以酰胺為底物構(gòu)建c-p鍵的方法學(xué)研究

ContentsTOC\o"1-5"\h\zAbstract(inChinese) IAbstract(inEnglish)…IIIAbbreviation?VCharpter1Preface 1Charpter2Synthesisofa-Ketophosphonates 10Background 10ReviewoftheReportedMethods 11ResearchPlan 16ResultsandDiscussion 17Conclusions 31ExperimentalSection 32erences 45Charpter3AsymmetricSynthesisofa-Aminophosphonates 48Background 48ReviewoftheReportedMethods 51ResearchPlan 60ResultsandDiscussion 61Conclusions 71ExperimentalSection 72References 90Charpter4Conclusions?93ListofPublications 95Acknowledgements 96

摘要摘要有機(jī)合成方法學(xué)是有機(jī)化學(xué)的重要組成部分,發(fā)展髙效的合成方法是當(dāng)前有機(jī)合成的主要目標(biāo)之ー。大?；姿狨ナ签`類重要的有機(jī)合成中間體上它可進(jìn)行許多反應(yīng),包括還原得到3羥基磷酸酯,與Witting試劑反應(yīng)制得烯基磷酸酯,與羥胺、腫反應(yīng)制得后、蹤類化合物等。0?氨基磷酸酯類化合物自二十世紀(jì)五十年代被發(fā)現(xiàn)以來,其生物活性受到廣泛關(guān)注。它具有抗菌抗病毒活性、抗癌、抗腫瘤活性以及抑制酶活性。酰胺是ー類常見的穩(wěn)定性很高的有機(jī)化合物,廣泛存在于自然界中。由于酰股的高穩(wěn)定性,酰胺很難直接轉(zhuǎn)化，需要活化后才能與各類親核試劑反應(yīng).三氟甲磺酸酎（T60）是近年來發(fā)展的ー類酰胺活化試劑。目前含P的親核試劑與活化酰胺的反應(yīng)研究得較少。本論文包括以下兩個(gè)方面工作:.￠1）基于TBO活化酰胺,我們實(shí)現(xiàn)了溫和條件于仲/叔酰胺向公酰基磷酸酯的轉(zhuǎn)換,為合成體?；姿嵫苌愄峁┝诵碌暮铣煞椒?。.&3(H)(2)hp(oxor)2(3)1NHCIForsecondaryamides:18examples,64-92%yieldFortertiaryamides:17examples,51-90%yield（2）通過銃催化仲酰胺的還原與不對稱加成的串聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了aー氨基磷酸酯類化合物的不對稱合成。19examples.58-76%yield.89-98%ee萬方數(shù)據(jù)chiralcat.關(guān)鍵詞:酰胺 aー酰基磷酸酯a19examples.58-76%yield.89-98%ee萬方數(shù)據(jù)chiralcat.關(guān)鍵詞:酰胺 aー?；姿狨ー氨基磷酸酯不對稱合成R1=aryl,alkyl(IXIrfCOEhClh，Et2SiH2.RT.tolueneO(2)chrialcat,H-F^OR，EtQ0*COR,R,O疝"片AbstractAbstractOrganicsynthesismethodologyisanimportantpartoforganicchemistry,andefficiencyisthecentralgoalinorganicsynthesis.o-Ketophosphonatesareoneofthemostimportantandversatileclassesoforganophosphoruscompounds.a-Ketophosphonatesundergoadiverserangeofreactionsandhavefoundmanyusefulsyntheticapplications.Forinstance,thereductionofo-ketophosphonatesaffordsthecorrespondinga-hydroxyphosphonates,treatmentofa-ketophosphonateswithaWittigreagentaffordsthecorrespondingvinylphosphonates;thecorrespondingoximesandhydrazonescanbeobtainedfromthereactionsofa-ketophosphonateswithhydroxylamineandhydrazine.Since1950s,osaminophosphonateswerefound,theirbiologicalactivityhaveattractedwideattention.Aminophosphonateshavebroadapplicationduetotheirantibacteriaandantifungalactivity,andasanti-viralagentsandtheirwiderangeofapplicationswith/especttoenzymeinhibition,includingHFVprotease.Amidesareaclassoforganiccompoundswithhighstabilitywhichexistwidelyinnature.Becauseofthehighstabilityofamides,itisextremelydifficulttorealizethedirecttransformationofamides.Trifluoromethanesulfonicanhydride(TfzO)isarecentlydevelopedamideactivationreagent.Thereactionofactivatedamideswithnucleophilicphosphorushasbeenrarelyreported.Thisdissertationcontainsthefollowingtwoparts:(1)Thetransformationofsecondary/tertiaryamidetoa-ketophosphonatesbasedonamideactivationbyT&O.Thisreactionprovidesanewmethodforsynthesisofvaluablea-ketophosphonates.(1)Tf2O,base(1)Tf2O,base(2)HP(OXOR)2(3)1NHCIAR1P(OXOR)2R1=aryl,alkylR=Me,Et*PrForsecondaryamides:18examples,64-92%yieldFortertiaryamides:17examples,51-90%yield縮略語簡表縮略語簡表Acacetyl/乙?；鵄raryl/芳基atmatmosphere/大氣壓Bnbenzyl/若基BINAP2,2'?bis(diphenylphosphino)?l』'?binaphthyl/2Z-雙二苯瞬基聯(lián)蔡r-BuレButyl/叔丁基COD1,5-Cyclooctadiene/1,5-環(huán)辛ニ烯COECyclooctene/環(huán)辛烯DCMdichloromethane/二氯甲烷DIPEAdiisopropylethylamine/二異丙基乙基胺DBUl,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene/1,8?二氮雜環(huán)[5,4,0]H-ー烯ー7DTBMP2,6-di-zerr-butyl-4-methylpyridine/2,&二叔丁基4甲基n比咤EtOAcethylacetate/乙酸乙酯ESIelectrosprayionization/電噴霧電離2-F-Py2-fluoropyridine/2.氟毗混Hexhexyl/己基HRMSHigh-resolutionmassspectroscopy/髙分辨質(zhì)譜IRinfrared/紅外2,6-LutidineLDA2,6-dimethylpyridine/2,6--甲基叱咤lithiumdiisopropylamide/二異丙基氨基鋰MSmassspectroscopy/質(zhì)譜mpNMRmeltingpoint/熔點(diǎn)nuclearmagneticresonance/核磁共瓶PGProtectivegroups/保護(hù)基Ph(Prphenyl/苯基isopropyl7異丙基

縮略語簡表Py(pyr)pyridine/。比錠TBDPSr-butyldiphthylsilyl/叔丁基二苯基硅基TEAtriethylamine/二乙胺Tftriflate/三氟甲磺?；鵗fiOtrifluoromethanesulfbnicanhydride/三氟甲磺酸TfOHtrifluoromethanesulfbnicacid/三氟甲基烷磺酸TFAtrifluoroaceticacid/三氟乙酸TMDS1,1,3?3-Tetramethyldisiloxane/四甲基二氫二硅氧烷第一章前言有機(jī)磷化合物由于其化學(xué)、生物和物理性質(zhì)以及作為合成中間體的作用,已被廣泛應(yīng)用于エ業(yè)、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥等領(lǐng)域,占有不容忽視的地位.0?；姿峒捌溲苌锸签`類很重要的有機(jī)合成中間體。它可與Witting試劑反應(yīng)制得烯基磷酸酯川,與羥胺、朧反應(yīng)制得后m、胺類⑴化合物,與《供不飽和醛反應(yīng)制得yー內(nèi)酯⑶,還可以通過多種方式制得の羥基磷酸酯⑸。部分の羥基磷酸酯具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性,可用于對癌癥的治療ヤ！aー酰基磷酸及其衍生物本身也具有重要的作用。如體?；姿狨?.1,由于埃基與磷酸基團(tuán)直接相連.可以作為光引發(fā)劑叫aー?；姿猁}L2可以作為PTP1B的光敏抑制劑⑼（圖1.1）.ONa圖1.1aー氨基磷酸及其衍生物具有抗細(xì)菌及抗病毒活性［⑼、抗癌、抗腫瘤活性屮】、抑制酶活性”為防輻射以及調(diào)節(jié)植物生長的作用.