生物制藥第一章緒論課件

生物制藥第一章緒論課件生物制藥第一章緒論課件上課紀律：按時上課、有事請假，遲到者請從前門走并喊報告，事后說明原因;點名方式：老師點名或點人數(shù)，學習委員或班長配合;實驗課不得缺席，如有事者應請假，征得教師同意后申請補做。2次無故不參加者不得參加期末考試;出勤、平時上課提問和作業(yè)占30%，期中無故遲到扣總分1分/次，曠課扣總分2分/次，10分扣完則扣筆試成績；缺課、曠課累計超過該課程教學時數(shù)三分之一及以上的學生，取消其參加該課程考試的資格，請假手續(xù)按學院規(guī)定處理。10/29/20223上課紀律：按時上課、有事請假，遲到者請從前門走并喊報10/2第一章緒論生物技術(shù)的概念生物技術(shù)藥物生物技術(shù)制藥的概念和主要研究內(nèi)容與任務生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡史10/29/20224第一章緒論生物技術(shù)的概念10/22/20224一、生物技術(shù)的概念

（一）生物技術(shù)的概念生物技術(shù)（biotechnology）又稱為生物工程（bioengineering），是指人們以現(xiàn)代生命科學為基礎(chǔ)，結(jié)合先進的工程技術(shù)手段和其他基礎(chǔ)學科的科學原理，按照預先的設計改造生物體或加工生物原料，為人類生產(chǎn)出所需產(chǎn)品或達到某種目的技術(shù)。

10/29/20225一、生物技術(shù)的概念（一）生物技術(shù)的概念10（二）生物技術(shù)與各學科的關(guān)系分子生物學

微生物學生物化學

醫(yī)學生物技術(shù)遺傳學藥物生物技術(shù)細胞生物學現(xiàn)代生物技術(shù)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)化學工程

食品生物技術(shù)免疫學環(huán)境生物技術(shù)藥學海洋生物技術(shù)計算機技術(shù)等10/29/20226（二）生物技術(shù)與各學科的關(guān)系10/22/20226（三）生物技術(shù)與醫(yī)藥的關(guān)系

1.與藥物的關(guān)系

生物技術(shù)最早應用的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域是醫(yī)藥行業(yè)。

1977年：第一個重組的生長激素抑制因子(somatostatin)出現(xiàn)。之后，美國成立了第一家遺傳工程公司——Genetech，進行小牛和小豬的生長激素的開發(fā)研究，與其他公司合作開發(fā)了-干擾素的生產(chǎn)技術(shù)。

1981年：第一個診斷用單克隆抗體首先在美國正式上市；

10/29/20227（三）生物技術(shù)與醫(yī)藥的關(guān)系10/22/20227

1982年：第一個基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素得到批準，投放市場，第一個基因工程疫苗也正式上市；

1986年：第一個單克隆抗體新藥——抗T細胞分化抗原OKT3單克隆抗體被批準投放市場，用于治療腎移植后作為抗排斥反應的藥物，有效率達94%。此后三十幾年中，陸續(xù)被批準上市的產(chǎn)品已達幾十種，正在臨床試驗的產(chǎn)品達幾百種。10/29/202281982年：第一個基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人胰

2.與醫(yī)學的關(guān)系（1）從分子水平上去研究和認識疾?。喝邕z傳性疾病、癌癥等

（2）疾病的診斷：如酶聯(lián)免疫吸附測定、DNA診斷系統(tǒng)、遺傳疾病的分子診斷、癌癥的分子診斷、生物芯片診斷等

（3）疑難病癥的防治手段：生物導彈—單克隆抗體、基因工程疫苗、基因治療等

（4）制造人的器官

人耳鼠10/29/202292.與醫(yī)學的關(guān)系10/22/20229

（四）生物技術(shù)所包含的內(nèi)容按照傳統(tǒng)的說法，生物技術(shù)包括的內(nèi)容主要是：基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程這四大工程。由于生物技術(shù)與生命科學的飛速發(fā)展和學科之間的相互滲透，生物技術(shù)所包含的內(nèi)容不斷擴大，如蛋白質(zhì)工程、抗體工程、糖鏈工程、海洋生物技術(shù)、生物轉(zhuǎn)化等。10/29/202210（四）生物技術(shù)所包含的內(nèi)容10/22/20221.基因工程基因工程（geneticengineering）又叫遺傳工程，是現(xiàn)代生物技術(shù)的核心和主導。所謂遺傳工程就是從生物體中把生物遺傳物質(zhì)（基因或DNA分子）分離出來，或人工合成一段基因，用人工的方法對遺傳物質(zhì)進行搭配、組合，然后轉(zhuǎn)入某生物的細胞內(nèi)，從而通過改變其遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)來改變它的遺傳特性，使它定向地產(chǎn)生所需的生物品種。由于它在DNA分子水平上動手術(shù)，又稱為DNA重組技術(shù)、分子水平雜交技術(shù)或稱基因操作。10/29/2022111.基因工程基因工程（geneticengineering基因工程

基因工程可以跨越生物遠緣不能雜交的鴻溝，實現(xiàn)物種，甚至動物、植物、微生物之間的基因雜交，所獲得的生物產(chǎn)品或生物新品種在醫(yī)藥、衛(wèi)生、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和環(huán)境保護具有廣闊的應用前景。10/29/202212基因工程基因工程可以跨越生物遠緣不能雜交的鴻溝，實2.細胞工程細胞工程（cellengineering）是指以細胞為基本單位，在體外條件下進行培養(yǎng)、繁殖，或人為地使細胞某些生物學特性按人們的意愿發(fā)生改變，從而達到改良生物品種和創(chuàng)造新品種，加速繁育動、植物個體，或獲得某種有用的物質(zhì)的過程。由于細胞工程是在細胞水平上動手術(shù)，又可稱為細胞操作技術(shù)。

10/29/2022132.細胞工程細胞工程（cellengineering）是細胞工程的內(nèi)容細胞融合技術(shù)細胞器移植技術(shù)原生質(zhì)體融合技術(shù)染色體工程細胞和組織培養(yǎng)技術(shù)10/29/202214細胞工程的內(nèi)容細胞融合技術(shù)10/22/202214細胞融合技術(shù)

細胞融合技術(shù)是將兩個不同種類的細胞，通過化學的、生物的或物理的辦法，使它們彼此融合在一起，從而產(chǎn)生出兼有兩個親體的遺傳性狀的細胞。這實質(zhì)上是無性雜交，故又稱其為體細胞雜交。

10/29/202215細胞融合技術(shù)細胞融合技術(shù)是將兩個不同種類的10/29/20221610/22/202216細胞組織培養(yǎng)技術(shù)動物細胞培養(yǎng)植物細胞培養(yǎng)人或動物的組織培養(yǎng)植物的組織培養(yǎng)10/29/202217細胞組織培養(yǎng)技術(shù)動物細胞培養(yǎng)10/22/2022173.發(fā)酵工程

發(fā)酵工程(fermentationengineering)是通過現(xiàn)代技術(shù)手段，利用微生物的特殊功能生產(chǎn)有用的物質(zhì)，或直接將微生物應用于工業(yè)生產(chǎn)的一種技術(shù)體系。這項技術(shù)主要包括菌種選育、菌種生產(chǎn)、代謝產(chǎn)物的發(fā)酵以及微生物機能的利用等技術(shù)。

