因。根據(jù)《2013年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》的統(tǒng)計(jì)表明，在中國(guó)，肺癌的發(fā)生率為51/10萬，死亡率為43/10萬。不論是腫瘤發(fā)病率還是死亡率，肺癌都占據(jù)了首位，嚴(yán)重威脅著人民的健康。肺癌的病因至今尚不完全明確。大量資料表明，長(zhǎng)期大量吸煙與肺癌的發(fā)生有非常密切的關(guān)系。長(zhǎng)期大量吸煙者患肺癌的概率是不吸煙者的10～20倍，且開始吸煙的年齡越小，患肺癌的幾率越高。同時(shí)，吸煙還會(huì)對(duì)周圍人群的健康產(chǎn)生不良影響，增加被動(dòng)吸煙者肺癌患病率。除了吸煙以外，尾氣、霧霾以及工業(yè)污染也是導(dǎo)致肺癌發(fā)病率增加的重要因素，有證據(jù)表明相對(duì)沒有PM2.5的生存環(huán)境，霧霾天氣能夠使肺癌致死風(fēng)險(xiǎn)增加50%，這也是城市居民肺癌的發(fā)病率比農(nóng)村高的原因之一 [1]。肺鱗癌又稱肺鱗狀上皮細(xì)胞癌， 包括梭形細(xì)胞癌，是最常見的類型，占原發(fā)性肺癌的40%～51%。肺鱗癌多見于老年男性，與吸煙有密切關(guān)系。肺鱗癌以中央型肺癌多見，并有胸管腔內(nèi)生長(zhǎng)的傾向， 肺鱗癌早期常引發(fā)支氣管狹窄， 或阻塞性肺炎。肺鱗癌生長(zhǎng)緩慢，轉(zhuǎn)移晚，手術(shù)切除機(jī)會(huì)較多，5年生存率較高，肺鱗癌對(duì)放療、化療不如小細(xì)胞未分化癌敏感[2-4]。隨著肺癌驅(qū)動(dòng)基因研究的逐步深入，肺癌靶向治療已取得較大進(jìn)展。與肺腺癌相比，肺鱗癌的靶向治療進(jìn)展明顯滯后。對(duì)肺腺癌臨床療效確切的靶向藥物，如：表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor,EGFR-TKI）、棘皮類微管相關(guān)樣蛋白-4（echinodernmicrotubule-associated-protein-like4,EML4）-間變型淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase,ALK）融合基因抑制劑等，均對(duì)肺鱗癌療效欠佳[5-7]。為了尋找高效、低毒的抗腫瘤血管生成藥物，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司開發(fā)出高效VEGFR2酪氨酸激酶抑制劑—阿帕替尼。該藥主要通過抑制 VEGFR2發(fā)揮抗血管生成作用以治療惡性腫瘤， 體內(nèi)、外試驗(yàn)均表明阿帕替尼對(duì)肺癌有很好的腫瘤生長(zhǎng)抑制活性，本研究旨在進(jìn)一步確證阿帕替尼二線治療晚期肺鱗癌患者11甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究的有效性和安全性。1.2阿帕替尼臨床前研究結(jié)果藥物代謝研究Beagle犬藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明：?jiǎn)蝿┝快o脈給藥5mg/kg阿帕替尼后，測(cè)得Beagle犬體內(nèi)血漿阿帕替尼最高藥物濃度 （Cmax）分別為6058ng/mL（雄）及3523ng/mL（雌），血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（ AUC0→24h）分別為12599ng/mL·h（雄）及9106ng/mL·h（雌），消除半衰期（T1/2）分別為2.15h（雄）及3.22h（雌），消除速率常數(shù)（Kel）分別為0.328h-1（雄）及0.216h-1（雌），藥物體內(nèi)平均滯留時(shí)間分別為3.08h（雄）及3.81h（雌），血漿藥物總清除率（CL）分別為0.385L/h/kg（雄）及0.515L/h/kg（雌），表觀分布體積（Vd）分別為1.19L/kg（雄）及1.94L/kg（雌）。臨床前藥效學(xué)研究體外應(yīng)用SRB或MTT方法評(píng)價(jià)了阿帕替尼對(duì)結(jié)腸癌、肺癌、胃癌、腎細(xì)胞癌和白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，阿帕替尼對(duì)以上腫瘤細(xì)胞株的IC50均在20M以上，遠(yuǎn)高于抑制酪氨酸激酶受體如VEGFR活性所需的濃度，表明阿帕替尼沒有細(xì)胞毒性作用。阿帕替尼對(duì)多種人腫瘤如結(jié)腸癌、肺癌、胃癌等裸鼠移植瘤有顯著的抗腫瘤療效。另外，阿帕替尼能明顯增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物如奧沙利鉑、5-Fu、多西他賽和阿霉素療效，其療效明顯優(yōu)于PTK787，與ZD6474和AMG706相當(dāng)?？鼓[瘤作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)：阿帕替尼在很低濃度即能有效抑制VEGFR2，較高濃度還能抑制PDGFR、c-Kit及c-Src等激酶。阿帕替尼對(duì)VEGFR2的抑制作用是PTK787的13.7倍，同時(shí)能抑制VEGFR2介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。阿帕替尼還能抑制KDR/NIH3T3高表達(dá)細(xì)胞株生長(zhǎng)，抑制 VEGF誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞增殖、遷移及管腔形成，抑制大鼠動(dòng)脈環(huán)上微血管萌發(fā)， 其體外抗血管生成作用強(qiáng)于或相當(dāng)于化合物PTK787。