2022食管胃結(jié)合部腺癌的定義和分型(全文)

2022食管胃結(jié)合部腺癌的定義和分型(全文)摘要當(dāng)前,學(xué)界對食管胃結(jié)合部腺癌的關(guān)注度日漸升高?食管胃結(jié)合部跨越胸腔和腹腔兩大解剖區(qū)域,具有不同于食管和胃的組織學(xué)特征,相關(guān)學(xué)科對其定義和分型等基本問題普遍存在分歧?日本《胃癌處理規(guī)約》總結(jié)各方觀點(diǎn),對食管胃結(jié)合部給出了全面的定義?近年來,食管胃結(jié)合部在概念上逐漸擴(kuò)展為復(fù)雜的功能解剖區(qū)域,范圍涵蓋了遠(yuǎn)端食管至近端胃?食管胃結(jié)合部的靜脈和淋巴管網(wǎng)具有雙向流動的特點(diǎn),是該部位腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移規(guī)律的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)?Nishi分型和Siewert分型的出現(xiàn),推動了食管胃結(jié)合部癌臨床研究的發(fā)展?Siewert分型獲得廣泛認(rèn)可,被相繼引入國際主要臨床指南?目前一般建議,SiewertⅠ型和Ⅱ型腫瘤分期和治療參照食管癌處理,SiewertⅢ型腫瘤參照胃癌處理?但日本食管癌和胃癌治療指南中,對食管胃結(jié)合部癌仍使用Nishi分型?近期,國內(nèi)多學(xué)科專家共同制定了食管胃結(jié)合部腺癌外科治療的中國專家共識,對當(dāng)前相關(guān)領(lǐng)域的主要爭議進(jìn)行了總結(jié),并結(jié)合國內(nèi)情況提出了建議?只有回歸基本的解剖學(xué)?生理學(xué)視角,加強(qiáng)多學(xué)科的溝通合作,借助新興的生物信息學(xué)?數(shù)字技術(shù)?材料科學(xué)技術(shù),才有望走出傳統(tǒng)食管胃結(jié)合部腺癌分型和分期面臨的困境?近年來,食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinomaofesophagogastricjunction,AEG)的發(fā)病率明顯上升,引起學(xué)界的日益重視[1,2]?但食管胃結(jié)合部(esophagogastricjunction,EGJ)橫跨胸腔和腹腔兩大解剖區(qū)域,又具有不同于食管和胃的組織學(xué)特征,即便是定義?分型等基本問題,不同學(xué)科的認(rèn)識并不一致,東西方學(xué)者的觀點(diǎn)也多有分歧,從而導(dǎo)致治療策略?手術(shù)方式?預(yù)后判斷等關(guān)鍵問題難以統(tǒng)一觀點(diǎn)[3]?除腺癌外,EGJ還會發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌,其臨床特點(diǎn)和處理原則又與AEG不同?我們擬從歷史的維度,對EGJ及AEG定義和分型的變遷,以及存在的爭議和分歧加以梳理,以期為相關(guān)研究提供借鑒?一?EGJ的定義傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,EGJ即食管下段與近端胃的分界線,但如何精準(zhǔn)定位這條分界線,不同學(xué)科的爭議由來已久?解剖學(xué)主張采用His角向右的水平線,這也被稱為外科學(xué)分界?組織病理學(xué)主張采用食管胃黏膜線(Z線),即食管黏膜多層鱗狀上皮與胃黏膜單層柱狀上皮的交界4]?生理學(xué)通過食管測壓法,將食管下括約肌的最遠(yuǎn)端作為分界5]?在上消化道造影中,該分界為從His角至胃小彎的連線,食管的縱向黏膜皺襞在此移行為胃的橫向皺襞?在內(nèi)鏡下,可根據(jù)黏膜顏色差異確定食管與胃的分界,也稱齒狀線?正常情況下,齒狀線與Z線重疊;在食管裂孔疝和重度反流性食管炎的患者中,Z線會向近端移位[4]?20世紀(jì)90年代以來,東西方學(xué)者提出了不同的內(nèi)鏡下EGJ判斷標(biāo)準(zhǔn)?