發(fā)酵工程已用于多種產(chǎn)品如酒類、抗生素、氨基酸、微生素、激素、工業(yè)用酶等生產(chǎn)。近年來，隨著基因工程、細胞工程和酶工程技術(shù)向發(fā)酵工程的滲透，更拓寬了它的應用領(lǐng)域。10/29/2022183.發(fā)酵工程發(fā)酵工程(fermentationengi4.酶工程酶工程（enzymeengineering）是利用酶或細胞所具有的特異催化功能，或?qū)γ高M行修飾改造，并借助生物反應器和工藝過程來生產(chǎn)人類所需產(chǎn)品的一項技術(shù)。它主要包括酶的開發(fā)和生產(chǎn)、酶的分離和純化、酶的固定化、反應器的研制及酶的應用等內(nèi)容。10/29/2022194.酶工程酶工程（enzymeengineering）是5.蛋白質(zhì)工程

蛋白質(zhì)工程（proteinengineering）是一門從改變基因入手，制造新型蛋白質(zhì)的技術(shù)。

其過程是：先找到一個合成與這種新型蛋白質(zhì)的基因接近的基因；然后，修改這個基因（用定位突變技術(shù)修改這個基因的核酸順序）；再把修飾好的基因植入細菌或生物的細胞里，讓細菌產(chǎn)生出人們想要的新型蛋白質(zhì)。

它與基因工程的區(qū)別在于：前者是利用基因拼接技術(shù)用生物生產(chǎn)已存在的蛋白質(zhì)，后者則是通過改變基因順序來改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)。因此，蛋白質(zhì)工程又被稱為第二代基因工程，也被稱為第二代生物技術(shù)。

10/29/2022205.蛋白質(zhì)工程蛋白質(zhì)工程（proteinengine6.抗體工程抗體工程（antibodyengineering）是應用細胞生物學或分子生物學手段在體外進行遺傳學操作，改變抗體的遺傳特性和生物學特性，以獲得具有適合人們需要的、有特定生物學特性和功能的新抗體，或建立能夠穩(wěn)定獲得高質(zhì)量和產(chǎn)量抗體的技術(shù)。10/29/2022216.抗體工程抗體工程（antibodyengineeri7.糖鏈工程

糖鏈工程（glycotechnology）是利用化學、生物、儀器等手段，研究糖蛋白糖鏈的技術(shù)，內(nèi)容包括糖鏈的制備、糖鏈結(jié)構(gòu)的分析、糖鏈與蛋白質(zhì)的連接方式研究、糖鏈對蛋白質(zhì)功能與活性的影響研究以及蛋白質(zhì)糖基化技術(shù)研究等。10/29/2022227.糖鏈工程糖鏈工程（glycotechnology）是8.海洋生物技術(shù)海洋生物技術(shù)（marinebiotechnology）是指運用海洋生物學與工程學的原理和方法，利用海洋生物或生物代謝過程，生產(chǎn)有用物質(zhì)或定向改良海洋生物遺傳特性所形成的高技術(shù)。10/29/2022238.海洋生物技術(shù)海洋生物技術(shù)（marinebiotech9.生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化（bioconversion,biotransformation）也稱生物催化(biocatalysis)，是指利用酶或有機體(細胞、細胞器)作為催化劑實現(xiàn)化學轉(zhuǎn)化的過程，是生物體系(包括細菌、真菌、植物組織、動物組織培養(yǎng)體系或生物體系)的酶制劑對外源性底物進行結(jié)構(gòu)性修飾所發(fā)生的化學反應。微生物因其培養(yǎng)簡單、種類繁多、酶系豐富而成為生物轉(zhuǎn)化中最常見的有機體。10/29/2022249.生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（bioconversion,bi二、生物技術(shù)藥物

（一）生物技術(shù)藥物的概念生物藥物（biologicaldrug）是指運用微生物學、生物學、醫(yī)學、化學、生物化學、生物技術(shù)、藥學等科學的成果、原理和方法，從生物體、生物組織、細胞、體液等制造的一類用于預防、治療和診斷疾病的制品。這類制品包括生物體的初級和次級代謝產(chǎn)物，或生物體的某一組成部分，甚至整個生物體，主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。生物技術(shù)藥物（Biotechnologicaldrug,biotechdrug）是指采用DNA重組技術(shù)或其他新生物技術(shù)生產(chǎn)的用于預防、治療和診斷疾病的藥物，主要是重組蛋白或核酸類藥物，如細胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、受體、疫苗、單克隆抗體、反義核酸、小干擾RNA等。10/29/202225二、生物技術(shù)藥物（一）生物技術(shù)藥物的概念10/22/1.按用途分類：（1）治療藥物（2）預防藥物（3）診斷藥物2.按作用類型分類：（1）細胞因子類藥物（2）激素類藥物（3）酶類藥物（4）疫苗（5）單克隆抗體（6）反義核酸（7）RNA干擾藥物（8）基因藥物（二）生物技術(shù)藥物的分類10/29/2022261.按用途分類：（二）生物技術(shù)藥物的分類10/22/2023.按生化特性分類（1）多肽類藥物（2）蛋白質(zhì)類藥物（3）核酸類藥物（4）PEG化多肽或蛋白質(zhì)藥物（二）生物技術(shù)藥物的分類10/29/2022273.按生化特性分類（二）生物技術(shù)藥物的分類10/22/20（三）生物技術(shù)藥物的特性生物技術(shù)藥物的化學本質(zhì)一般為通過現(xiàn)代生物技術(shù)制備的多肽、蛋白質(zhì)、核酸及它們的衍生物，與小分子化學藥物相比，在理化性質(zhì)、藥理學與作用、生產(chǎn)制備和質(zhì)量控制方面都有其特殊性。10/29/202228（三）生物技術(shù)藥物的特性生物技術(shù)藥物的化學本質(zhì)一般為通過現(xiàn)代

1.理化性質(zhì)特性

（1）相對分子質(zhì)量大：生物技術(shù)藥物的分子一般為多肽、蛋白質(zhì)、核酸或它們的衍生物，相對分子質(zhì)量（Mr）在幾千至幾萬，甚至幾十萬。如人胰島素的Mr為5.734kD，人促紅細胞生成素（EPO）的Mr為34kD左右，L-天冬酰胺酶的Mr為135.184kD。

（2）結(jié)構(gòu)復雜：蛋白質(zhì)和核酸均為生物大分子，除一級結(jié)構(gòu)外還有二、三、四級結(jié)構(gòu)。另外，具有糖基化修飾的糖蛋白類藥物其結(jié)構(gòu)就更為復雜，糖鏈的多少、長短及連接位置均影響糖蛋白類藥物的活性。

（3）穩(wěn)定性差：多肽、蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定性差，極易受溫度、pH值、化學試劑、機械應力與超聲波、空氣氧化、表面吸附、光照等的影響而變性失活。多肽、蛋白質(zhì)、核酸（特別是RNA）類藥物還易受蛋白酶或核酸酶的作用而發(fā)生降解。10/29/2022291.理化性質(zhì)特性10/22/202229