阿帕替尼毒理學(xué)研究動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)（1）小鼠：ICR小鼠40只隨機(jī)分為2組，每組20只，雌雄各半，設(shè) 5g/kg劑量組和溶劑對(duì)照組。單次灌胃給藥觀察即刻反應(yīng)，并連續(xù)觀察 14天,記錄毒性反應(yīng)和死亡情況。所有小鼠均于第 15天解剖，肉眼觀察各臟器未見藥物相關(guān)12甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究性改變。觀察期間，給藥組小鼠除體重增長(zhǎng)稍緩慢外，未見明顯臨床中毒反應(yīng)，亦未見小鼠死亡。（2）大鼠：SD大鼠80只隨機(jī)分為4組，每組20只，雌雄各半，設(shè)阿帕替尼2g/kg、5g/kg劑量組，另設(shè)各自的溶劑對(duì)照組。單次灌胃給藥觀察即刻反應(yīng)，并連續(xù)觀察14天,記錄毒性反應(yīng)和死亡情況。觀察期間，5g/kg組雌鼠死亡率為50％，雄鼠死亡率為20％；2g/kg組死亡1只雌鼠，死亡率為10％，雄鼠未見死亡。5g/kg組1只瀕死雌鼠解剖發(fā)現(xiàn)雙腎上腺腫大、右腎有黃色斑塊，肝腎功能檢測(cè)ALT、AST、BUN升高3倍以上；病理檢查可見散在肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死、腎上腺出血、胸腺萎縮和脾臟白髓生發(fā)中心內(nèi)淋巴細(xì)胞減少。其余死亡大鼠及 14天解剖大鼠肉眼觀察未見明顯異常。3）Beagle犬：6條體重約7kg左右，雌雄各半，按50％遞增法單次口服，劑量為雌性1050、1575和2363mg/kg，雄性1575、2363和3545mg/kg，1個(gè)劑量1條犬。給藥后雌性Beagle犬出現(xiàn)活動(dòng)減少、四肢無力、步態(tài)不穩(wěn)，2363mg/kg犬尿素氮水平升高5倍。雄性犬4小時(shí)開始嘔吐，活動(dòng)減少、四肢無力和進(jìn)食量減少。毒性反應(yīng)程度隨著劑量遞增而增加，但未出現(xiàn)死亡。動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)1）大鼠：SD大鼠灌胃阿帕替尼13周，恢復(fù)期觀察4周。設(shè)5、15和50mg/kg·d）3個(gè)劑量組和1個(gè)溶劑對(duì)照組，共4組，每組雌雄各14只大鼠。結(jié)果顯示：5mg/（kg·d）組雌雄大鼠未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)性改變。15mg/（kg·d）組給藥期間雄性大鼠ALT輕度升高，停藥后恢復(fù)。50mg/（kg·d）給藥期間，雌雄大鼠體重增長(zhǎng)緩慢、耗食量下降、消瘦、肝功能指標(biāo)ALT、AST、ALP輕度升高，臟器病理學(xué)檢查也未見藥物相關(guān)性改變；此外，該組雌鼠出現(xiàn)切齒斷裂（11/14，78.6%）、脛骨骨密度輕度降低，停藥后除骨骼的改變部分恢復(fù)，其它改變均能夠恢復(fù)；組織學(xué)檢查顯示，與溶劑對(duì)照組相比，主要出現(xiàn)了切齒斷裂，重者可見全部脫落，經(jīng)恢復(fù)期4周后可見部分恢復(fù)。其它劑量組均未見藥物相關(guān)性病理變化。（2）Beagle犬：Beagle犬24條體重7kg左右，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組6條（3雌3雄）。共設(shè)3、10和30mg/（kg·d）3個(gè)劑量組和1個(gè)對(duì)照組，連續(xù)給藥13周。結(jié)果顯示：各劑量組血液學(xué)、血生化、心電圖和骨密度檢查指13甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究標(biāo)與對(duì)照組相似，均在正常值范圍內(nèi)波動(dòng)，提示肝、腎功能基本正常。 30mg/kg·d）組給藥期內(nèi)，鼻與嘴角皮膚色變淡，病理學(xué)顯示鼻皮膚變薄，對(duì)照組未見異常。1.3阿帕替尼的I期臨床研究結(jié)果阿帕替尼Ⅰ期藥物耐受性試驗(yàn)根據(jù)改良Fibonacci法，試驗(yàn)設(shè)計(jì)阿帕替尼劑量等級(jí)組分為 250mg，500mg，750mg，850mg和1000mg，根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，判定第一療程（ 28天）中出現(xiàn)的4度血液學(xué)毒性和/或3度以上非血液學(xué)毒性為劑量限制性毒性（ DLT）。可評(píng)價(jià)耐受性患者共18例，每劑量組3例（850mg劑量組6例）。DLT出現(xiàn)在1000mg劑量組，表現(xiàn)為Ⅲ度高血壓（ 2/3）及Ⅲ度手足皮膚反應(yīng)(1/3），在追加的850mg劑量組6例患者中，均未出現(xiàn) DLT，故850mg劑量被認(rèn)定為最大耐受劑量MTD）。耐受性試驗(yàn)中第一周期主要不良事件包括：手足皮膚反應(yīng)、高血壓、白細(xì)胞降低、口腔粘膜炎、發(fā)熱、血小板降低、乏力、膽紅素升高、頭痛、腹痛、惡心、轉(zhuǎn)氨酶升高等，絕大多數(shù)屬于輕中度。與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)主要有手足皮膚反應(yīng)、白細(xì)胞降低、高血壓、發(fā)熱、膽紅素升高、食管炎、皮膚毒性、血小板減少、惡心、乏力、頭痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔粘膜炎、上腹不適、舌周痛、聲嘶、胃部不適、胸悶咳嗽、蛋白尿以及竇性心動(dòng)過緩等。