在日本,通常以食管遠(yuǎn)端柵狀血管末梢作為EGJ的標(biāo)志[6]?而在北美洲和歐洲,普遍認(rèn)可的是胃黏膜縱行皺襞的近端邊緣[7,8]?2007年,有學(xué)者提出通過組織病理學(xué)方法從微觀上精準(zhǔn)定義EGJ,其主要特征包括:鱗狀上皮黏膜或鱗狀上皮島的遠(yuǎn)端;深部食管腺和導(dǎo)管的遠(yuǎn)端;表層腺細(xì)胞和下層鱗狀細(xì)胞組成的多層上皮的遠(yuǎn)端[9]?2017年,第15版日本《胃癌處理規(guī)約》總結(jié)各方觀點(diǎn),對EGJ給出了較為全面的定義,包括內(nèi)鏡?上消化道造影和病理學(xué)三個角度,并確定了內(nèi)鏡優(yōu)先的原則?內(nèi)鏡下,EGJ定義為食管下段柵狀血管的下端;不能判斷柵狀血管時,定義為胃的縱行皺襞的口側(cè)終末端?上消化道造影下,定義為食管下端內(nèi)腔最狹小的部位?大體病理學(xué)定義為手術(shù)標(biāo)本中管狀食管移行至囊狀胃時,周徑發(fā)生變化的部位?組織學(xué)病理學(xué)方面,如為存在黏膜層結(jié)構(gòu)的非巴雷特食管,則定義為鱗狀-柱狀上皮結(jié)合處;如為巴雷特食管,則以固有腺體及其導(dǎo)管?黏膜肌層的雙重結(jié)構(gòu)?柵狀血管等為指標(biāo);如已失去黏膜層結(jié)構(gòu),則以大體病理學(xué)所見為基礎(chǔ),結(jié)合組織病理學(xué)檢獲的食管或胃組織來判定10]?二?EGJ的功能和解剖近年來,隨著生理學(xué)?解剖學(xué)研究的進(jìn)展,EGJ的內(nèi)涵由簡單的解剖學(xué)界線,逐漸擴(kuò)展為復(fù)雜的功能解剖區(qū)域?EGJ區(qū)的開放-閉合功能既能阻止胃食管壓力梯度推動胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管,又能對胃內(nèi)空氣排出(噯氣)和嘔吐進(jìn)行調(diào)控,是解剖?神經(jīng)?激素等諸多因素精準(zhǔn)平衡的結(jié)果[11]?目前認(rèn)為,EGJ區(qū)的抗反流屏障至少包括4組結(jié)構(gòu):食管下括約肌?胃上括約肌?膈及膈食管韌帶?胃食管瓣膜[12]?因此,從功能解剖學(xué)角度,EGJ區(qū)的范圍包括了遠(yuǎn)端食管至近端胃,亦稱EGJ高壓區(qū)[12]?EGJ區(qū)的靜脈和淋巴管網(wǎng)分布也具有特殊性,是EGJ區(qū)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移規(guī)律的重要解剖學(xué)基礎(chǔ)?1987年,有學(xué)者提出,EGJ區(qū)靜脈引流由遠(yuǎn)及近可分為4個區(qū)域:胃區(qū)?柵狀區(qū)?穿支區(qū)和干區(qū)?其中,胃區(qū)黏膜下靜脈匯入胃左靜脈(門靜脈系統(tǒng));柵狀區(qū)靜脈血液雙向流動,是門靜脈和奇靜脈系統(tǒng)(體循環(huán))之間的“分水嶺”;穿支區(qū)血管穿出食管肌層,匯合成食管外靜脈;干區(qū)的靜脈干則走行在黏膜下層的褶皺內(nèi)[13]?近期,國內(nèi)也有研究結(jié)果證實(shí):穿支區(qū)靜脈主要匯入奇靜脈,而柵狀區(qū)的毛細(xì)血管網(wǎng)主要回流入胃靜脈系統(tǒng);如果腫瘤上緣僅侵及柵狀區(qū)(齒狀線上下1.5cm),則縱隔淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險極低,經(jīng)腹入路即可達(dá)到R0切除[14]?EGJ區(qū)淋巴管網(wǎng)同樣具有雙向流動的特點(diǎn),其黏膜下淋巴叢向足側(cè)沿胃小彎和大彎匯入胃周淋巴結(jié),而食管中上段黏膜下淋巴叢向頭側(cè)引流[15]?同時,食管壁外淋巴管與食管壁淋巴管網(wǎng)相互交通,主要向頭側(cè)匯入食管旁淋巴結(jié)?氣管隆突下淋巴結(jié)甚至中上縱隔淋巴結(jié)?