2.藥理學作用特性

（1）活性與作用機制明確（2）作用針對性強（3）毒性低（4）體內(nèi)半衰期短

（5）有種屬特異性（6）可產(chǎn)生免疫原性10/29/2022302.藥理學作用特性10/22/202230

3.生產(chǎn)制備特性（1）藥物分子在原料中的含量低：生物技術(shù)藥物一般由發(fā)酵工程菌或培養(yǎng)細胞來制備，發(fā)酵或培養(yǎng)液中所含欲分離的物質(zhì)濃度很低，常常濃度低于100mg/L。（2）原料液中常存在降解目標產(chǎn)物的雜質(zhì)：生物技術(shù)藥物一般為多肽或蛋白質(zhì)類物質(zhì)，極易受原料液中一些雜質(zhì)如酶的作用而發(fā)生降解。

（3）制備工藝條件溫和：欲分離的藥物分通常很不穩(wěn)定，遇熱、極端pH、有機溶劑會引起失活或分解，稍不注意就會引起失活和降解。

（4）分離純化困難：原料液中常存在與目標分子在結(jié)構(gòu)、構(gòu)成成分等理化性質(zhì)上及其相似的分子及異構(gòu)體，形成用常法難以分離的混合物。因此，需要用多種不同原理的層析單元操作才能達到藥用純度。（5）產(chǎn)品易受有害物質(zhì)污染：生物技術(shù)藥物的分子及其所存在的環(huán)境物質(zhì)均為營養(yǎng)物質(zhì)，極易受到微生物的污染而產(chǎn)生一些有害雜質(zhì)，如熱原。另外，產(chǎn)品中還易殘存具有免疫原性的物質(zhì)。這些有害雜質(zhì)必須在制備過程中完全去除。10/29/2022313.生產(chǎn)制備特性10/22/2022314.質(zhì)量控制特性由于生物技術(shù)藥物均為大分子藥物，其生產(chǎn)菌種（或細胞）、生產(chǎn)工藝均影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，產(chǎn)品中相關(guān)物質(zhì)的來源和種類與化學藥物和中藥不同，因此這類藥物的質(zhì)量標準的制定和質(zhì)量控制項目也與化學藥物和中藥不同。

（1）質(zhì)量標準內(nèi)容的特殊性：生物技術(shù)藥物的質(zhì)量標準包括基本要求、制造、檢定等內(nèi)容，而化學藥物的質(zhì)量標準則主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等內(nèi)容。（2）制造項下的特殊規(guī)定：對于利用哺乳動物細胞生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物，在本項下要寫出工程細胞的情況，包括：名稱及來源，細胞庫建立、傳代及保存，主細胞庫及工作細胞庫細胞的檢定；對于利用工程菌生產(chǎn)的生物技術(shù)藥物，在本項下要寫出工程菌菌種的情況，包括：名稱及來源，種子批的建立，菌種檢定。本項下還要寫出原液和成品的制備方法。

10/29/2022324.質(zhì)量控制特性10/22/202232（3）檢定項下的特殊規(guī)定：在本項下規(guī)定了對原液、半成品和成品的檢定內(nèi)容與方法。

原液檢定項目包括：生物學活性、蛋白質(zhì)含量、比活性、純度（兩種方法）、分子量、外源性DNA殘留量、鼠IgG殘留量（采用單克隆抗體親和純化時）、宿主菌蛋白質(zhì)殘留量、殘余抗生素活性、細菌內(nèi)毒素檢查、等電點、紫外光譜、肽圖、N端氨基酸序列（至少每年測定1次）；

半成品檢定項目包括：細菌內(nèi)毒素檢查、無菌檢查；成品檢定項目除一般相應成品藥的檢定項目外，還要查生物學活性、殘余抗生素活性、異常毒性等。10/29/202233（3）檢定項下的特殊規(guī)定：在本項下規(guī)定了對原液、半成品和成品三、生物技術(shù)制藥的概念和主要研究內(nèi)容與任務

（一）生物技術(shù)制藥的概念

生物技術(shù)制藥（biotechnologicalpharmaceutics）是指利用基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程、酶工程、蛋白質(zhì)工程等生物技術(shù)，來研究、開發(fā)和生產(chǎn)用于預防、治療和診斷疾病的藥物。10/29/202234三、生物技術(shù)制藥的概念和主要研究內(nèi)容與任務（（二）生物技術(shù)制藥的主要研究內(nèi)容與任務1.生物制藥技術(shù)的研究、開發(fā)與應用2.利用生物技術(shù)研究、開發(fā)和生產(chǎn)藥物（1）應用基因工程技術(shù)大量生產(chǎn)天然存在量極微或難以獲得的藥物（2）應用蛋白質(zhì)工程技術(shù)設計新的藥物：（3）應用酶工程改變藥用酶的性質(zhì)（4）應用生物技術(shù)改造傳統(tǒng)制藥工藝10/29/202235（二）生物技術(shù)制藥的主要研究內(nèi)容與任務1.生物制藥技術(shù)的研四、生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡史

生物技術(shù)，從廣義角度來看，是人類對生物資源(包括動物、植物、微生物)的利用、改造并為人類服務的技術(shù)。

人類在古代時就能利用生物體和古老的技術(shù)來生產(chǎn)各種產(chǎn)品，并為自身服務，如釀酒、制醋就是人類最早通過實踐所掌握的古老的生物技術(shù)，還有醬和醬油、泡菜、奶酒、干酪等的制作以及面團發(fā)酵、糞便和秸稈漚制、以霉治病等技術(shù)。因而，生物技術(shù)的發(fā)展過程按其技術(shù)特征來看，可以分為3個不同的發(fā)展階段:即傳統(tǒng)生物技術(shù)、近代生物技術(shù)和現(xiàn)代生物技術(shù)。

（一）生物技術(shù)的發(fā)展簡史10/29/202236四、生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡史生物1．傳統(tǒng)生物技術(shù)階段

傳統(tǒng)生物技術(shù)的應用已有悠久的歷史。遠在公元前幾千年，就有了釀酒和制醋的生產(chǎn)技術(shù)，因而它的技術(shù)特征是釀造技術(shù)。但是，人們在很長的時期內(nèi)，不知道這些技術(shù)的內(nèi)在原因。

1590年：發(fā)明了顯微鏡。

1675年：知道了自然界有微生物的存在。10/29/2022371．傳統(tǒng)生物技術(shù)階段傳統(tǒng)生物技術(shù)的應用已

1857年：利用實驗的方法證明了酒精發(fā)酵是活酵母所引起的結(jié)果，其他發(fā)酵產(chǎn)物則是由其他微生物發(fā)酵所形成的。

1897年：發(fā)現(xiàn)了磨碎的“死”酵母仍能使糖發(fā)酵而形成酒精，并將其中所含的活性物質(zhì)稱為“酶”。

經(jīng)過這一系列的研究，才揭開了發(fā)酵現(xiàn)象的奧秘。10/29/2022381857年：利用實驗的方法證明了酒精發(fā)酵由于上述研究結(jié)果的啟示，從19世紀末到20世紀30年代，陸續(xù)出現(xiàn)了許多產(chǎn)品的工業(yè)發(fā)酵，開創(chuàng)了工業(yè)微生物的新世紀。

生產(chǎn)出的產(chǎn)品有:乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸、淀粉酶等。這些產(chǎn)品的生產(chǎn)過程比較簡單，大多數(shù)屬于嫌氣發(fā)酵或表面培養(yǎng)，生產(chǎn)設備的要求也不高。產(chǎn)品的化學結(jié)構(gòu)較為簡單，屬于微生物的初級代謝產(chǎn)物。10/29/202239由于上述研究結(jié)果的啟示，從19世紀末到20世傳統(tǒng)生物技術(shù)大事記500B.C.：TheChineseusedmoldysoybeancurdsasanantibiotictotreatboils（癤）.A.D.100：PowderedchrysanthemumwasusedinChinaasaninsecticide.1590：ThemicroscopewasinventedbyJanssen.1663：CellswerefirstdescribedbyHooke.1675：Leeuwenhoekdiscoveredbacteria.1797：Jennerinoculatedachildwithaviralvaccinetoprotecthimfromsmallpox.10/29/202240傳統(tǒng)生物技術(shù)大事記500B.C.：TheChinese1830：Proteinswerediscovered.1833：

Thefirstenzymewasisolated.1855：TheEscherichiacoli(E.Coli)bacteriumwasdiscovered.Itlaterbecomesamajorresearch,developmentandproductiontoolforbiotechnology.