在 850mg及更低劑量組，血液學(xué)毒性為Ⅰ～Ⅲ級(jí)，其他非血液學(xué)毒性均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，予對(duì)癥處理均可恢復(fù)。阿帕替尼Ⅰ期臨床藥效學(xué)觀察自2007年5月至2008年12月，阿帕替尼在復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展Ⅰ期臨床研究，包括耐受性研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究和Ⅰ期臨床補(bǔ)充研究三項(xiàng)試驗(yàn)。共納入81例晚期實(shí)體瘤受試者。其中9例療效未進(jìn)行評(píng)價(jià)，另3例患者給藥劑量偏低，僅250mg/天。共69例受試者接受500～1000mg/天（其中1000mg/天僅3例）阿帕替尼的治療，最終可評(píng)價(jià)的患者共 56例。在納入統(tǒng)計(jì)的69例受試者中，16例用藥劑量為500mg，37例為750mg，13例為850mg，3例為1000mg。14甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究表1阿帕替尼對(duì)不同實(shí)體瘤的療效情況直結(jié)肺乳腺鼻咽食管小腸左髂窩胃癌腎癌肝癌間質(zhì)惡性神腸癌癌癌癌癌瘤經(jīng)鞘瘤不可評(píng)價(jià)1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未評(píng)價(jià)即死亡3100000000客觀反應(yīng)率18.1%8%000100%00100%0疾病控制率63.6%68%75%66.7%100%100%100%100%100%0總計(jì)123257215211結(jié)果分析顯示，客觀緩解率：腎癌和小腸間質(zhì)瘤各1例，療效均為PR。胃癌和結(jié)直腸癌分別納入可評(píng)價(jià)患者受試者11和25例，獲得了較高的緩解率，分別達(dá)18.1%和8%。疾病控制率：鼻咽癌、肝癌、和GIST可評(píng)價(jià)患者各1例，療效均為SD；食管癌、肺癌、乳腺癌可評(píng)價(jià)患者的疾病控制率分別為100%、75%和66.7%。但由于例數(shù)少，療效尚難結(jié)論。阿帕替尼Ⅰ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究單次劑量口服試驗(yàn)采用 500、750和850mg劑量水平，給藥均在飯后 0.5h進(jìn)行，試驗(yàn)采集48h內(nèi)的多點(diǎn)血樣和尿樣。結(jié)果表明：M1是阿帕替尼在人體內(nèi)的一個(gè)主要代謝物，AUCM1/AUC阿帕替尼為1.15～5.06，48h隨尿累積排泄量M1/Cum.Ae阿帕替尼為24.5～353。阿帕替尼和M1的T1/2分別為8.93±0.81hCum.Ae和12.5±1.666h。在同等劑量下，受試者對(duì)阿帕替尼和M1暴露水平（AUC和Cmax）的個(gè)體差異較大；高劑量組在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈現(xiàn)顯著的性別差異（ P＜0.05），其中女性AUC比男性的高1.96倍，Cmax高3.57倍。男女受試者的阿帕替尼和M1暴露水平與口服給藥劑量非線性相關(guān)，但呈正相關(guān)。多次給藥試驗(yàn)重點(diǎn)考察 M1在體內(nèi)的蓄積情況，同時(shí)觀察試驗(yàn)過程中阿帕替尼（T1/2：9.24±1.40h）的濃度變化情況。給藥1次/天，試驗(yàn)周期為4周，在試驗(yàn)開始后第1、14和28天采集24h內(nèi)的多點(diǎn)血樣和尿樣。試驗(yàn)結(jié)果表明：試驗(yàn)開始后第14天與第1天相比，未發(fā)現(xiàn)M1和阿帕替尼在受試者體內(nèi)產(chǎn)生明顯15甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究蓄積（P＞0.05），但第28天與第1天相比，男性受試者對(duì) M1的暴露水平顯著增加（P＜0.05）。阿帕替尼及M1隨尿腎累積排泄量也未見明顯蓄積 （P＞0.05）。進(jìn)食影響試驗(yàn)：試驗(yàn)結(jié)果表明，進(jìn)食與服藥順序?qū)δ信茉囌哐邪⑴撂婺酺max和Cmax均無顯著差異（P＞0.05）。此外，阿帕替尼的AUC、T1/2和Cum.Ae，以及M1的相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均不受進(jìn)食與服藥順序的影響（ P＞0.05）。1.4阿帕替尼治療晚期肺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果阿帕替尼在晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)中共入組 138例受試者，基中試驗(yàn)組92例，安慰劑組46例。實(shí)際完成136例（2例患者獲取了隨機(jī)號(hào)但未用藥就退出試驗(yàn)，男、女分別為 68例），其中安慰劑組45例，試驗(yàn)組91例。試驗(yàn)過程中共脫落 4例，脫落率2.94%；剔除2例，剔除率1.47%。主要療效指標(biāo)分析顯示，F(xiàn)AS分析集中，試驗(yàn)組相比安慰劑組提高了患者的mPFS（4.7月vs1.9月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。試驗(yàn)組與安慰劑組的風(fēng)險(xiǎn)比為0.278，95%CI為0.170~0.455，P<0.0001。次要療效指標(biāo)方面，F(xiàn)AS分析集中，阿帕替尼組與安慰劑組相比，阿帕提尼均提高了患者的客觀緩解率及臨床受益率，顯示出了較好的療效。