例如,含有毗烷基的氨基磷酸酯13,對冠心病有很好的治療作用【⑶;含硫眼的氨基磷酸酯類化合物14有很好的抗腫瘤活性,是潛在的抗腫瘤細(xì)胞藥物［網(wǎng);含有氟取代的5ー氟尿喳咤ー1-磷基三肽化合物1.5l具有較好的抑制癌細(xì)胞作用［⑴:含有氟取代的苯并嘎哇類氨基磷酸酯1.6對人體乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞和惡性黑色素瘤等癌細(xì)胞有抑制作用［應(yīng);含有詼氨基磷酸酯活性基團(tuán)的化合物1.7具有抗腫瘤活性,是最具有潛カ的抗腫瘤藥物,有很好的應(yīng)用前景【切（圖1.2）.g.OCH3第一章前言萬方數(shù)據(jù)對于手性3氨基磷酸及其衍生物,其生物活性與磷相連的a-Cg.OCH3第一章前言萬方數(shù)據(jù)對于手性3氨基磷酸及其衍生物,其生物活性與磷相連的a-C的絕對構(gòu)型密切相關(guān).1986年,Lambert課題組〔間報(bào)道了具有抗菌活性的aー氨基磷酸酯Alafosfalin（1.8）的合成,其生物活性測試發(fā)現(xiàn)只有（SR）構(gòu)型有很好的抗菌活性,其他構(gòu)型的異構(gòu)體活性較差。2002年,Zon課題組,報(bào)道了一系列芳香環(huán)取代的aー氨基磷酸的合成,它們均可以作為苯丙氨酸解氨酸的抑制劑。活性測試發(fā)現(xiàn),右旋的aー氨基一3,4?二氯苯基磷酸（1.9）不論在體內(nèi)還是體外對苯丙氨酸解氨酶的抑制活性最高（圖13）.Alafosfalin酰胺是ー類簡單易得、穩(wěn)定性高,反應(yīng)活性低的有機(jī)化合物。在pH為7的水溶液中,室溫下酰胺鍵斷裂的半衰期可長達(dá)100年以上口叫由于酰胺的高穩(wěn)定性,酰胺很難直接轉(zhuǎn)化,通常需要活化后才能與各類親核試劑反應(yīng),三氟甲磺酸酎(TfiO)是近年來發(fā)展的ー種新型的酰胺活化試劑,被用于酰胺形成碳雜鍵以及碳碳鍵等方面的研究Hリ。酰胺no經(jīng)三氟甲磺酸酊(TGO)活化后形成強(qiáng)親電的亞胺鏘鹽中間體1.11,進(jìn)而與含〇,S,N,H的親核試劑反應(yīng),快速地合成了皴酸乙酯1.12、硫代酰胺1.14、橋環(huán)原酸酯1.15,聾嗖咻1.16,滕類1.18以及亞胺1.13和胺類1.17等(圖1.4).圖1.4近年來,我們課題組以及加拿大的Bdange戶也ユ④和Charette課題組網(wǎng)也發(fā)展了基于三氟甲磺酸肝(TfiO)活化酰胺形成C-C鍵的反應(yīng).其中,我們課題組【ス功發(fā)展了叔酰胺直接還原雙烷基化反應(yīng);叔、仲酰胺直接還原單烷基化反應(yīng):叔、仲酰胺去胺基烷基化制備酮的反應(yīng):叔酰胺的類Knoevenagel反應(yīng)以及仲酰胺還原偶聯(lián)反應(yīng)(圖!.5)。(H)RV第一章前言萬方數(shù)據(jù)本論文中,我們將在該研究的基礎(chǔ)上,繼續(xù)探索含P親核試劑與T&O活化酰胺的反應(yīng)。鑒于厶?；姿狨ヮ惢衔镌诤铣芍械膹V泛用途,本論文的研究目標(biāo)之ー(1)Tf2O.baseNHR'R"orNH2R"⑵R(H)RV第一章前言萬方數(shù)據(jù)本論文中,我們將在該研究的基礎(chǔ)上,繼續(xù)探索含P親核試劑與T&O活化酰胺的反應(yīng)。鑒于厶?；姿狨ヮ惢衔镌诤铣芍械膹V泛用途,本論文的研究目標(biāo)之ー(1)Tf2O.baseNHR'R"orNH2R"⑵R1MgBr⑶h3o*然而,含P的親核試劑與TBO活化酰胺的反應(yīng)研究得較少。2015年,本實(shí)驗(yàn)室的常宗首次通過T&0活化仲、叔酰胺與亞磷酸二乙酯反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了aー氨基雙磷酸酯的合成出】（圖1.6）。(EtOh(O)PXzP(OXOEt)221yR1.19or1.201.21or1.22Forsecondaryamides:55-93%yieldFortertiaryamides:72-95%yieldR3RHON-R-H(1)Tf2O,2-F-Py(2)Et3SiH(3)Sml2,R3coR4(1)Tf20,2-F-Py⑵Et3SiH⑶Sml2⑴Tf20,base⑵R1MgBr(3)reductant[H]one-pot(1)Tf2O,base⑵HP(O)(OE%RRRM-NN-R-R1d2D?夫R、へ(1)Tf20,DTBMP(2)R1MgBr(3)R2M21)Tf2OP，DTBMP!)R1MgBr(3)olefinmetathesis為:以TLO活化酰胺進(jìn)行單磷?；磻?yīng),發(fā)展一種公?；姿狨ヮ惢衔镄碌暮铣煞椒ǎ▓D1.7）。R2 _⑴Tf2。,base ヌR，!如ゝ②hp（oxor）2"R1P⑼燈レR（H） （3）1NHCI圖1.7鑒于手性小氨基磷酸酯類化合物豐富的生理活性和廣闊的應(yīng)用前景,本論文的研究目標(biāo)之ニ為:通過對仲酰胺先還原再加成的策略,實(shí)現(xiàn)公氨基磷酸酯類化合物的不對稱合成（圖1.8）。〇⑴時(shí)〇ヌ、a 5一-R?。