1863：Mendel,inhisstudyofpeas,discoveredthattraits（性狀）aretransmittedfromparentstoprogenybydiscrete（分立的）,independentunits,latercalledgenes.Hisobservationslaidthegroundworkforthefieldofgenetics.

10/29/2022411830：Proteinswerediscovered1869：MiescherdiscoveredDNAinthespermoftrout（鱒魚）.1877：AtechniqueforstainingandidentifyingbacteriawasdevelopedbyKoch.

1878：ThefirstcentrifugewasdevelopedbyLaval.1879：Flemingdiscoveredchromatin,therod-likestructuresinsidethecellnucleusthatlatercametobecalledchromosomes.

10/29/2022421869：MiescherdiscoveredDNAi1900：Drosophila(fruitflies)usedinearlystudiesofgenes.1902：Theterm"immunology"firstappeared.

1906：Theterm"genetics"wasintroduced.

1911：Thefirstcancer-causingviruswasdiscoveredbyRous——Roussarcomavirus(RSV)..10/29/2022431900：Drosophila(fruitflies)1914：BacteriawereusedtotreatsewageforthefirsttimeinManchester,England.1915：Phages,orbacterialviruses,werediscovered.1917：Theword"biotechnology"wasfirstusedbyaHungarianagriculturalengineer.

1920：ThehumangrowthhormonewasdiscoveredbyEvansandLong.1928：Flemingdiscoverspenicillin,thefirstantibiotic.1938：Theterm"molecularbiology"iscoined.

10/29/2022441914：Bacteriawereusedtotre1940：

AmericanOswaldAverydemonstratesthatDNAisthe"transformingfactor"andisthematerialofgenes.1941：

Theterm"geneticengineering"isfirstusedbyDanishmicrobiologistA.JostinalectureonsexualreproductioninyeastatthetechnicalInstituteinLwow,Poland.

1942：Theelectronmicroscopeisusedtoidentifyandcharacterizeabacteriophage-avirusthatinfectsbacteria.10/29/2022451940：AmericanOswaldAveryde近代生物技術(shù)階段

近代生物技術(shù)主要是大規(guī)模沉沒培養(yǎng)法生產(chǎn)技術(shù)以及相關(guān)的發(fā)酵新技術(shù)，如無菌技術(shù)、控制技術(shù)、補料技術(shù)等為標志，主要生產(chǎn)抗生素。

20世紀40年代初，由于第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，急需療效好而毒副作用小的抗細菌感染藥物。

1941年，美國和英國合作開發(fā)研究了1928年英國Fleming發(fā)現(xiàn)的、并于1940年經(jīng)Florey及Chain等提取、又經(jīng)臨床證明具有卓越療效且毒性低的青霉素。

10/29/202246近代生物技術(shù)階段近代生物技術(shù)主要是大規(guī)模沉AlexanderFlemingisoneofthemostfamousscientistsintheworld,duetoitsdiscoveryofpenicillin.Penicillinwasthefirstantibioticusedingreatamountstotreatbacterialinfections,savingmillionsoflives.

ErnstChainSirHowardFlorey

Flemingdiscoveredalsolysozyme,anantibacterialenzymepresentinmucoussecretions.AlexanderFlemingwasbornatLochfield(Scotland)onAugust6th,1881.Attheageof14hemovedtoLondon,wherehestudiedmedicine.HisscientificworkwasdevelopedatSt.Mary'sMedicalSchool,LondonUniversity.Flemingdiscoveredpenicillinin1928,whenheobservedthatgrowthofStaphylococcusbacteriawasinhibitedbyaPenicilliummouldthataccidentallycontaminatedthecultureplate.HenamedpenicillintheactivesubstanceproducedbythePenicilliummould.Flemingleftthestudyofpenicillintostudylysozyme,thatseemedtohimmorepromising.Luckily,ChainandFloreycontinuedthestudyofpenicillin,provinginclinicaltestsitseffectivenessinthetreatmentofdiversebacterialinfections.AttheendofWorldWarII,alotofhurtsoldiersofthealliedtroopssavedtheirlivesthankstopenicillin.Fleming,ChainandFloreywonthe1945Nobelprizeofphysiologyandmedicine.AlexanderFlemingdiedin1955.10/29/202247AlexanderFlemingisoneofth表面培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素：需花費大量勞動力和占用大量空間(生產(chǎn)lkg含量為20%的青霉素要用約80000個1L的培養(yǎng)瓶)、產(chǎn)品的價格非常昂貴。攪拌發(fā)酵的沉沒培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素：生產(chǎn)效率高、產(chǎn)品質(zhì)量好，發(fā)酵罐的體積最初即達5m3，產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量、生產(chǎn)效率大幅度提高，成本顯著下降。這給發(fā)酵工業(yè)帶來了革命性的變化，因而微生物發(fā)酵技術(shù)是近代生物技術(shù)的基礎(chǔ)技術(shù)。以后，又開發(fā)了一系列發(fā)酵新技術(shù)，如無菌技術(shù)、控制技術(shù)、補料技術(shù)等。這就開始了當代微生物工業(yè)的興旺發(fā)達。10/29/202248表面培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素：需花費大量勞動力和占用大量空間(生產(chǎn)

以后，鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素相繼問世，興起了抗生素工業(yè)，促使工業(yè)微生物的生產(chǎn)進入了一個新的階段?？股厣a(chǎn)的經(jīng)驗很快促進了其他發(fā)酵產(chǎn)品的發(fā)展，最突出的是20世紀50年代的氨基酸發(fā)酵工業(yè)、20世紀60年代的酶制劑工業(yè)以及一些原來用表面培養(yǎng)法生產(chǎn)的產(chǎn)品生產(chǎn)都開始改用沉沒培養(yǎng)法。

近代生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的主要產(chǎn)品有:

醫(yī)藥業(yè)：抗生素、維生素、淄體激素、氨基酸;輕工食品業(yè)：工業(yè)酶制劑、食用氨基酸、酵母、啤酒;化工業(yè)：酒精、丙酮、丁醇、沼氣;農(nóng)林業(yè)：農(nóng)用抗生素等農(nóng)藥;環(huán)境保護業(yè)：生物治理污染等。10/29/202249以后，鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素相繼問世近代生物技術(shù)時期的特點