試驗(yàn)組客觀緩解率為 12.22%，安慰劑組為 0%，兩組比較P＝0.0158，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的客觀緩解率高于安慰劑組。試驗(yàn)組臨床受益率為68.89%，安慰劑組為24.44%，兩組比較P＜0.0001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組的臨床受益率高于安慰劑組。主要不良反應(yīng)為高血壓，蛋白尿，血小板下降，白細(xì)胞下降，手足綜合癥，膽紅素升高等，大部分均為輕、中度，經(jīng)對(duì)癥治療后大部分可緩解。阿帕替尼顯示出了良好的安全性。研究目的和終點(diǎn)2.1研究目的觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌患者的有效性和安全性。2.2主要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（ProgressionFreeSurvival，PFS）16甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究無進(jìn)展生存期（PFS）是指從隨機(jī)日期至第一次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?，以先出現(xiàn)的為準(zhǔn)?？稍u(píng)價(jià)人群的定義：符合以下標(biāo)準(zhǔn)的所有受試者，即接受至少 2個(gè)治療周期（8周）的阿帕替尼治療，并且在 2個(gè)治療周期（8周）后接受過 1次腫瘤評(píng)價(jià)，若療效達(dá)CR、PR或SD，受試者須在首次評(píng)價(jià)后 4周進(jìn)行復(fù)查確認(rèn)。如果受試者在試驗(yàn)期間未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，則PFS定義為至受試者最后一次證實(shí)無進(jìn)展生存的最后日期。由于疾病進(jìn)展以外的原因而中止試驗(yàn)（無后續(xù)影像檢查）的受試者以及接受了試驗(yàn)后治療的受試者，將以中止試驗(yàn)的時(shí)間或開始接受試驗(yàn)后治療的時(shí)間作為數(shù)據(jù)刪失。當(dāng)受試者不是以中止試驗(yàn)的時(shí)間或開始接受試驗(yàn)后治療的時(shí)間作為數(shù)據(jù)刪失時(shí)，預(yù)先計(jì)劃的靈敏度統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將僅根據(jù)出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的進(jìn)展的事件時(shí)間來進(jìn)一步確認(rèn)PFS。新發(fā)其他腫瘤不視為疾病進(jìn)展事件，并且也不作為數(shù)據(jù)刪失。如果影像學(xué)檢查和評(píng)價(jià)顯示疾病進(jìn)展，則疾病進(jìn)展日期不是首次顯示疾病進(jìn)展的影像學(xué)檢查時(shí)間，而是明確確認(rèn)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的影像學(xué)檢查時(shí)間。如果疾病進(jìn)展是通過其他的臨床方式診斷，則診斷日期將作為疾病進(jìn)展日期。2.3次要研究終點(diǎn)總生存期（OS）總生存期（OS）是指從隨機(jī)日期至任何原因?qū)е滤劳龅娜掌?。末次隨訪時(shí)仍存活的受試者，其 OS以末次隨訪時(shí)間計(jì)為數(shù)據(jù)刪失。失訪的受試者，其 OS以失訪前末次證實(shí)存活時(shí)間計(jì)為數(shù)據(jù)刪失。數(shù)據(jù)刪失的OS定義為從隨機(jī)分組到刪失的時(shí)間?？陀^緩解率（Objectiveresponserate，ORR）指腫瘤縮小達(dá)到一定并且保持一定時(shí)間的病人的比例，包含了 CR和PR的病例。采用實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（ RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）來評(píng)定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時(shí)必須伴有可測(cè)量的腫瘤病灶，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù) RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DiseaseControlRate，DCR）指經(jīng)確認(rèn)的完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定（≥8周）病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。17甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究生活質(zhì)量評(píng)分參考EORTCQLQ-C30（版本3，中文版）。評(píng)價(jià)方法：觀察治療前后腫瘤患者相關(guān)臨床癥狀及客觀檢查結(jié)果的變化進(jìn)行計(jì)分，按生活質(zhì)量量表的要求將量表各領(lǐng)域的打分結(jié)果記錄在 CRF表中。藥物安全性觀察所有受試者在臨床研究期間發(fā)生的任何不良事件， 包括臨床癥狀及生命體征異常、實(shí)驗(yàn)室檢查中出現(xiàn)的異常，記錄其臨床表現(xiàn)特征、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理方法及預(yù)后，并判定其與試驗(yàn)藥物之間的相關(guān)性。 