因此,AEG既可向下轉(zhuǎn)移至胃周淋巴結(jié),也可以向上轉(zhuǎn)移至中?上縱隔淋巴結(jié),亦可橫向轉(zhuǎn)移至下縱隔食管裂孔周圍淋巴結(jié),甚至發(fā)生跳躍式轉(zhuǎn)移;但腹腔淋巴結(jié)仍是最主要的轉(zhuǎn)移部位[16]?特別是當(dāng)腫瘤位于賁門周圍尚未侵犯食管下段時,主要向腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[17]?隨著腫瘤侵犯食管長度的增加,下縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率也明顯增加18]?因此,國內(nèi)專家共識建議,如果腫瘤侵犯食管長度≤2.0cm,不需要清掃下縱隔淋巴結(jié);侵犯長度為>2.0~4.0cm,需要清掃第110組淋巴結(jié);侵犯長度>4.0cm,需要清掃上?中?下縱隔淋巴結(jié)[19]?三?AEG的定義與分型對于外科醫(yī)師而言,腫瘤分型的目的是指導(dǎo)臨床決策,特別是制定手術(shù)方案?但由于早期研究中,食管胃結(jié)合部癌或AEG的定義含混不清,缺乏統(tǒng)一的分型標(biāo)準(zhǔn),因此臨床決策無法規(guī)范,研究結(jié)果亦難以評價?1973年,日本鹿兒島大學(xué)外科學(xué)家西光正(NishiMitsumasa)提出一項分型方案“Nishi分型”,將EGJ上下各2cm區(qū)域內(nèi)腫瘤(包括鱗狀細(xì)胞癌和腺癌)根據(jù)腫瘤中心與EGJ的關(guān)系分為5型:E型,主要位于食管側(cè);EG型,偏于食管側(cè);E=G型,跨越食管和胃;GE型,偏于胃側(cè);G型,主要位于胃側(cè)[20]?1987年,德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)外科學(xué)家Siewert提出一項新的僅針AEG的分型方案“Siewert分型”,將腫瘤中心位于EGJ上下各5cm范圍內(nèi)的腺癌分為3型:Ⅰ型為食管遠(yuǎn)端腺癌,位于EGJ近端1~5cm,通常從食管特有的腸上皮化生區(qū)域即巴雷特食管發(fā)展而來;Ⅱ型即賁門癌,位于EGJ近端1cm至遠(yuǎn)端2cm,起源于賁門黏膜或EGJ周圍的腸上皮化生小片區(qū)域;Ⅲ型為賁門下胃癌,位于EGJ遠(yuǎn)端2~5cm,可自下而上浸潤EGJ甚至食管遠(yuǎn)端[21]?Nishi分型和Siewert分型都引入了“腫瘤中心”的概念,使腫瘤的定位更加精準(zhǔn)?從定義上看,Nishi分型的食管胃結(jié)合部癌解剖學(xué)定位與SiewertⅡ型AEG接近?但日本與歐美學(xué)者對EGJ基準(zhǔn)線的判定標(biāo)準(zhǔn)不一,兩者間難以進(jìn)行實(shí)質(zhì)性比較和評價?由于Nishi分型較為復(fù)雜,且僅限于EGJ上下2cm的范圍,不區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌與腺癌[20],因此主要在日本國內(nèi)使用?而Siewert分型將病理類型明確為腺癌,解剖范圍擴(kuò)展到EGJ上下5cm,且簡化為3個類型,實(shí)用性明顯增加?因此,國際食管疾病協(xié)會(1995年)和國際胃癌協(xié)會(1997年)先后采納了Siewert分型,將其作為AEG定義?評估和報告療效的基礎(chǔ)[22]?2006年,Siewert團(tuán)隊發(fā)表了單中心1602例AGE手術(shù)患者的回顧性隊列研究結(jié)果,不同Siewert分型間臨床流行病學(xué)?預(yù)后?淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點(diǎn)均存在明顯差異:Ⅰ型女性比例低(男∶女為10.7∶1),腸上皮化生多見(79.5%),未分化優(yōu)勢不明顯(54.4%),腸型生長模式多見(80.9%);Ⅲ型性別比例較均衡(2.2∶1),腸上皮化生罕見(0.8%),未分化優(yōu)勢明顯(73.4%),腸型生長模式少見(38.5%);Ⅱ型的表現(xiàn)介于Ⅰ?