模塊2第三章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥課件

第三章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥學(xué)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)★掌握解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型、作用機(jī)理及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與化學(xué)穩(wěn)定性和毒副作用之間的關(guān)系?！镎莆瞻⑺酒チ帧?duì)乙酰氨基酚、布洛芬的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用用途。★熟悉芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系?！锪私饨鉄徭?zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥的發(fā)展和現(xiàn)狀。能力目標(biāo)★學(xué)會(huì)應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管和臨床應(yīng)用?！锬苁炀毻瓿砂⑺酒チ帧?duì)乙酰氨基酚的制備?！锬軐懗霭⑺酒チ?、對(duì)乙酰氨基酚的結(jié)構(gòu)式，非甾體抗炎藥芳基烷酸類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（antipyretic-analgesicandanti-inflammatorydrugs）是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。因此，本類藥物又稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國(guó)際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類。又稱為非甾體抗炎藥（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs）。(二）鎮(zhèn)痛作用【特點(diǎn)】1.對(duì)輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對(duì)內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無(wú)效。2.鎮(zhèn)痛的同時(shí)不產(chǎn)生欣快感，無(wú)耐受性和成癮性?！咀饔脵C(jī)理】抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。（三）抗炎、抗風(fēng)濕作用除苯胺類外，都可以控制風(fēng)濕，類風(fēng)濕病的癥狀，不能根治，也不能控制并發(fā)癥。【作用機(jī)理】

抑制環(huán)加氧酶（COX）會(huì)導(dǎo)致PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風(fēng)濕作用。PG是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對(duì)致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。第二節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥是一類能使發(fā)熱病人的體溫將至正常水平，并能緩解疼痛的藥物，其作用部位主要在外周，鎮(zhèn)痛范圍限于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等慢性鈍痛，對(duì)急性銳痛如創(chuàng)傷性疼痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣所致的絞痛等幾乎無(wú)效。分類水楊酸類乙酰苯胺類吡唑酮類毒性低典型藥物阿司匹林Aspirin又名乙酰水楊酸。

合成：以水楊酸為原料，在硫酸催化下用醋酐乙?；频?。

4.阿司匹林分子中無(wú)游離酚羥基，與三氯化鐵無(wú)顏色反應(yīng)；當(dāng)將阿司匹林加水煮沸后即被水解，生成的水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)，呈紫堇色。

5.由于合成阿司匹林時(shí)乙?；磻?yīng)不完全，或在阿司匹林貯存時(shí)保管不當(dāng)，成品中含有過(guò)多的水楊酸雜質(zhì)，不僅對(duì)人體有毒性，且易被氧化生成一系列醌型有色物質(zhì)，中國(guó)藥典規(guī)定檢查游離水楊酸，采用與硫酸鐵反應(yīng)產(chǎn)生紫色進(jìn)行檢查。6.阿司匹林結(jié)構(gòu)中含羧基，為弱酸型藥物，在酸性條件下不易解離，口服后易被吸收。吸收后很快被酯酶水解生成水楊酸和醋酸，水楊酸具有解熱鎮(zhèn)痛作用為主要活性成分。【作用機(jī)理】抑制環(huán)加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脈血栓和腦血栓的形成、急性心肌梗死等。阿司匹林高濃度時(shí)能抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2合成減少，促進(jìn)血栓形成。這是因?yàn)镻GI2是TXA2的對(duì)抗劑，它的合成減少可促進(jìn)血栓形成。故防止血栓形成宜采用小劑量（40~80mg/日）；治療缺血性心臟病（心梗）及和冠心病。【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：最常見(jiàn)。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血（無(wú)痛性出血）及加重胃潰瘍。胃潰瘍患者禁用。2.凝血障礙：出血時(shí)間延長(zhǎng)，用VitK防治。與抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有關(guān)。3.過(guò)敏反應(yīng)：偶見(jiàn)蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克。某些可誘發(fā)哮喘-阿斯匹林哮喘。4.瑞夷綜合征：多見(jiàn)于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，雖少見(jiàn)，但可以致死。其表現(xiàn)為開始有短期發(fā)熱等類似急性感染癥狀。5.水楊酸反應(yīng)（大于5g/d）：表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽(tīng)力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。二、乙酰苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚Paracetamol又名撲熱息痛【理化性質(zhì)】