以NCI-CTCAE4.0版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物的安全性。研究設(shè)計(jì)3.1研究設(shè)計(jì)的說明這是一項(xiàng)單臂、開放、多中心、探索性的臨床研究，旨在觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌患者的有效性和安全性。3.2總體設(shè)計(jì)給藥方案2采用3周方案，替吉奧用法為每日 60mg/m，連續(xù)服14天，休7天。在本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)， 并根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。阿帕替尼所致的不良反應(yīng)可通過對(duì)癥治療、 停藥和調(diào)整劑量等方式處理。臨床研究中劑量調(diào)整多發(fā)生在第 2、3個(gè)周期（28天為一周期）。當(dāng)患者出現(xiàn)3/4級(jí)血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)，建議暫停用藥（不超過 2周）直至癥狀緩解或消失，并在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量。阿帕替尼治療晚期食管癌的劑量調(diào)整原則NCI不良反應(yīng)分類劑量調(diào)整的規(guī)定分級(jí)3級(jí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤2級(jí)，以原劑量繼續(xù)用藥。如再次出現(xiàn)3級(jí)或以上不良反應(yīng)，則下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。血液學(xué)不良反應(yīng)4級(jí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤2級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。18甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究非血液學(xué)不良反3級(jí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級(jí)，以原劑量繼續(xù)用藥；如再次出現(xiàn)3級(jí)或以上不良反應(yīng)，則下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。應(yīng)4級(jí)暫停用藥，待不良反應(yīng)恢復(fù)到≤1級(jí)，下調(diào)一個(gè)劑量后繼續(xù)用藥。注：以上采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指定的常見藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE4.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)。給藥周期獲得完全緩解（CR）、部分緩解（PR）和病情穩(wěn)定（SD）的患者繼續(xù)給藥直至疾病進(jìn)展（PD）、不可耐受毒性或患者要求停藥則終止給藥。備注：原則上，對(duì)于PD的患者需終止給藥，但鑒于分子靶向藥物的治療特點(diǎn)，采用細(xì)胞毒性化療藥物的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)估有一定缺陷。部分患者在使用分子靶向治療以后，腫瘤雖然增大，但腫瘤的內(nèi)部組織可以出現(xiàn)明顯的壞死或變性，CT可顯示腫瘤灶內(nèi)部密度降低，一般認(rèn)為這種情況下患者可能是受益的。本方案規(guī)定：對(duì)于腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)明顯壞死或變性，臨床腫瘤相關(guān)癥狀持續(xù)明顯改善或穩(wěn)定者，如果患者自愿繼續(xù)服藥，主要研究者認(rèn)為繼續(xù)服藥可能對(duì)患者有生存獲益，則可以繼續(xù)服藥直至不可耐受或病情再次出現(xiàn)進(jìn)展，但用藥時(shí)需要嚴(yán)密觀察。有效性評(píng)價(jià)與分析在第2周期末進(jìn)行首次療效評(píng)價(jià)；第 3周期末進(jìn)行療效確認(rèn)，之后每?jī)芍芷谶M(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)（該時(shí)間是以日歷天數(shù)為計(jì)的，不受停藥的影響） ，評(píng)價(jià)時(shí)間在周期結(jié)束的 7天內(nèi)（法定假日除外）。評(píng)價(jià)需進(jìn)行CT或者M(jìn)RI檢查，同一患者前后評(píng)價(jià)所采用的影像檢測(cè)技術(shù)應(yīng)相同， 并且保留所有的影像學(xué)資料。療效達(dá)CR、PR及SD的受試者在首次評(píng)價(jià)后4周需復(fù)查確認(rèn)。若出現(xiàn)影像學(xué)證實(shí)的PD，受試者則終止試驗(yàn)，隨即進(jìn)入隨訪期。在出現(xiàn)PD前，不能進(jìn)行其它抗腫瘤治療。