ザアズchrialcat.,H-R-OR HN-R2OR,圖1.8參考文獻(xiàn)Yamashita,M.;Kojima,M.;Yoshida,H.;OgataT.;Inokawa,S.Bull.Chern.Soc.Jpn.1980,53,1625-1628.(a)Breuer,E.;Schlossman,A.;Safadi,M.;Gibson,D.;ChorevM.;Leader,H.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1990,7,3263-3269.(b)Breuer,E.;ZaherH.;Tashma,Z.TetrahedronLett.1992,33,2067-2068.Scherer,H.;Hartmann,A.;Regitz,M.;Tunggal,B.D.;Gunther,H.Chem.Ber.1972,705,3357-3381.Jang,KP.;HutsonG.E.;JohnstonR.C.;McCusker,E.〇.;Cheong,P.H.Y.;Scheidt,K.A.J.Am.Chem.Soc.2014,136,76-79.(a)Oshikawa,T.;Yamashita,M.Bull.Chem.Soc.Jpn.1990,63,2728-2730.(b)Karaman,R.;Goldblum,A.;BreuerE.;Leader,H.J.Chem.Soc.PerkinTrans.1989,7,765-774.c)Zhang,W.;Shi,M.Chem.Comm.2006,1218-1220.d)Goulioukina,N.S.;Bondarenko,G.N.;Bogdanov,A.V.;Gavrilov,K.N.;Beletskaya,I.P.Eur.J.Org.Chem.2009,510-515.e)Nesterov,V.V.;Kolodiazhnyi,O.I.Tetrahedron.2007,63,6720-6731.Ganzhom,A.J.;Hoflack,J.;Pelton,P.D.;Strasser,F.;Chanal,M.C.;Piettre,S.R.Bioorg.Med.Chem.1998,6,1865-1874.Bubenik,M.;Rej,R.;Nguyen-Ba,N.;Attardo,G.;Ouellet,F.;Chan,L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3063-3066.Terauchi,K.;Sakurai,H.Bull.Chem.Soc.Jpn,1970,43,883-890.Horatscheck,A.;Wagner,S.;Ortwein,J.;Kim,B.G.;Lisurek,M.;Beligny,S.;Schutz,A.;Rademann,J.Angew.Chem.Int.Ed.2012,57,9441-9447.(a)Yang,J.Q.;Song,B.A.;Bhadury,P.S.J.AgricFoodChem.2010,58,2730-2735.(b)Kraicheva,1.;Bogomilova,A.;Tsacheva,L.Eur.J.Med.Chem.2010,45.6039-6044.(c)Hu,D.Y;Wang,Q.Q.;Yang,S.J.AgricFoodChem.2008,56,998-1001.(d)Long,N.;Cai,X.J.;Song,B.A.J.AgricFoodChem2008,56,5242-5246.(e)Fischel,J.L.;Berlion,M.;Formento,P.Eur.J.Cancer.1993,2991890-1894.(a)Song,B.A.;Yang,S.;Hong,Y.P.ノ.FluorineChern.2005,126,1419-1424.(b)Harel,E.;Rubinstein,A.;Chen,W.B.Bioorg.Med.Chern.Lett.2010,20,6518-6523.(c)Henderson,W.;Alley,S.R.InorganicaChimicaActa.2001,322,106-112.(d)Auberson,YP.;Acklin,P.;Bischoff,S.Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,249-254.(e)Kraicheva,1.;Bogomilova,A.;Tsacheva,1.Eur.J.Med.Chem.2009,44,3363-3367.(f)Sienczyk,M.;Podgorski,D.;Blazejewska,A.Bioorg.Med.Chem.2011,19,1277-1284.(a)Smith,W.W.;Bartlett,P.A.J.Am.Chem.Soc.1998,120,4622-4628.(b)Makhaeva,G.F.;Malyain,V.V;Aksinenko,A.Y.Dokl.Biochem.Biophy.2005,400,92-95.(c)Sienczyk,M.;Winiarski,L.;Kasperkiewicz,P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,21,1310-1314.