產(chǎn)品類型多

不但有生物體的初級代謝產(chǎn)物(氨基酸、有機酸、酶制劑、多糖等)，還有次級代謝產(chǎn)物(抗生素等)等產(chǎn)品。生產(chǎn)技術(shù)要求高

主要表現(xiàn)在發(fā)酵過程中，要求在純種或無雜菌條件下進行運轉(zhuǎn);大多數(shù)生物體是需氧菌，需要通入無菌空氣進行好氣發(fā)酵;發(fā)酵產(chǎn)品不少是醫(yī)藥用品或食用品，產(chǎn)品質(zhì)量要求也非常嚴格。生產(chǎn)設備規(guī)模巨大從發(fā)酵罐看，常用的攪拌通氣罐可大至500m3;技術(shù)最高、規(guī)模最大的單細胞蛋白工廠的氣升式發(fā)酵罐的容積已超過2000m3。技術(shù)發(fā)展速度快以發(fā)酵工業(yè)中提高產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量所需的關(guān)鍵物質(zhì)菌種為例，其活力和性能獲得了驚人的提高。如青霉素發(fā)酵菌種，初期的發(fā)酵效價僅為200U/ml，目前國際上已達80000U/ml，可見其發(fā)展速度之快。發(fā)酵控制技術(shù)等也得到了前所未有的提高。10/29/202250近代生物技術(shù)時期的特點產(chǎn)品類型多不但有生物體的初級代謝近代生物技術(shù)時期大事記1944

Waksmanisolatedstreptomycin,aneffectiveantibioticforTB.1946

Discoveredthatgeneticmaterialfromdifferentvirusescanbecombinedtoformanewtypeofvirus,anexampleofgeneticrecombination.1947

McClintockdiscoveredtransposableelements,or"jumpinggenes"incorn.10/29/202251近代生物技術(shù)時期大事記1944Waksmanisol1949

Paulingshowedthatsicklecellanemia（鐮狀細胞貧血）isa"moleculardisease"resultingfromamutationintheproteinmoleculehemoglobin.1950

Artificialinseminationoflivestockusingfrozensemen(alongtimedreamoffarmers)wassuccessfullyaccomplished.1953NaturepublishedJamesWatson'sandFrancisCrick'smanuscriptdescribingthedoublehelicalstructureofDNA,whichmarksthebeginningofthemoderneraofgenetics.10/29/2022521949PaulingshowedthatsickFrancisCrickandJamesWatsonThedeoxyribonucleicacid(DNA)moleculeisthegeneticblueprintforeachcellandultimatelytheblueprintthatdetermineseverycharacteristicofalivingorganism.In1953AmericanbiochemistJamesWatson,left,andBritishbiophysicistFrancisCrick,right,describedthestructureoftheDNAmoleculeasadoublehelix,somewhatlikeaspiralstaircasewithmanyindividualsteps.TheirworkwasaidedbyX-raydiffractionpicturesoftheDNAmoleculetakenbyBritishbiophysicistMauriceWilkinsandBritishphysicalchemistRosalindFranklin.In1962Crick,Watson,andWilkinsreceivedtheNobelPrizefortheirpioneeringworkonthestructureoftheDNAmolecule.10/29/202253FrancisCrickandJamesWatson1954

Cell-culturingtechniquesweredeveloped.1955

Anenzymeinvolvedinthesynthesisofanucleicacidwasisolatedforthefirsttime.1956

ThefermentationprocesswasperfectedinJapan.KornbergdiscoveredtheenzymeDNApolymeraseI,leadingtoanunderstandingofhowDNAisreplicated.10/29/2022541954Cell-culturingtechnique1959Systemicfungicidesweredeveloped.Thestepsinproteinbiosynthesisaredelineated.1960

Exploitingbasepairing,hybridDNA-RNAmoleculeswerecreated.MessengerRNAisdiscovered.1964

TheInternationalRiceResearchInstituteinthePhilippinesstartstheGreenRevolutionwithnewstrainsofricethatdoubletheyieldofpreviousstrainsifgivensufficientfertilizer.10/29/2022551959Systemicfungicideswere1965

HarrisandWatkinssuccessfullyfusemouseandhumancells.1966Thegeneticcodewascracked,demonstratingthatasequenceofthreenucleotidebases(acondon)determineseachof20aminoacids.1967

Thefirstautomaticproteinsequencerwasperfected.1969

Anenzymewassynthesizedinvitroforthefirsttime.10/29/2022561965HarrisandWatkinssucce1970

Specificrestrictionnucleaseswereidentified,openingthewayforgenecloning.

Firstcompletesynthesisofagene.1971

Discoveryofrestrictionenzymesthatcutandsplicegeneticmaterial.1972TheDNAcompositionofhumanswasdiscoveredtobe99percentsimilartothatofchimpanzeesandgorillas.Initialworkwithembryotransfer.10/29/2022571970Specificrestrictionnuc傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)所包含的過程第一步：上游處理過程

指對粗材料進行加工，作為微生物的營養(yǎng)和能量來源

第二步：發(fā)酵和轉(zhuǎn)化

微生物在一個大的生物反應器內(nèi)大量生長，生產(chǎn)某一目的產(chǎn)品，比如抗生素、氨基酸等

第三步：下游加工過程

主要是指目的產(chǎn)物的純化過程10/29/202258傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)所包含的過程第一步：上游處理過程10/22傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)的主要研究內(nèi)容菌種的篩選與誘變適合菌種生長的培養(yǎng)基及培養(yǎng)條件生物反應器的設計與制造發(fā)酵產(chǎn)物的純化10/29/202259傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)的主要研究內(nèi)容菌種的篩選與誘變10/22/傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)的局限性提高產(chǎn)量的幅度非常有限傳統(tǒng)的誘變和選擇的方法過程煩瑣、耗時長、費用高、篩選克隆多只能提高微生物一種已有的遺傳性質(zhì)，不能賦予這種微生物其他遺傳特性10/29/202260傳統(tǒng)與近代生物技術(shù)的局限性提高產(chǎn)量的幅度非常有限10/22/現(xiàn)代生物技術(shù)

1953年Watson和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定了現(xiàn)代分子生物學的基礎(chǔ)1973年美國加利福尼亞大學舊金山分校的HerberBoyer教授和斯坦福大學的StanleyCohen教授共同完成的基因工程實驗為標志10/29/202261現(xiàn)代生物技術(shù)1953年Watson和Crick發(fā)現(xiàn)了DNADNA雙螺旋結(jié)構(gòu)10/29/202262DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)10/22/20226210/29/20226310/22/2022631973

CohenandBoyerperformthefirstsuccessfulrecombinantDNAexperiment,usingbacterialgenes.1974

TheNationalInstituteofHealthformsaRecombinantDNAAdvisoryCommitteetooverseerecombinantgeneticresearch.1975ColonyhybridizationandSouthernblottingaredevelopedfordetectingspecificDNAsequences.Thefirstmonoclonalantibodiesareproduced.1976ThetoolsofrecombinantDNAarefirstappliedtoahumaninheriteddisorder.Molecularhybridizationisusedfortheprenataldiagnosisofalphathalassemia.YeastgenesareexpressedinE.colibacteria.1977Geneticallyengineeredbacteriaareusedtosynthesizehumangrowthprotein.1978NorthCarolinascientistsHutchinsonandEdgellshowitispossibletointroducespecificmutationsatspecificsitesinaDNAmolecule.1979Thefirstmonoclonalantibodiesareproduced.10/29/2022641973CohenandBoyerperformt四、生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡史