對(duì)于因毒性反應(yīng)不可耐受出組的患者， 出組前4周內(nèi)如未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，則應(yīng)在出組時(shí)進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，之后按照相同頻率即每?jī)芍芷谶M(jìn)行影像學(xué)檢查直至疾病進(jìn)展或采用其他抗腫瘤治療，務(wù)必獲得這類患者 PD的影像學(xué)證據(jù)。停藥后28天內(nèi)的隨訪所有受試者在最后一次給藥結(jié)束的 28天內(nèi)應(yīng)繼續(xù)受到安全性評(píng)估。在治療結(jié)束后第28天（±3天，法定假日除外）的隨訪應(yīng)行體格檢查、 ECOG評(píng)分、血19甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究常規(guī)和血生化、評(píng)估不良事件、伴隨用藥及伴隨治療。不良事件隨訪對(duì)于阿帕替尼停用時(shí)仍未恢復(fù)的不良事件， 應(yīng)進(jìn)行跟蹤和做出最終評(píng)價(jià)。不良事件隨訪截止于停藥后第 28天。生存隨訪在28天的安全隨訪后至死亡終點(diǎn)或受試者失訪或恒瑞終止研究，每 1個(gè)月一次通過電話詢問受試者本人、 其家屬或當(dāng)?shù)蒯t(yī)師，收集存活（死亡日期和死亡原因）和研究治療結(jié)束后的信息（包括接受的治療） 。每次生存隨訪的情況需詳細(xì)記錄于隨訪表中。3.3藥品的發(fā)放、保存與管理藥物的發(fā)放應(yīng)嚴(yán)格管理，參研中心要有專人負(fù)責(zé)保管并填寫領(lǐng)取和使用記錄，試驗(yàn)中需及時(shí)收回剩余藥品和包裝， 試驗(yàn)結(jié)束后一并交給申辦者。 如果受試者停藥，參研中心在每個(gè)周期末應(yīng)回收該周期的剩余用藥， 然后發(fā)放下一周期的試驗(yàn)用藥。監(jiān)查員要定期檢查藥品的使用和記錄情況， 并對(duì)回收情況隨時(shí)監(jiān)查及處理。根據(jù)GCP的要求，研究用藥由參研中心統(tǒng)一保存、發(fā)放和回收。試驗(yàn)藥品應(yīng)密封、避光、室溫保存。受試者的選擇和退出4.1入組標(biāo)準(zhǔn)年齡：≥18歲，男女不限；經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的晚期肺鱗癌患者，至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶（腫瘤病灶CT掃描長(zhǎng)徑≥10mm，淋巴結(jié)病灶CT掃描短徑≥15mm，掃描層厚不大于5mm）；至少接受過一次兩藥含鉑方案化療的患者；ECOG評(píng)分：0-2分；預(yù)計(jì)生存期≥3月；主要器官功能正常，即符合下列標(biāo)準(zhǔn)：20甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究（1）血常規(guī)檢查標(biāo)準(zhǔn)需符合（ 14天內(nèi)未輸血及血制品）：a. HB≥90g/L；9b. ANC≥1.5×10/L；9c. PLT≥80×10/L；（2）生化檢查需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：TBIL<1.5ULN；ALT和AST<2.5ULN，而對(duì)于肝轉(zhuǎn)移患者則<5ULN；血清Cr≤15.ULN或內(nèi)生肌酐清除率>45ml/min（Cockcroft-Gault公式）；7. 育齡婦女必須已經(jīng)采取可靠的避孕措施或在入組前 7天內(nèi)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)（血清或尿液），且結(jié)果為陰性，并且愿意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后8周采用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉小?duì)于男性，須同意在試驗(yàn)期間和末次給予試驗(yàn)藥物后 8周采用適當(dāng)?shù)姆椒ū茉谢蛞咽中g(shù)絕育；受試者自愿加入本研究，并簽署知情同意書，依從性好，配合隨訪。4.2排除標(biāo)準(zhǔn)1.懷孕或哺乳期婦女；2.已侵犯肺動(dòng)脈或空洞型肺鱗癌患者；3.患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者（收縮壓>140mmHg，舒張壓>90mmHg）患有Ｉ級(jí)以上心肌缺血或心肌梗塞、心律失常及II級(jí)心功能不全；凝血功能異常（INR＞1.5或凝血酶原時(shí)間（PT）＞ULN+4秒或APTT>1.5ULN），具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療；具有明確的胃腸道出血顧慮（如局部活動(dòng)性潰瘍病灶，大便潛血++以上），6個(gè)月之內(nèi)有消化道出血病史；具有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE2級(jí)的肺出血；首次使用研究藥物前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級(jí)的其它部位出血；研究者判斷其他可能影響臨床研究進(jìn)行及研究結(jié)果判定的情況。21甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究4.3終止標(biāo)準(zhǔn)1.醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查顯示病情進(jìn)展后，經(jīng)研究者判斷繼續(xù)服藥無法獲益的患者；2.經(jīng)劑量調(diào)整，受試者仍然無法耐受毒性者；3.受試者撤回知情同意，要求退出；4.