(d)Bartlett,P.A.;Kezer,W.B.J.Am.Chem.Soc.1984,106,4283-4285.Ngnyen,L.M.;Phan,H.T.;Diep,V.V;Florest,S.;Azoulay,R.;Niesor,E.;Bentzen,C.L.;Ife,R.J.ChemAbstr.1998,129,95609.Liu,J.Z.;Song,B.A.;Fan,H.T,Eur.J.Med.Chem,2010,45,1-5,劉學(xué)軍,陳茹玉,楊媛媛;高等學(xué)/化學(xué)學(xué)我2002,23,1299.1303.Jin,L.H.;Song,B.A.;Zhang,G.P.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,1537-1543.Heidebrecht,Jr.R.W.;Chenard,M.;Close,J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,253-2058.Ferguson,R.K.;Vlasses,P.H.;Rotmensch,H.H.Am.J.Med.1984,77,690-698.Zon,J.;Amrheinb,N.;Gancarza,R.Phytochemistry.2002,59,9-21.Hutchby,M.;Houlden,C.E.;Haddow,M.F.;Tyler,S.N.G.;Lloyd-Jones,G.C.;Booker-Milburn,K.I.Angew.Chem.lnt.Ed.2012,51,548-551.(a)Charette,A.B,;Grenon,M.Can.J.Chem.2001,79,1694-1703.(b)Charette,A.B.;Chua,P.TetrahedronLett.1997,38,8499-8502.(c)Charette,A.B.;Chua,P.J.Org.Chem.1998,63,908-909.(d)Charette,A.B.;Chua,P.Synlett.1998,163-165.(e)Charette,A.B.;Chua,P.TetrahedronLett.1998,39,245-248.(f)Charette,A.B.;Grenon,M.TetrahedronLett.200〇,41,1677-1680.(g)Movassaghi,M.;Hill,M.D.;Ahmad,0.K.J.Am.Chem.Soc.2007,129,10096-10097.(h)Larouche-Gauthier,R.;Belanger,G.Org.Lett.2008,10,4501-4504.(i)Belanger,G.;O'Brien.G.;Larouche-Gauthier,R.Org.Lett.2011,13,4268-4271.(j)Charette,A.B.;Grenon,M.;Lemire,A.;PourashratM.;Martel,J.J.Am.Chem.Soc,2001,123,11829-11830.(k)Movassaghi,M.;Hill,M.D.J,Am.Chem.Soc.2006,128,4592-4593.(1)Cui,S.-L.;Wang,J.;Wang,Y.-G.J.Am,Chem.Soc.2008,130,13526-13527.(a)Belanger,G.;Larouche-Gauthier,R.;Menard,F.;Nantel,M.;Barabe,F.Org.Lett.2005,7,4431-4434.(b)Belanger,G.;Larouche-Gauthier,R.;Mdnard,F.;Nantel,M.;Barabe,F.J.Org.Chem.2006,71,704-712.(d)Levesque,F.;Belanger,G.Org.Lett.2008,10,4939-4942.(e)Belanger,G.;Darsigny,V.;Dor6,M.;Levesque,F.Org.Lett.2010,12,1396-1399.(f)Belanger,G.;Boudreault,工;Levesque,F.Org.Lett.2011,13,6204-6207.(g)Belanger,G.;O'Brien,G.;Larouche-Gauthier,R.Org.Lett.2011,13,4268-4271.(h)Belanger,G.;Dupuis,M.;Larouche-Gauthier,R.J.Org.Chem.2012,77,3215-3221.Bechara,W.S.;Pelletier,G.;Charette,A.B.NatureChem.2012,4,228-234.(a)Xiao,Luo,J.-M.;Ye,K.-Y.;Wang,Y.;Huang,P.-Q.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,3037-3040.(b)Xiao,K.-J.;Wang,A.-E;Huang,P.-Q.Angew.Chem.Int.Ed.2012,51、8314-8317.(c)Xiao,K.J;Wang,Y.;Ye,K.Y.;Huang,P.-Q.Chem.Eur.J.2010,16,12792-12796.(d)Liao,J.-C;Xiao,Zheng,X.;Huang,P.-Q.Tetrahedron2012,68,5297-5302.(e)Xiao,K.-J.;Luo,J.