1.對(duì)乙酰氨基酚為白色結(jié)晶或粉末，在空氣中穩(wěn)定，水溶液在pH6時(shí)最穩(wěn)定，在酸性及堿性條件下被水解為對(duì)氨基酚，因分子結(jié)構(gòu)中有酚羥基和芳氨基，可被進(jìn)一步氧化變色，制備其制劑時(shí)應(yīng)予注意。

2.對(duì)乙酰氨基酚成品中可能含有少量的合成中間體對(duì)氨基酚，如果貯存不當(dāng)也會(huì)被水解生成對(duì)氨基酚。因此中國(guó)藥典規(guī)定要進(jìn)行檢查，可利用對(duì)氨基酚與亞硝基鐵氰化鈉試液反應(yīng)顯色進(jìn)行限量檢查，對(duì)氨基酚含量不得超過(guò)十萬(wàn)分之五。

3.對(duì)乙酰氨基酚結(jié)構(gòu)中有酚羥基，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成藍(lán)紫色配位化合物。

【作用與用途】

無(wú)抗炎、抗風(fēng)濕作用；解熱作用和阿斯匹林相當(dāng)，鎮(zhèn)痛較弱，常用于感冒發(fā)熱、頭痛等；胃腸反應(yīng)較輕，凝血系統(tǒng)障礙影響很小?！静涣挤磻?yīng)】過(guò)量（成人1次10～15g）急性中毒可致肝損傷甚至肝壞死。第二節(jié)非甾體抗炎藥

非甾體抗炎藥是從20世紀(jì)40年代初迅猛發(fā)展起來(lái)的一類療效更好、不良反應(yīng)更少的抗炎藥，現(xiàn)有不少新藥陸續(xù)應(yīng)用與臨床。主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、紅斑狼瘡及各類型關(guān)節(jié)炎等炎癥。非甾體抗炎3,5-吡唑烷二酮類鄰氨基苯甲酸類1,2-苯并噻嗪類芳基烷酸類二、芳基烷酸類

芳基烷酸類是發(fā)展較快、應(yīng)用最多的一類非甾體抗炎藥，主要包括芳基乙酸類和芳基丙酸類。

(一)芳基乙酸類典型藥物吲哚美辛Indomethacin【理化性質(zhì)】

吲哚美辛為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，室溫下在空氣中穩(wěn)定。結(jié)構(gòu)中含酰胺鍵，其水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定，遇強(qiáng)酸，強(qiáng)堿易被水解，生成對(duì)氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚3-乙酸，其分解產(chǎn)物可進(jìn)一步氧化成有色物質(zhì)。吲哚美辛遇光也會(huì)逐漸分解，應(yīng)避光保存。

吲哚美辛溶于稀氫氧化鈉液中，加重鉻酸鉀溶液加熱至沸，酰胺鍵被水解，再加硫酸加熱則顯紫色。吲哚美辛溶于稀氫氧化鈉液中，加亞硝酸鈉溶液，加熱至沸后放冷，加鹽酸顯綠色，放置后漸變黃色。雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium【理化性質(zhì)】

雙氯芬酸鈉為苯乙酸衍生物，結(jié)構(gòu)中有氯原子，加碳酸鈉熾灼至炭化，進(jìn)行有機(jī)破壞后，加水煮沸過(guò)濾，濾液顯氯化物鑒別反應(yīng)?！緫?yīng)用及用途】雙氯芬酸鈉為強(qiáng)環(huán)氧合酶抑制劑，具有消炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。雙氯芬酸抗炎作用較強(qiáng)而不良反應(yīng)較小。（二）芳基丙酸類

在芳基乙酸的α碳原子上引入甲基，為芳基丙酸類。典型藥物布洛芬Ibuprofen【理化性質(zhì)】

本品為白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，分子結(jié)構(gòu)中有羧基，易溶于氫氧化鈉或碳酸鈉試液?！緫?yīng)用與用途】

解熱作用較阿司