研究過程中，受試者發(fā)生妊娠事件；5.研究者認(rèn)為其他有必要退出研究的情況。4.4脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)非試驗(yàn)藥物因素所致的未能依據(jù)本方案完成至少1個(gè)周期的臨床試驗(yàn)研究，無法行安全性和有效性評(píng)價(jià)；嚴(yán)重違反本研究方案，未按照規(guī)定的劑量、方法和療程用藥。研究程序和數(shù)據(jù)收集5.1篩選除非特別指出，以下篩選步驟必須在開始研究藥物治療前的 3周內(nèi)完成：簽署知情同意書。采集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：性別、出生年月、民族、身高、體重等。腫瘤診斷：確診日期、組織學(xué)分型、病變部分（原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶） 、病理分期TNM、臨床分期。腫瘤治療史：腫瘤手術(shù)：手術(shù)日期、手術(shù)名稱；化療史（包括新輔助治療和輔助治療）、靶向治療史：所用藥物名稱、劑量、用藥周期、起止時(shí)間、換藥原因（若因疾病進(jìn)展而換藥，需記錄影像學(xué)依據(jù)；若因不能耐受而改變治療方案，需記錄不良反應(yīng)和嚴(yán)重程度）、療效結(jié)果；放療史：放療時(shí)間、接受放療量。最后一次治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)的日期。合并疾病治療史：比如糖尿病、高血壓或者慢性阻塞性肺疾病治療史。血壓監(jiān)測(cè)：篩選期由研究者對(duì)受試者進(jìn)行血壓測(cè)定；每次血壓測(cè)量時(shí)，測(cè)量前30分鐘內(nèi)禁止吸煙和飲咖啡，至少安靜休息 10分鐘，測(cè)量時(shí)取坐22甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究位，肘部置于與心臟同一水平，每次血壓測(cè)量均取同側(cè)測(cè)量。影像學(xué)檢查：胸部、腹部和盆腔的CT或MRI。臨床懷疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移時(shí)需進(jìn)行腦CT/MRI。臨床懷疑有骨轉(zhuǎn)移時(shí)需進(jìn)行骨掃描；穩(wěn)定期腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)前21天內(nèi)，需完成顱腦MRI或靜脈造影CT，確認(rèn)無腦出血癥狀。（在進(jìn)行任何試驗(yàn)指定的醫(yī)學(xué)操作前，必須獲得書面知情同意書，但是在簽署知情同意參加本試驗(yàn)前獲得 CT/MRI掃描結(jié)果只要符合要求可以用于篩選期腫瘤評(píng)估，檢查時(shí)間必須在隨機(jī)日期的前 21天內(nèi)）。合并用藥：需記錄隨機(jī)分組前 30天內(nèi)合并用藥。以下篩選步驟必須在開始研究藥物治療前的 7天內(nèi)完成：ECOG評(píng)分。生命體征：心率、呼吸頻率、體溫、血壓。體格檢查：頭面部、皮膚系統(tǒng)、淋巴結(jié)、眼部、耳鼻喉部、口腔、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腹部、生殖泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)和精神狀態(tài)。血常規(guī)：血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。尿常規(guī)：尿蛋白、尿糖、尿潛血（尿紅細(xì)胞、白細(xì)胞）、尿酸堿度以及尿酮體；如果半定量方法顯示蛋白≥2+（如，尿試紙），則進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白定量檢查，入組病人24小時(shí)尿蛋白定量須<1g。便常規(guī)：隱血，如復(fù)查大便+，要求進(jìn)行胃鏡檢查。血生化：總膽紅素、結(jié)合膽紅素、ALT、AST、AKP、r-GT、總蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖、甘油三酯、膽固醇、血脂肪酶、血淀粉酶、鉀、鈉、氯、鈣、磷。凝血功能檢查：PT、APTT、TT、Fbg。心電圖：12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。心肌酶譜檢查：只在入組前7天內(nèi)做一次檢查，以后不需要做檢查，只有當(dāng)心電圖異常時(shí)補(bǔ)充此項(xiàng)檢查。妊娠檢查（育齡期婦女）。生活質(zhì)量評(píng)分：?jiǎn)柧響?yīng)由受試者自己完成。但是，如果受試者自己無法閱讀或?qū)懽?，可由授?quán)的工作人員或監(jiān)護(hù)人實(shí)施。23甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究5.2研究期間給藥后每周檢查血壓1次，若血壓異常，則每天跟蹤檢查，血壓恢復(fù)正常后的兩周期內(nèi)每周檢查3次，以后每周檢查1次。在給藥最初的三個(gè)周期內(nèi)，每周期末（7天，法定假日除外）行以下檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)（女性受試者生理期不需檢測(cè)尿常規(guī)）、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能檢查、體格檢查、生命體征、PS評(píng)分；第三周期起每?jī)蓚€(gè)周期末（7天，法定假日除外）行一次檢查。