1917年在匈牙利的AgriculturalEngineer雜志上首次使用“生物技術(shù)”一詞。其間經(jīng)過了漫長的50年，生物技術(shù)基本上在發(fā)酵工程這一塊發(fā)展，醫(yī)藥工作者通過微生物發(fā)酵獲得了“抗生素”，用于治療感染性疾病。1968年，RoberYuan和MatthewMeselson發(fā)現(xiàn)限制性核酸內(nèi)切酶，使基因工程成為生物技術(shù)上的一個耀眼的亮點，并且啟動了生物技術(shù)制藥工業(yè)飛速發(fā)展的40年。

（二）生物技術(shù)制藥的發(fā)展歷程與展望10/29/202265四、生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡史19第一個十年——生物時代

20世紀70年代中期~80年代中期在這十年中，生物技術(shù)包括重組DNA、DNA的合成、蛋白質(zhì)的合成、DNA和蛋白質(zhì)的微量測序等技術(shù)得到了迅猛的發(fā)展，并且出現(xiàn)了重組蛋白和單克隆抗體等新型藥物。1982年第一個生物技術(shù)藥物——利用細菌生產(chǎn)的人胰島素獲得FDA批準并投放市場，它標志著現(xiàn)代生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的興起。10/29/202266第一個十年——生物時代

20世紀70年代中期~80年代中期在第二個十年——技術(shù)平臺時代

20世紀80年代中期~90年代中期在此期間建立了高通量篩選、組合化學、胚胎干細胞技術(shù)等平臺。治療的新模式有反義藥物、基因治療以及在治療中添加使用重組蛋白。在那個時代，很多生物技術(shù)及平臺被用于藥物的探索性研究。開發(fā)的產(chǎn)品有干擾素、EPO、細胞集落刺激因子（CSF）、人生長激素等。10/29/202267第二個十年——技術(shù)平臺時代

20世紀80年代中期~90年代中第三個十年——基因組時代

20世紀90年代中期~2019年技術(shù)的發(fā)展包括基因組、高通量的測序、基因芯片、生物信息、生物能源、生物光電、生物傳感器、蛋白質(zhì)組學和功能基因組學等新技術(shù)。在這個時代，更多的技術(shù)被應用于制藥工程，藥物研發(fā)的思路和策略也有突破性的進展或改變，更多的新藥被成功開發(fā)。10/29/202268第三個十年——基因組時代

20世紀90年代中期~2019年技第四個十年——后基因組時代

2019年~今技術(shù)發(fā)展包括功能基因與功能蛋白的發(fā)現(xiàn)、功能蛋白的改造、人原化單克隆抗體的制備、基因工程疫苗的制備、基因治療劑與RNA治療劑的設計與開發(fā)、干細胞治療與組織工程的研究與應用等。10/29/202269第四個十年——后基因組時代

2019年~今技術(shù)發(fā)展包括功能基生物技術(shù)制藥的發(fā)展趨勢經(jīng)過近40年的飛速發(fā)展，生物技術(shù)制藥已成為制藥業(yè)中發(fā)展最快、活力最強和技術(shù)含量最高的領(lǐng)域，已成為21世紀發(fā)展前景最誘人的產(chǎn)業(yè)之一。生物技術(shù)藥物在制藥產(chǎn)業(yè)中所占的市場份額以及全球生物技術(shù)藥物年銷售額也是呈現(xiàn)逐年上升趨勢。根據(jù)正在進行臨床試驗的生物技術(shù)藥物的臨床應用范圍可以反映其發(fā)展動向。以美國為例，2019年FDA批準的處于臨床研究的生物技術(shù)藥物有631種,其中疫苗223種,治療性抗體192種，重組蛋白激素類66種。10/29/202270生物技術(shù)制藥的發(fā)展趨勢經(jīng)過近40年的飛速發(fā)展，生物技術(shù)制藥已生物技術(shù)藥物的發(fā)展趨勢為：

（1）采用蛋白質(zhì)工程技術(shù)和PEG化技術(shù)對蛋白質(zhì)藥物進行分子改造已成為近年來生物技術(shù)藥物發(fā)展的新趨勢；（2）治療性抗體藥物發(fā)展迅猛，已成為種類最多和銷售額最大的一類生物技術(shù)藥物；（3）以基因工程疫苗為代表的新型不斷出現(xiàn)，疫苗的作用已從單純的預防傳染病發(fā)展到預防或治療疾病(包括傳染病)以及防、治兼具；（4）反義寡核苷酸、siRNA、基因治療藥物在治療腫瘤、遺傳性疾病方面將發(fā)揮重大作用。此外，生物技術(shù)藥物新劑型、干細胞治療與組織工程、基于基因組學和蛋白組學的藥物新靶點及用于疾病檢測的生物芯片的開發(fā)也是生物技術(shù)藥物研究的重點。10/29/202271生物技術(shù)藥物的發(fā)展趨勢為：10/22/202271生物制藥第一章緒論課件生物制藥第一章緒論課件生物制藥第一章緒論課件上課紀律：按時上課、有事請假，遲到者請從前門走并喊報告，事后說明原因;點名方式：老師點名或點人數(shù)，學習委員或班長配合;實驗課不得缺席，如有事者應請假，征得教師同意后申請補做。2次無故不參加者不得參加期末考試;出勤、平時上課提問和作業(yè)占30%，期中無故遲到扣總分1分/次，曠課扣總分2分/次，10分扣完則扣筆試成績；缺課、曠課累計超過該課程教學時數(shù)三分之一及以上的學生，取消其參加該課程考試的資格，請假手續(xù)按學院規(guī)定處理。10/29/202275上課紀律：按時上課、有事請假，遲到者請從前門走并喊報10/2第一章緒論生物技術(shù)的概念生物技術(shù)藥物生物技術(shù)制藥的概念和主要研究內(nèi)容與任務生物技術(shù)與生物技術(shù)制藥的發(fā)展簡史10/29/202276第一章緒論生物技術(shù)的概念10/22/20224一、生物技術(shù)的概念

（一）生物技術(shù)的概念生物技術(shù)（biotechnology）又稱為生物工程（bioengineering），是指人們以現(xiàn)代生命科學為基礎(chǔ)，結(jié)合先進的工程技術(shù)手段和其他基礎(chǔ)學科的科學原理，按照預先的設計改造生物體或加工生物原料，為人類生產(chǎn)出所需產(chǎn)品或達到某種目的技術(shù)。

10/29/202277一、生物技術(shù)的概念（一）生物技術(shù)的概念10（二）生物技術(shù)與各學科的關(guān)系分子生物學

微生物學生物化學

醫(yī)學生物技術(shù)遺傳學藥物生物技術(shù)細胞生物學現(xiàn)代生物技術(shù)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)化學工程

食品生物技術(shù)免疫學環(huán)境生物技術(shù)藥學海洋生物技術(shù)計算機技術(shù)等10/29/202278（二）生物技術(shù)與各學科的關(guān)系10/22/20226（三）生物技術(shù)與醫(yī)藥的關(guān)系