Ⅲ型之間;Ⅰ型預(yù)后優(yōu)于Ⅲ型,少有淋巴管侵犯(38.9%),多見縱隔淋巴結(jié)受累(氣管分叉處及以上的淋巴結(jié)),Ⅱ型和Ⅲ型淋巴管侵犯常見(57.0%),多有下縱隔和腹腔淋巴結(jié)受累,腹膜后及脾門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多見,可能原因為Ⅰ型多有慢性炎癥,導(dǎo)致淋巴管退化,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少[23]?結(jié)合荷蘭?法國?日本的多個臨床研究的結(jié)果,Siewert團(tuán)隊也提出了針對不同Siewert分型AEG的手術(shù)策略:Ⅰ型,經(jīng)胸食管切除術(shù);Ⅱ型,擴(kuò)大全胃切除術(shù);Ⅲ型,全胃切除術(shù);對于大多數(shù)Ⅱ型患者,除了按照胃癌的治療原則進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃外,還需經(jīng)腹行擴(kuò)大全胃切除,包括打開食管裂孔切除遠(yuǎn)端食管和清掃后縱隔下部淋巴結(jié),以實(shí)現(xiàn)根治性切除[24]?四?主要指南和規(guī)范對AGE定義和分型的規(guī)定2000年,WHO發(fā)布第3版消化道腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn),正式將AEG與食管腫瘤?胃腫瘤并列,作為單獨(dú)的一類消化道腫瘤?但該標(biāo)準(zhǔn)對于如何診斷AEG態(tài)度審慎,僅提出3條概念性的指導(dǎo)原則:不管腫瘤主體位于何處,穿過EGJ的腺癌均稱為AEG;完全位于EGJ上方且局限在其上方的腺癌,應(yīng)視為食管癌;完全位于EGJ下方的腺癌應(yīng)視為原發(fā)于胃[25]?該標(biāo)準(zhǔn)也建議,根據(jù)腫瘤主體位于胃側(cè)還是食管側(cè),分別按照胃癌或食管癌進(jìn)行分期?此后,隨著Siewert分型的科學(xué)性和有效性獲得一系列臨床研究結(jié)果支持,被相繼引入國際主要臨床指南和規(guī)范,“5cm原則”成為定義和診斷AEG的主流方法?2010年,AJCC第7版腫瘤分期系統(tǒng)發(fā)布,將食管癌分期改稱“食管與食管胃結(jié)合部癌分期”,并采納Siewert分型,將食管胃結(jié)合部癌的范圍界定于EGJ上下5cm區(qū)域?該分期規(guī)定,對于腫瘤中心位于胸段食管遠(yuǎn)端和EGJ,以及腫瘤中心位于胃(賁門)近端5cm以內(nèi),而腫瘤邊緣向上擴(kuò)展至EGJ或胸段食管遠(yuǎn)端者,均采用食管癌分期[26]?隨后,WHO發(fā)布第4版消化系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn),繼續(xù)保留AEG章節(jié),并引入Siewert分型,分期建議參照前述原則[25]?此舉初衷是為了保持AEG分期的一致性[26],然而,臨床上SiewertⅢ型AEG慣常按胃癌處理,但第7版分期系統(tǒng)卻將其歸為食管癌,給臨床醫(yī)師帶來巨大困惑,引發(fā)了學(xué)界的廣泛爭議[27,28,29]?面對爭議,NCCN率先做出回應(yīng),于2011年將食管癌指南改稱“食管與食管胃結(jié)合部癌(不包括胃的近端5cm)指南”,并引入Siewert分型;同時對胃癌指南注明“包括胃近端5cm的癌”?2014年,NCCN進(jìn)一步將Siewert分型引入胃癌指南,并統(tǒng)一了食管癌和胃癌指南中有關(guān)AEG的推薦意見,明確提出:Ⅰ型和Ⅱ型治療參照食管與食管胃結(jié)合部癌指南,Ⅲ型治療參照胃癌指南[30]?2016年,AJCC第8版腫瘤分期系統(tǒng)發(fā)布,在食管與食管胃結(jié)合部癌及胃癌章節(jié)對AEG分期作了統(tǒng)一規(guī)定,可稱為“2cm原則”:腫瘤中心位于EGJ以下2cm近側(cè)并侵犯EGJ,按食管癌進(jìn)行分期;腫瘤中心位于EGJ以下2cm以遠(yuǎn),無論是否侵犯EGJ,均參照胃癌分期[31,32]?2019年,WHO在第5版消化系統(tǒng)腫瘤分類中,將AEG與食管腺癌合并為“食管與食管胃結(jié)合部腺癌”,歸入食管腫瘤的章節(jié),并采納第8版分期系統(tǒng)[33]?