晶型在制劑制備中的具體應(yīng)用

關(guān)于晶型在制劑制備中的具體應(yīng)用第1頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五第2頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五一、晶型（Crystallization,CrystalStructure）

1.晶體概念晶體是由原子、分子或離子在空間周期地排列構(gòu)成的固體物質(zhì)。也可以這樣定義：晶體是一種具有長程、三維分子有序的固體2.晶型的命名晶型的名稱通常是以發(fā)現(xiàn)的先后順序來表示,ⅰ、ⅱ、?；騛、b、c名稱與晶型的特征常數(shù)無關(guān)名稱一般越穩(wěn)定的晶型越容易發(fā)現(xiàn),所以從名稱編號也可看出他們的穩(wěn)定性情況第3頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五二、多晶型的形成和分類1．晶型

晶型(crystallineforms,polymorphs)是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式。由于分子間力和分子構(gòu)象的影響，有機(jī)化合物分子在晶格內(nèi)的排列不可能象無機(jī)離子等類球體粒子的排列那樣規(guī)整和一致，例如圖中最簡單的L型長鏈模型分子至少可以出現(xiàn)兩種排列a和b，雖然a和b兩者都能夠達(dá)到短程有序和長程有序，但是分子間的距離L和分子間作用力很明顯會有一定的差別。

多晶型形成的示意圖

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在另一方面，正因為分子的排列不同，不同晶型中的分子也會因相互極化作用而發(fā)生形狀的差異，主要是分子的共振結(jié)構(gòu)變化、某些共價鍵的旋轉(zhuǎn)、鍵長變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異實質(zhì)上是結(jié)晶的基本單元—晶胞微觀結(jié)構(gòu)上的差異。同一種物質(zhì)的分子能夠形成多種晶型的現(xiàn)象即稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)。當(dāng)物質(zhì)被溶解或熔融后晶格結(jié)構(gòu)被破壞，多晶型現(xiàn)象也就消失。同質(zhì)多晶現(xiàn)象(polymorphism)第5頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五

晶型不同于晶癖(crystallinehabits)。晶癖(或稱晶形)是指結(jié)晶的外觀形狀。在不同的結(jié)晶條件下，由于晶胞在生長過程中優(yōu)先生長面不相同，同一晶型的物質(zhì)可以有多種不同形狀的結(jié)晶，如常見的針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶、柱狀結(jié)晶等；而對于外形相同的物質(zhì)，它們的晶型卻很可能完全不同。晶型與晶癖第6頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五

因此僅根據(jù)結(jié)晶形狀不能確定晶型。換言之，晶癖之間的差異是宏觀外形上的差異，用普通光學(xué)顯微鏡很容易觀察到各種結(jié)晶形狀，而判斷晶型的差異卻需要應(yīng)用偏振顯微鏡、熱分析、紅外分光光譜或x—射線衍射等工具。晶型與晶癖相區(qū)別第7頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五8穩(wěn)定型(stableform)亞穩(wěn)定型(metastableform)假晶型

(pseudocrystallineforms)無定形(amorphousform)是指在一定溫度和壓力條件下最穩(wěn)定的一種晶型，表現(xiàn)為其熵值最小，熔點最高，溶解度小，化學(xué)穩(wěn)定性高，生物利用度低，有時甚至無效穩(wěn)定性則較次于穩(wěn)定型，表現(xiàn)為熵值較高，熔點低，溶解度大，溶解速度也較快，但生物利用度高，一般為有效型，是藥物存在的一種高能狀態(tài)。藥物在結(jié)晶時，溶劑分子以化學(xué)計量比例結(jié)合在晶格中而構(gòu)成的分子復(fù)合物，亦稱溶劑加成物(solvates)。若加合物是水分子，稱為水化物(hydrates)；若加合物是有機(jī)溶劑，則稱為溶劑化物。

是對無結(jié)晶結(jié)構(gòu)或狀態(tài)的通稱。無定形不是結(jié)晶，它是由分子的無序排列（堆積）構(gòu)成的，因此沒有可辨別的晶格或晶胞，結(jié)晶度為零。在無定形中，分子并不表現(xiàn)出長程有序，但偶而會表現(xiàn)出短程有序。由于無定形無晶格束縛，自由能大，溶解度和溶解速度均較結(jié)晶型大。第8頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五9

晶核生長模式圖石英晶體的不同外形及其相應(yīng)晶面第9頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五多晶型定義：分子不同的排列（堆積）方式不同的構(gòu)象。第10頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五日常生活中的多晶型現(xiàn)象巧克力（可可脂）–可可脂是多種不同類型的甘油三酸酯組成的混合體，因此，從液態(tài)→固態(tài)時，隨不同的溫度條件，會出現(xiàn)多種晶型。可可脂晶型有γ、α、β’、β四種，其中γ、α、β’晶型均不穩(wěn)定，它們的形成不利于巧克力的質(zhì)量提高，β晶型穩(wěn)定，β晶型在巧克力制品中數(shù)量越高，成品質(zhì)量越穩(wěn)定。調(diào)溫的目的就是使物料產(chǎn)生最高比例的β晶型。第11頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五雪花金剛石和石墨第12頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五三、晶型轉(zhuǎn)換和制備1．晶型轉(zhuǎn)換:不同晶型在一定條件下的互變稱為晶型轉(zhuǎn)換(crystallinetransition)。