在給藥最初的三個(gè)周期內(nèi)，每周期末（7天，法定假日除外）行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，以后每?jī)芍芷谀?天，法定假日除外）檢查，均在給藥后進(jìn)行檢查，每次檢查需連續(xù)3次，每次間隔約5分鐘，需標(biāo)明QTc間期時(shí)間，如出現(xiàn)心前區(qū)疼痛、心悸等癥狀，應(yīng)立即檢測(cè)心肌酶譜（肌酸激酶、乳酸脫氫酶），隨時(shí)檢查心電圖；對(duì)有顯著臨床意義的心電圖異常需補(bǔ)充檢查心臟彩超（LVEF）。第二期末（7天，法定假日除外）行一次CT或MRI檢查，進(jìn)行首次腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)；首次療效評(píng)價(jià)后4周（即第三周期末）進(jìn)行療效確認(rèn)，之后每?jī)芍芷谛幸淮蜟T或MRI檢查，進(jìn)行腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)。注：對(duì)于因毒性反應(yīng)不可耐受出組的患者，出組前4周內(nèi)如未進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，則應(yīng)在出組時(shí)進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，之后按照相同頻率即每?jī)芍芷谶M(jìn)行影像學(xué)檢查直至疾病進(jìn)展或采用其他抗腫瘤治療，務(wù)必獲得這類患者PD的影像學(xué)證據(jù)。在每次腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)前完成生活質(zhì)量評(píng)分?；颊呷绨l(fā)現(xiàn)大便帶血或黑便等大便異常，需行大便潛血檢查。隨時(shí)進(jìn)行AE的觀察及記錄。5.3研究治療結(jié)束/退出研究研究治療結(jié)束或退出研究時(shí)，如果患者在研究結(jié)束前 14天內(nèi)未進(jìn)行檢查，應(yīng)進(jìn)行以下檢查：ECOG評(píng)分。生命體征：心率、呼吸頻率、體溫、血壓。體格檢查：頭面部、皮膚系統(tǒng)、淋巴結(jié)、眼部、耳鼻喉部、口腔、呼吸24甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腹部、生殖泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)和精神狀態(tài)。血壓檢查：本次血壓檢查由研究者對(duì)血壓進(jìn)行測(cè)量。每次血壓測(cè)量時(shí)，測(cè)量前30分鐘內(nèi)禁止吸煙和飲咖啡，至少安靜休息10分鐘，測(cè)量時(shí)取坐位，肘部置于與心臟同一水平，每次血壓測(cè)量均取同側(cè)測(cè)量。血常規(guī)：血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。尿常規(guī)：尿蛋白、尿糖和尿潛血；如果半定量方法顯示蛋白 ≥2+（如尿試紙），則進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白定量檢查。血生化：總膽紅素、結(jié)合膽紅素、ALT、AST、AKP、γ-GT、總蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖、甘油三酯、膽固醇、血脂肪酶、血淀粉酶、鉀、鈉、氯、鈣、磷。凝血功能檢查：PT、APTT、TT、Fbg。心電圖：12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。生活質(zhì)量評(píng)分。不良事件評(píng)估。評(píng)估患者依從性。影像學(xué)檢查：若治療結(jié)束前4周內(nèi)未進(jìn)行影像學(xué)，需要在研究治療結(jié)束或退出研究時(shí)，做一次影像學(xué)檢查。對(duì)于非影像學(xué)證據(jù)進(jìn)展患者（不可耐受、其他情況），每2個(gè)月進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估直到疾病進(jìn)展、死亡或開始其他腫瘤治療。5.4隨訪的規(guī)定受試者退出后28天訪視所有受試者在最后一次給藥結(jié)束的 28天，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行安全性評(píng)估以及不良事件隨訪，同時(shí)記錄患者伴隨治療情況。在治療結(jié)束后第 28天的隨訪應(yīng)行進(jìn)行如下項(xiàng)目檢查。ECOG評(píng)分。生命體征：心率、呼吸頻率、體溫、血壓。體格檢查：頭面部、皮膚系統(tǒng)、淋巴結(jié)、眼部、耳鼻喉部、口腔、呼吸25甲磺酸阿帕替尼片二線治療晚期肺鱗癌的臨床研究系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腹部、生殖泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)和精神狀態(tài)。血常規(guī)：血紅蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。尿常規(guī)：尿蛋白、尿糖和尿潛血；如果半定量方法顯示蛋白 ≥2+（如尿試紙），則進(jìn)行24小時(shí)尿蛋白定量檢查。血生化：總膽紅素、結(jié)合膽紅素、 ALT、AST、AKP、r-GT、總蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、血糖、甘油三酯、膽固醇、血脂肪酶、血淀粉酶、鉀、鈉、氯、鈣、磷。不良事件評(píng)估。伴隨用藥情況和治療。生存隨訪受試者完