第8版分期系統(tǒng)將SiewertⅢ型AEG劃歸胃癌,解決了第7版引發(fā)的巨大爭議,但Ⅱ型AEG的歸屬依舊爭議不斷?在第8版分期系統(tǒng)及NCCN指南中,均建議對Ⅱ型AEG參照食管癌分期和治療?但有學(xué)者認(rèn)為,此型AEG的流行病學(xué)?臨床?病理學(xué)和基因組特征均與食管腺癌不同,仍應(yīng)歸入胃癌的范疇[34]?或許只有通過遺傳特征分析,而不僅是大體位置,才能更準(zhǔn)確識別AEG的根本特征[32,35]?相對于歐美國家在AEG分型和分期上的搖擺不定,日本對食管胃結(jié)合部癌始終堅持采用Nishi分型?在2017年第4版《食道癌處理規(guī)約》36]和2018年第5版《胃癌處理規(guī)約》[37]中,食管胃結(jié)合部癌定義為腫瘤最大徑≤4cm且中心位于EGJ上下2cm區(qū)域,腫瘤累及或越過EGJ的所有類型腫瘤?由于缺乏高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù),兩份指南對食管胃結(jié)合部癌的淋巴結(jié)清掃范圍及手術(shù)切除范圍只提供了較低級別強(qiáng)度的推薦;同時也承認(rèn),臨床上判斷EGJ有時存在困難,如晚期癌癥患者往往無法通過內(nèi)鏡識別EGJ,合并食管裂孔疝的患者也難以借助影像學(xué)手段明確EGJ?2018年,國內(nèi)多學(xué)科專家共同制定了AEG外科治療的中國專家共識,對當(dāng)前AEG領(lǐng)域的主要爭議進(jìn)行了歸納,并結(jié)合國內(nèi)情況給予了推薦意見?共識中對AEG做出定義:腫瘤中心處于食管-胃解剖交界上下cm區(qū)域內(nèi)的腺癌,并跨越或接觸EGJ;采納第8版分期系統(tǒng)的“2cm原則”,根據(jù)腫瘤中心與EGJ的距離,分別參照食管癌或胃癌分期;指Siewert分型仍是目前普遍實(shí)用的AEG分型方式,對手術(shù)入路的設(shè)計有較好的指導(dǎo)價值,Ⅰ?Ⅱ型參照食管癌分期系統(tǒng)和治療指南,Ⅲ型參照胃癌分期系統(tǒng)和治療指南;Nishi分型適用于瘤體最大徑≤4cm的病例,對淋巴結(jié)清掃范圍有一定指導(dǎo)價值,但我國AEG患者診斷時病情往往偏晚,腫瘤最大徑>4cm者比例較高,Nishi分型的使用明顯受限[38]?五?啟示與展望毫無疑問,Siewert分型仍是目前應(yīng)用最廣?實(shí)用性最強(qiáng)的AGE分型方案?然而,Siewert分型是否需要繼續(xù)完善,是否真正適用于中國患者,是否應(yīng)探索更好的AEG分型方案,值得我們深思?理想的分型和分期,應(yīng)該能夠反映腫瘤的根本特征,以便采取有針對性且恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?獲得最佳的治療結(jié)果和預(yù)后,這也是評價任何分型和分期方案的核心標(biāo)準(zhǔn)?回顧學(xué)界對AEG定義?分型等基本問題認(rèn)識的變遷,有助于我們的思考回歸理性和客觀?早期對EGJ的認(rèn)識只限于一條解剖學(xué)界線,隨著生理學(xué)和功能解剖學(xué)研究的深入,EGJ的定義得到拓展,逐漸從“線”演變?yōu)椤懊妗?然而,由AEG臨床研究興起,EGJ成為AEG定位最重要的參考線,臨床上仍傾向于將EGJ“簡化”為“線”,以使定位更精準(zhǔn)?更易量化?這樣的處理方式卻可能使人們忽略EGJ作為一個功能解剖結(jié)構(gòu)的特殊性,使AEG臨床研究脫離解剖和生理學(xué)基礎(chǔ)?將EGJ的功能解剖等