互變性晶型系統(tǒng)的相變曲線單變性晶型系統(tǒng)的相變曲線

第13頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五四、多晶型藥物的理化性質(zhì)

前已述及，多晶型是物質(zhì)晶格內(nèi)部分子依不同方式排列或堆積產(chǎn)生的同質(zhì)多晶現(xiàn)象。因此，由于分子間力的差異可能引起物質(zhì)各種理化性質(zhì)的變化。

（1）晶格能的差異使同質(zhì)多晶藥物具有不同的熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性等。以西米替丁為例，緩慢蒸發(fā)西米替丁水溶液可以得到四種晶型，它們的一些理化性質(zhì)如表。第14頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五

晶型熔點,℃特性溶出速率比晶癖

A147~1521片狀結(jié)晶

B152~1540.68針狀結(jié)晶

C81~831.29棱狀結(jié)晶

D146~1470.76方晶表西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)

在四種晶型中，C型為結(jié)合一分子水的假晶型，在加熱時失水即可轉(zhuǎn)變成A型。從臨床效果觀察，C型對胃和十二指腸潰瘍的抑制效果最好，對照熔點和溶出數(shù)據(jù)，不難看出，療效和晶型之間可能有一定關(guān)系。X-射線衍射等研究的結(jié)果表明，潰瘍抑制率與其晶格中分子構(gòu)象有關(guān)。第15頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五

在該藥物分子結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)與胍基構(gòu)象偏轉(zhuǎn)的方向性是影響其與組織胺H2受體有效結(jié)合的重要因素。在西米替丁的四種晶型中，A、B、D三種晶型的分子排列的差異與胍基的空間構(gòu)象有關(guān)，氮原子與咪唑環(huán)氮原子引起的分子間氫鍵阻止了胍基的扭曲進(jìn)而阻止其與H2受體的結(jié)合。C型晶格中，藥物分子與水分子形成氫鍵，藥物分子之間僅有微弱的結(jié)合，對胍基的構(gòu)象方向性不產(chǎn)生影響。西米替丁不同晶型的理化性質(zhì)第16頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五

一般地說，藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率，這在許多多晶型藥物中已經(jīng)得到證實，如吲哚美辛、布洛芬、卡馬西平、無味氯霉素、醋酸可的松等均有類似情況。藥物的穩(wěn)定型結(jié)晶較亞穩(wěn)定型結(jié)晶有更高的熔點和穩(wěn)定性以及較小的溶解度和溶出速率第17頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五(2)表面自由能的差異造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力的不同，影響藥物的流動性以及片劑的硬度，影響制劑的物理穩(wěn)定性。

穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒比亞穩(wěn)定型結(jié)晶顆粒有較大的晶格能和較小的表面自由能，所以在相同的壓力下壓片和保留原有晶格結(jié)構(gòu)的情況下，前者的片劑往往有相對較小的硬度。另外，如前所述，亞穩(wěn)定型結(jié)晶在機(jī)械壓力下可能出現(xiàn)晶型轉(zhuǎn)換而改變制劑的溶出性質(zhì)。在混懸液中．亞穩(wěn)定型結(jié)晶的高表面自由能性質(zhì)使之具有自發(fā)凝聚的趨勢，藥物的溶出性質(zhì)和制劑的均勻性都可能受到破壞。不過，在胰島素鋅混懸劑中則使用其穩(wěn)定型結(jié)晶和無定形粉末的混合物，目的是同時具有長效和速效的雙重效果。第18頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五(3)由于晶格內(nèi)分子在晶胞各個方向的分布不一導(dǎo)致機(jī)械力的傳遞差異進(jìn)而影響片劑的機(jī)械性質(zhì)。

有人對多晶型藥物磺胺苯酰進(jìn)行直接壓片并分析片劑上下表面和邊緣等各部分的晶型變化，結(jié)果證實在各個方向晶型的轉(zhuǎn)換率互不相同，以上表面為最高，下表面其次，邊緣的變化最小。

(4)假晶型對藥物溶解度的影響比較復(fù)雜。因為結(jié)合的溶劑及結(jié)合的方式不同也就可能產(chǎn)生不同的作用。

在多數(shù)情況下，藥物的溶解度和溶出速率以有機(jī)溶劑化物最高，無水物次之，而以水合物為最低。但也有例外，前述西米替丁的水合物就是很典型的例子，還有頭孢噻啶和保泰松的水合物也均提高溶出速率。

第19頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五四·晶型影響制劑的成型、穩(wěn)定性、質(zhì)量及吸收影響固體制劑的成型：多晶型藥物由于表面自由能的差異，造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力不同，影響藥物的流動性及壓片硬度、片重差異、含量均勻度和物理穩(wěn)定性。同時，在生產(chǎn)過程中，無定形粒子的松密度較小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流動性差，彈性變形性強(qiáng)等問題第20頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五影響穩(wěn)定性：