1.與藥物的關(guān)系

生物技術(shù)最早應用的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域是醫(yī)藥行業(yè)。

1977年：第一個重組的生長激素抑制因子(somatostatin)出現(xiàn)。之后，美國成立了第一家遺傳工程公司——Genetech，進行小牛和小豬的生長激素的開發(fā)研究，與其他公司合作開發(fā)了-干擾素的生產(chǎn)技術(shù)。

1981年：第一個診斷用單克隆抗體首先在美國正式上市；

10/29/202279（三）生物技術(shù)與醫(yī)藥的關(guān)系10/22/20227

1982年：第一個基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素得到批準，投放市場，第一個基因工程疫苗也正式上市；

1986年：第一個單克隆抗體新藥——抗T細胞分化抗原OKT3單克隆抗體被批準投放市場，用于治療腎移植后作為抗排斥反應的藥物，有效率達94%。此后三十幾年中，陸續(xù)被批準上市的產(chǎn)品已達幾十種，正在臨床試驗的產(chǎn)品達幾百種。10/29/2022801982年：第一個基因工程技術(shù)生產(chǎn)的人胰

2.與醫(yī)學的關(guān)系（1）從分子水平上去研究和認識疾病：如遺傳性疾病、癌癥等

（2）疾病的診斷：如酶聯(lián)免疫吸附測定、DNA診斷系統(tǒng)、遺傳疾病的分子診斷、癌癥的分子診斷、生物芯片診斷等

（3）疑難病癥的防治手段：生物導彈—單克隆抗體、基因工程疫苗、基因治療等

（4）制造人的器官

人耳鼠10/29/2022812.與醫(yī)學的關(guān)系10/22/20229

（四）生物技術(shù)所包含的內(nèi)容按照傳統(tǒng)的說法，生物技術(shù)包括的內(nèi)容主要是：基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程和酶工程這四大工程。由于生物技術(shù)與生命科學的飛速發(fā)展和學科之間的相互滲透，生物技術(shù)所包含的內(nèi)容不斷擴大，如蛋白質(zhì)工程、抗體工程、糖鏈工程、海洋生物技術(shù)、生物轉(zhuǎn)化等。10/29/202282（四）生物技術(shù)所包含的內(nèi)容10/22/20221.基因工程基因工程（geneticengineering）又叫遺傳工程，是現(xiàn)代生物技術(shù)的核心和主導。所謂遺傳工程就是從生物體中把生物遺傳物質(zhì)（基因或DNA分子）分離出來，或人工合成一段基因，用人工的方法對遺傳物質(zhì)進行搭配、組合，然后轉(zhuǎn)入某生物的細胞內(nèi)，從而通過改變其遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)來改變它的遺傳特性，使它定向地產(chǎn)生所需的生物品種。由于它在DNA分子水平上動手術(shù)，又稱為DNA重組技術(shù)、分子水平雜交技術(shù)或稱基因操作。10/29/2022831.基因工程基因工程（geneticengineering基因工程

基因工程可以跨越生物遠緣不能雜交的鴻溝，實現(xiàn)物種，甚至動物、植物、微生物之間的基因雜交，所獲得的生物產(chǎn)品或生物新品種在醫(yī)藥、衛(wèi)生、農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)和環(huán)境保護具有廣闊的應用前景。10/29/202284基因工程基因工程可以跨越生物遠緣不能雜交的鴻溝，實2.細胞工程細胞工程（cellengineering）是指以細胞為基本單位，在體外條件下進行培養(yǎng)、繁殖，或人為地使細胞某些生物學特性按人們的意愿發(fā)生改變，從而達到改良生物品種和創(chuàng)造新品種，加速繁育動、植物個體，或獲得某種有用的物質(zhì)的過程。由于細胞工程是在細胞水平上動手術(shù)，又可稱為細胞操作技術(shù)。

10/29/2022852.細胞工程細胞工程（cellengineering）是細胞工程的內(nèi)容細胞融合技術(shù)細胞器移植技術(shù)原生質(zhì)體融合技術(shù)染色體工程細胞和組織培養(yǎng)技術(shù)10/29/202286細胞工程的內(nèi)容細胞融合技術(shù)10/22/202214細胞融合技術(shù)

細胞融合技術(shù)是將兩個不同種類的細胞，通過化學的、生物的或物理的辦法，使它們彼此融合在一起，從而產(chǎn)生出兼有兩個親體的遺傳性狀的細胞。這實質(zhì)上是無性雜交，故又稱其為體細胞雜交。

10/29/202287細胞融合技術(shù)細胞融合技術(shù)是將兩個不同種類的10/29/20228810/22/202216細胞組織培養(yǎng)技術(shù)動物細胞培養(yǎng)植物細胞培養(yǎng)人或動物的組織培養(yǎng)植物的組織培養(yǎng)10/29/202289細胞組織培養(yǎng)技術(shù)動物細胞培養(yǎng)10/22/2022173.發(fā)酵工程

發(fā)酵工程(fermentationengineering)是通過現(xiàn)代技術(shù)手段，利用微生物的特殊功能生產(chǎn)有用的物質(zhì)，或直接將微生物應用于工業(yè)生產(chǎn)的一種技術(shù)體系。這項技術(shù)主要包括菌種選育、菌種生產(chǎn)、代謝產(chǎn)物的發(fā)酵以及微生物機能的利用等技術(shù)。

發(fā)酵工程已用于多種產(chǎn)品如酒類、抗生素、氨基酸、微生素、激素、工業(yè)用酶等生產(chǎn)。近年來，隨著基因工程、細胞工程和酶工程技術(shù)向發(fā)酵工程的滲透，更拓寬了它的應用領(lǐng)域。10/29/2022903.發(fā)酵工程發(fā)酵工程(fermentationengi4.酶工程酶工程（enzymeengineering）是利用酶或細胞所具有的特異催化功能，或?qū)γ高M行修飾改造，并借助生物反應器和工藝過程來生產(chǎn)人類所需產(chǎn)品的一項技術(shù)。它主要包括酶的開發(fā)和生產(chǎn)、酶的分離和純化、酶的固定化、反應器的研制及酶的應用等內(nèi)容。10/29/2022914.酶工程酶工程（enzymeengineering）是5.蛋白質(zhì)工程

蛋白質(zhì)工程（proteinengineering）是一門從改變基因入手，制造新型蛋白質(zhì)的技術(shù)。

其過程是：先找到一個合成與這種新型蛋白質(zhì)的基因接近的基因；然后，修改這個基因（用定位突變技術(shù)修改這個基因的核酸順序）；再把修飾好的基因植入細菌或生物的細胞里，讓細菌產(chǎn)生出人們想要的新型蛋白質(zhì)。

它與基因工程的區(qū)別在于：前者是利用基因拼接技術(shù)用生物生產(chǎn)已存在的蛋白質(zhì)，后者則是通過改變基因順序來改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)新的蛋白質(zhì)。因此，蛋白質(zhì)工程又被稱為第二代基因工程，也被稱為第二代生物技術(shù)。

10/29/2022925.蛋白質(zhì)工程蛋白質(zhì)工程（proteinengine6.抗體工程抗體工程（antibodyengineering）是應用細胞生物學或分子生物學手段在體外進行遺傳學操作，改變抗體的遺傳特性和生物學特性，以獲得具有適合人們需要的、有特定生物學特性和功能的新抗體，或建立能夠穩(wěn)定獲得高質(zhì)量和產(chǎn)量抗體的技術(shù)。10/29/2022936.抗體工程抗體工程（antibodyengineeri7.糖鏈工程