-M.;Xia,X.-E.;Wang,Y.;Huang,P.-Q.Chem.Eur.J.2013,19,13075-13086.(f)Xiao,Wang,Y.;Huang,Y.-H.;Wang,X.-G.;Huang,P.-Q.J.Org.Chem.2013,78,8305-8311.(g)Deng,H.-Q.;Qian,X.-Y.;Li,Y.X.;Zheng,J.-F.;Xie,L.;Huang,P.-Q.Org.Chem.Front.2014,1,258-266.(h)Mao,Z.-Y.;Huang,S.-Y.;Gao,L.-H.;Wang,A.-E.;Huang,P.-Q.Sci.ChinaChem.2014,57,252-264.(i)Huang,P.-Q.;Ou,W.;Xiao,Wang,A.-E.Chem.Commun.2014,50,8761-8763.(j)Huang,P.-Q.;Lang,Q.-W,;Wang,A.-E.;Zheng,J.-F.Chem.Commun.2015,51,1096-1099.(k)Huang,P.-Q;Geng,H;Tian,Y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2.16 2.17R=Me,Et,/Pr.n-Bu圖23（2）そ羥基磷酸酯的氧化aー?；姿狨ヒ部梢酝ㄟ^對aー羥基磷酸酯的氧化得到.1993年,Burke課題組用10eqMnCh做氧化劑,在甲苯回流條件下,成功實(shí)現(xiàn)了aー羥基磷酸酯的氧化叫1998年,Christopher小組I閭采用MnOz/KMnO/C。共催化體系實(shí)現(xiàn)了aー羥基磷酸酯的氧化,該反應(yīng)時(shí)間短,對于aル不飽和羥基磷酸酯同樣適用。2000年,BabakKaboudin小組（網(wǎng)在無溶劑條件下,采用附著在氧化鋁上的三氧化輅作為氧化劑,氧化aー羥基磷酸酯,以較髙的產(chǎn)率（65%>90%）得到aー?；姿狨?.19（圖2.4）.該方法對于芳基、芳雜環(huán)以及烷基取代的aー羥基磷酸酯均適用。EtO'-p〇 CrOj/AI2O3EtO，-p0日。/丫 Eto，rOH65%-90%yield 〇2.18 2.19R=Ar.furfuryl,onaphthyl.PhCH=CH-.MeCH=CH-,PhCH2cH2,n-C4H9圖2.42001年，HabibFirouzabadi小組網(wǎng)采用等當(dāng)量的三水合重格酸鋅作為氧化劑,在無溶劑條件下氧化aー羥基磷酸酯,以髙的產(chǎn)率（90%-96%）得到aー酰基磷酸酯2.21（圖2.5）.該方法對于芳基、烷基取代的aー羥基磷酸酯均適用.0 0EtO-p rZincDichro<nat?Trihydrat/「EtO-prEt° Solvent-Free,rt EtOロ2如 90%-96%yield つR=Ar.レCH3c6H4.QCH3006H4.Z-OzNCe”.2-naphthyl.*Pr圖2.5

為了避免使用有毒的三水合重鋁酸鋅,HabibFirouzabadi小組在無溶劑條件下,以中性氧化鋁為載體的高銃酸鉀（NASPP）為氣化劑或者以苯為溶劑,高鎰酸鉀為氧化劑,氧化の羥基磷酸酯,以高的產(chǎn)率得到aー?；姿狨?.23卬】（圖2.6）?該反應(yīng)對于芳基取代的0?羥基磷酸酯效果較好,但對烷基取代的aー羥基磷酸酯并不適用.〇〇RP（OEt>2nriegMA:KMnO4;drybenzene;85%-98%rp（OEt）2ェ methodB-NASPP;solvent-free85%-98% [2.22 2.23R=Ar,2-naphthyt,C6Hse咐%）,3-pyridyl圖2.62004年,HabibFirouzabadi小組ロ目采用PCC做氧化劑,實(shí)現(xiàn)了aー羥基磷酸酯到aー?；姿狨サ霓D(zhuǎn)化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與無溶劑條件相比，在二氯甲烷中進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)率相對較高,但反應(yīng)時(shí)間相對較長。該反應(yīng)對于a一芳基取代、ap-不飽和羥基磷酸酯均適用,對于烷基取代的3羥基磷酸酯并不適用。該小組隨后采用NDC,NCC,INDC做氧化劑,在乙睛回流下,分別以88%-99%,87%-98%,85%-98%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了aー?；姿狨サ暮铣?23】（圖2.7）。該反應(yīng)氧化劑用量少，反應(yīng)時(shí)間短,無副產(chǎn)物形成,反應(yīng)結(jié)束后將氧化劑過濾即可得到產(chǎn)物。RPO(OEt)2Y2.25RyPO(OEt)RPO(OEt)2Y2.2560%-88%yieldRYPO(OEt)2制NDC,5~50min,88%-99%yieldRRO(OEt)2TOC\o"1-5"\h\zT b)INDC,15-50min,85%-98%yield ROH c)NCC,5-60min,83%-98%yield °2.26 2.27R=Ph,4?CH306Hへ"H3006H&2,4f6-(CH3)3C6H2.