生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混懸在水中，轉(zhuǎn)化為生物利用度差的水中穩(wěn)定型III

甲基潑尼松，其II型當(dāng)暴露在一定溫度濕度條件下可產(chǎn)生降解，而I型則比較穩(wěn)定。第21頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五影響質(zhì)量：溶出速率是考察固體藥物制劑質(zhì)量的重要參數(shù)之一，不同晶型的同一藥物由于溶解度的差異性，將導(dǎo)致藥物溶出速率的顯著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。在對固體或半固體制劑進(jìn)行分散、研磨、制粒、噴霧干燥等制備中，均存在熱和溶劑的過程，因此極容易產(chǎn)生晶型的變化，從而影響制劑的質(zhì)量。第22頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五影響制劑的吸收例：美國生產(chǎn)的胰島素混懸型注射液：速效胰島素鋅混懸液——無定形物小顆粒，快速吸收胰島素鋅混懸液——7份結(jié)晶+3份無定形物，中度延效長效胰島素鋅混懸液——只用結(jié)晶，吸收緩慢，長時間延效第23頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五五、藥品研發(fā)中多晶型問題的基本考慮

一種藥物可能存在許多種晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶型在原料藥及其制劑的生產(chǎn)制備過程中能夠形成。因此，研發(fā)工作中重點應(yīng)考慮那些在原料藥制備、制劑制備、以及原料藥及制劑貯藏過程中可能形成的晶型。對于存在多晶型現(xiàn)象的藥物，研發(fā)過程中需要考慮多晶型對制劑溶出及生物利用度的影響，對原料藥及制劑穩(wěn)定性的影響，對原料藥及制劑制備工藝的影響。在綜合考慮多晶型對制備工藝、生物利用度、穩(wěn)定性等的影響的基礎(chǔ)上，確定是否必要對藥物的晶型進(jìn)行控制。如果晶型影響藥品的生物利用度，或影響穩(wěn)定性等，就應(yīng)限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈臨床使用的晶型為H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供臨床使用的為α晶型。

第24頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五1、多晶型與制備工藝

藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的物理和機(jī)械性質(zhì)，包括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性和可壓性等，進(jìn)而可影響原料藥及制劑的制備。多晶型對制劑制備的影響還取決于處方及采用的工藝。如對于采用直接壓片工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)可能是影響制劑制備工藝的關(guān)鍵因素，特別是當(dāng)主藥占片重比例較大時；而對于采用濕法制粒工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)通常被制粒過程所掩飾，故對制劑制備工藝影響較小。關(guān)于多晶型現(xiàn)象對制備工藝的影響，需要考慮的重點是如何保證藥品質(zhì)量的一致性。

第25頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五2、多晶型與生物利用度

由于藥物的溶解度會影響口服固體制劑的溶出度，進(jìn)而影響生物利用度，因此，當(dāng)固體藥物不同晶型的表觀溶解度不同時，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其對藥物生物利用度和生物等效性（BA/BE）的可能影響具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素，包括胃腸道蠕動、藥物的溶出、藥物的腸道滲透性等。藥物的生物藥劑學(xué)分類（BCS）可作為判斷多晶型問題對BA/BE影響程度的重要依據(jù)。例如，對于高滲透性藥物，由于其吸收僅受溶出速度限制，不同晶型之間表觀溶解度的較大差異很可能影響B(tài)A/BE；而對于吸收僅由腸道滲透性限制的低滲透性藥物，不同晶型之間表觀溶解度的差異對BA/BE發(fā)生影響的可能性較小。此外，對于高溶解性藥物，當(dāng)不同晶型的表觀溶解度均足夠大，藥物的溶出速度快于胃排空速度時，不同晶型之間表觀溶解度的差異就不大可能影響B(tài)A/BE。

第26頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五3、多晶型與穩(wěn)定性多晶型可具有不同的物理性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)性。從穩(wěn)定性方面考慮，其中一種晶型屬于熱力學(xué)最穩(wěn)定的晶型（穩(wěn)定型），其他為亞穩(wěn)定型。在藥物開發(fā)過程中，為降低轉(zhuǎn)化為另一種晶型的可能性，以及得到更好的化學(xué)穩(wěn)定性，一般選擇藥物的熱力學(xué)最穩(wěn)定晶型作為目標(biāo)晶型。不過，對于某些難溶性藥物，由于穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要，而亞穩(wěn)定型表觀溶解度高，可得到較高的生物利用度，因而選擇亞穩(wěn)定型作為目標(biāo)晶型。這種情況下，需要特別關(guān)注藥品在貯藏期間晶型的穩(wěn)定性，并采用適當(dāng)?shù)拇胧ㄈ邕m當(dāng)?shù)奶幏健⒐に?、包裝及貯藏條件等）避免藥品貯藏期間亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化第27頁，共30頁，2022年，5月20日，3點13分，星期五4、關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中晶型控制標(biāo)準(zhǔn)

如果各種晶型具有相同的表觀溶解度，或者各種晶型都易溶，多晶型問題不大可能對BA/BE具有顯著影響