糖鏈工程（glycotechnology）是利用化學、生物、儀器等手段，研究糖蛋白糖鏈的技術(shù)，內(nèi)容包括糖鏈的制備、糖鏈結(jié)構(gòu)的分析、糖鏈與蛋白質(zhì)的連接方式研究、糖鏈對蛋白質(zhì)功能與活性的影響研究以及蛋白質(zhì)糖基化技術(shù)研究等。10/29/2022947.糖鏈工程糖鏈工程（glycotechnology）是8.海洋生物技術(shù)海洋生物技術(shù)（marinebiotechnology）是指運用海洋生物學與工程學的原理和方法，利用海洋生物或生物代謝過程，生產(chǎn)有用物質(zhì)或定向改良海洋生物遺傳特性所形成的高技術(shù)。10/29/2022958.海洋生物技術(shù)海洋生物技術(shù)（marinebiotech9.生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化（bioconversion,biotransformation）也稱生物催化(biocatalysis)，是指利用酶或有機體(細胞、細胞器)作為催化劑實現(xiàn)化學轉(zhuǎn)化的過程，是生物體系(包括細菌、真菌、植物組織、動物組織培養(yǎng)體系或生物體系)的酶制劑對外源性底物進行結(jié)構(gòu)性修飾所發(fā)生的化學反應。微生物因其培養(yǎng)簡單、種類繁多、酶系豐富而成為生物轉(zhuǎn)化中最常見的有機體。10/29/2022969.生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化（bioconversion,bi二、生物技術(shù)藥物

（一）生物技術(shù)藥物的概念生物藥物（biologicaldrug）是指運用微生物學、生物學、醫(yī)學、化學、生物化學、生物技術(shù)、藥學等科學的成果、原理和方法，從生物體、生物組織、細胞、體液等制造的一類用于預防、治療和診斷疾病的制品。這類制品包括生物體的初級和次級代謝產(chǎn)物，或生物體的某一組成部分，甚至整個生物體，主要有蛋白質(zhì)、核酸、糖類、脂類等。生物技術(shù)藥物（Biotechnologicaldrug,biotechdrug）是指采用DNA重組技術(shù)或其他新生物技術(shù)生產(chǎn)的用于預防、治療和診斷疾病的藥物，主要是重組蛋白或核酸類藥物，如細胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、受體、疫苗、單克隆抗體、反義核酸、小干擾RNA等。10/29/202297二、生物技術(shù)藥物（一）生物技術(shù)藥物的概念10/22/1.按用途分類：（1）治療藥物（2）預防藥物（3）診斷藥物2.按作用類型分類：（1）細胞因子類藥物（2）激素類藥物（3）酶類藥物（4）疫苗（5）單克隆抗體（6）反義核酸（7）RNA干擾藥物（8）基因藥物（二）生物技術(shù)藥物的分類10/29/2022981.按用途分類：（二）生物技術(shù)藥物的分類10/22/2023.按生化特性分類（1）多肽類藥物（2）蛋白質(zhì)類藥物（3）核酸類藥物（4）PEG化多肽或蛋白質(zhì)藥物（二）生物技術(shù)藥物的分類10/29/2022993.按生化特性分類（二）生物技術(shù)藥物的分類10/22/20（三）生物技術(shù)藥物的特性生物技術(shù)藥物的化學本質(zhì)一般為通過現(xiàn)代生物技術(shù)制備的多肽、蛋白質(zhì)、核酸及它們的衍生物，與小分子化學藥物相比，在理化性質(zhì)、藥理學與作用、生產(chǎn)制備和質(zhì)量控制方面都有其特殊性。10/29/2022100（三）生物技術(shù)藥物的特性生物技術(shù)藥物的化學本質(zhì)一般為通過現(xiàn)代

1.理化性質(zhì)特性

（1）相對分子質(zhì)量大：生物技術(shù)藥物的分子一般為多肽、蛋白質(zhì)、核酸或它們的衍生物，相對分子質(zhì)量（Mr）在幾千至幾萬，甚至幾十萬。如人胰島素的Mr為5.734kD，人促紅細胞生成素（EPO）的Mr為34kD左右，L-天冬酰胺酶的Mr為135.184kD。

（2）結(jié)構(gòu)復雜：蛋白質(zhì)和核酸均為生物大分子，除一級結(jié)構(gòu)外還有二、三、四級結(jié)構(gòu)。另外，具有糖基化修飾的糖蛋白類藥物其結(jié)構(gòu)就更為復雜，糖鏈的多少、長短及連接位置均影響糖蛋白類藥物的活性。

（3）穩(wěn)定性差：多肽、蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定性差，極易受溫度、pH值、化學試劑、機械應力與超聲波、空氣氧化、表面吸附、光照等的影響而變性失活。多肽、蛋白質(zhì)、核酸（特別是RNA）類藥物還易受蛋白酶或核酸酶的作用而發(fā)生降解。10/29/20221011.理化性質(zhì)特性10/22/202229

2.藥理學作用特性

（1）活性與作用機制明確（2）作用針對性強（3）毒性低（4）體內(nèi)半衰期短

（5）有種屬特異性（6）可產(chǎn)生免疫原性10/29/20221022.藥理學作用特性10/22/202230

3.生產(chǎn)制備特性（1）藥物分子在原料中的含量低：生物技術(shù)藥物一般由發(fā)酵工程菌或培養(yǎng)細胞來制備，發(fā)酵或培養(yǎng)液中所含欲分離的物質(zhì)濃度很低，常常濃度低于100mg/L。（2）原料液中常存在降解目標產(chǎn)物的雜質(zhì)：生物技術(shù)藥物一般為多肽或蛋白質(zhì)類物質(zhì)，極易受原料液中一些雜質(zhì)如酶的作用而發(fā)生降解。

（3）制備工藝條件溫和：欲分離的藥物分通常很不穩(wěn)定，遇熱、極端pH、有機溶劑會引起失活或分解，稍不注意就會引起失活和降解。

（4）分離純化困難：原料液中常存在與目標分子在結(jié)構(gòu)、構(gòu)成成分等理化性質(zhì)上及其相似的分子及異構(gòu)體，形成用常法難以分離的混合物。因此，需要用多種不同原理的層析單元操作才能達到藥用純度。（5）產(chǎn)品易受有害物質(zhì)污染：生物技術(shù)藥物的分子及其所存在的環(huán)境物質(zhì)均為營養(yǎng)物質(zhì)，極易受到微生物的污染而產(chǎn)生一些有害雜質(zhì)，如熱原。另外，產(chǎn)品中還易殘存具有免疫原性的物質(zhì)。這些有害雜質(zhì)必須在制備過程中完全去除。10/29/20221033.生產(chǎn)制備特性10/22/2022314.質(zhì)量控制特性由于生物技術(shù)藥物均為大分子藥物，其生產(chǎn)菌種（或細胞）、生產(chǎn)工藝均影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，產(chǎn)品中相關(guān)物質(zhì)的來源和種類與化學藥物和中藥不同，因此這類藥物的質(zhì)量標準的制定和質(zhì)量控制項目也與化學藥物和中藥不同。