2-CIC6H4i3-CIC6H4,4-CIC6H4,2,6-CI2C6H3.

2-O2NC6H4,3-O2NC6H4.4-O2NC6H4,2-naphthyl,

3-pyridyl,PhCH=CH.CH3CH=CH圖2.7其他常用的氧化劑如PDC、DDQ、DMP和Swern氧化均可氧化/羥基磷酸酯得到相應(yīng)的公?；姿狨?20%2006年,ChenChien-Tien小組團(tuán)利用手性帆催化劑,通過氧氣氧化陰羥基磷酸酯,成功實(shí)現(xiàn)了aー羥基磷酸酯的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分以及aー酰基磷酸酯2.29的合成（圖2.8）.該反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行,對于芳基、芳雜環(huán)取代以及aP?不飽和羥基磷酸酯均適用.（3）aー氨基磷酸酯的脫氯基氧化2010年,Sobhani小組四用三水合重鋸酸鋅作為氧化劑,在無溶劑條件下,使ー系列aー氨基磷酸酯進(jìn)行氧化脫氨基反應(yīng),快速髙效地得到aー?；姿狨?.32（圖2.9）?該反應(yīng)在室溫下即可進(jìn)行,反應(yīng)時(shí)間短（5-15min）,對于芳基、芳雜環(huán)、烷基取代的aー氨基磷酸酯均適用.區(qū)丫"器t ZnCr207.3出° 一RNH?Solvent-Free,rt.5-15minq231 85%-98%yield 232R=Ph.3-CIC6H4.4-BrC6H4,4CIC6H4,4-MeOC6H4,

4-MeC6H412-naphthyl.2-thienyl,n-hexyl.Ar圖2.92012年,Sobhani小組網(wǎng)用3一殺基叱院重銘酸鹽（NDC）作為氧化劑,實(shí)現(xiàn)了aー氨基磷酸酯的氧化脫氨基化,以髙的產(chǎn)率（75%-97%）得到公?；姿狨?.34〇R人P(OEt)?

II〇R人P(OEt)?

II2.34NHR1人 NDC.MeCNRP(OEt)2 -H 75%-97%yield2.33R1=H,4-MeOC6H5R=Ph.4-MeOC6H4,4-MeC6H4,4-BrC6H4.4-CIC6H43-CIC6H4,naphthalen-2?yl.hexyl,*Pr圖2.10（4）其他合成策略

1956年,Harryw.Coover小組【利以p?丙內(nèi)酯為?；噭?與亞磷酸二乙

酯在髙溫條件下來合成%?；姿狨?36（圖2.11）.+ （C2H5。）2P（O）H ーで.HOCH2cH2c（0）P（OXOC2H5）2TOC\o"1-5"\h\zZ35° 2.36圖2.112005年,KamyarAfarinkia小組即通過Claisen重排定量得到a-?；姿狨?38（圖2.12）.R Rtoluene,reflux4h

E^° マで。2?37R<Meor'Pr 2.38圖2.122012年，Yamamoto小組ヤ1首次通過銅（H）催化的對映選擇性Claisen重排反應(yīng),來制備含有季碳中心的aー?；姿狨?.40,ee值髙達(dá)97%.此類化合物很容易進(jìn)行再ー步的官能團(tuán)化構(gòu)筑手性砌塊。2013年,TohmYamada小組囘對該方法進(jìn)行改進(jìn),通過微波照射完成反應(yīng),反應(yīng)前后對映選擇性保持，以81%-90%的產(chǎn)率15萬方數(shù)據(jù)69-90%yield93-97%eeCu(OTf)2(5mol%)(RNbPhBOX(6mol%)69-90%yield93-97%eeCu(OTf)2(5mol%)(RNbPhBOX(6mol%)CH2Cl2/n-hexane(1:5)RT.2hCu(0Tf)2(5mol%)(RRKPhBOX(6mol%)R1?H,Me,BnR2=Ph.nHex;R3=HCH2CI2(16℃,microwave2.4281?90%yield85-91%ee(R.RhPhBOX=圖2.13和85%91%的ee值對映選擇性得到公酰基磷酸酯2.42（圖2.13）。R1=Ph,Bn,Me,nHex.2-naphthyl.PhCH=CHR2=H,Me,Br,R3,R4=alkyl通過文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn),aー?；姿狨ネǔ２捎悯Ｂ扰c亞磷酸酯反應(yīng)、%羥基磷酸酯的氧化、aー氨基磷酸酯的脫氨基氧化等方法合成,至今尚無以酰胺為底物來構(gòu)建a一?；姿狨サ姆椒ㄒ妶?bào)道。第三節(jié)研究計(jì)劃根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室之前在酰胺活化方面的工作,我們設(shè)計(jì)如下合成策略:根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室前人提出的機(jī)理,仲酰胺2.43、叔酰胺2.47在堿存在的條件下經(jīng)TBO活化,形成牘錯(cuò)中間體2.44或者亞胺鎗中間體2.48,然后被親核試劑亞磷酸二乙酯捕獲,生成亞胺中間體2.45和亞胺銘中間體2.49,再在酸性條件下水解,從而得到酰胺單磷酰化產(chǎn)物2.46（圖2.14）.仲酰胺單磷?；呗栽O(shè)計(jì):

叔酰胺單磷酰化策略設(shè)計(jì):圖2.14第四節(jié)鋒果與討論第一部分仲酰胺的單磷?；?-)反應(yīng)條件的優(yōu)化(1)淬滅劑的篩選根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室前人提出的機(jī)理,仲酰胺在減存在的條件下經(jīng)TBO活化,形成睹鎗中間體,然后被親核試劑亞磷酸二乙酯捕獲,生成亞胺中間體?亞胺相對穩(wěn)定,需在酸性條件下淬滅,才能得到aー?；姿狨ァ；诖丝紤],我們首先對淬滅劑進(jìn)行篩選.以仲酰胺2.50a為底物,T$O為活化試劑,亞磷酸二乙酯為親核試劑,對不同淬滅劑的反應(yīng)效果進(jìn)行研究。首先,在0°C下,將1.2當(dāng)量的TfiO緩慢滴加到1.0當(dāng)量的仲酰胺和1.2當(dāng)量的有機(jī)堿的二氯甲烷溶液中,維持在此溫度下30分鐘后,向體系中滴加1.1當(dāng)量的亞磷酸二乙酯，隨后將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫,,薄層層析法確定反應(yīng)結(jié)束。隨后，在〇。C下淬滅反應(yīng),ニ氯甲烷萃取,利用"PNMR確定反應(yīng)產(chǎn)率?具體結(jié)果見表2.1：表2.1淬滅劑的篩選0I 〇人! 1)Tf?O(1Neq),2.64utidm(1Neq),0P /、ヌ(fJH2)HPO(OEt)2(1.0eq),0℃toRT.3h [JPO(g)z?12.50a 251.PO(OEt)2o42.52Entry Quenchedby 2.51a1(%)2.52a(%)1 sat.NaHCO3 56442 sat.NH4CI 573 1NHC1 92430a:Determinedby"PNMR;由表2.1可以看出,當(dāng)采用1.0eq的亞磷酸二乙酯為親核試劑,飽和NaHCO3溶液淬滅反應(yīng)時(shí),亞肢并沒有完全水解,只以56%的產(chǎn)率得到aー酰基磷酸酯(entry1)。當(dāng)用酸性較強(qiáng)的飽和NHtCl溶液作為淬滅劑時(shí),亞胺仍未水解完全(entry2).當(dāng)用INHC1溶液作為淬滅劑時(shí),亞胺完全水解,以92%的產(chǎn)率得到aー?；姿狨?entry3),因此采用1NHC1溶液作為淬滅劑。(2)亞磷酸二乙酯當(dāng)量的篩選根據(jù)實(shí)驗(yàn)室前人的探索,亞磷酸二乙酯的當(dāng)量對反應(yīng)結(jié)果有很大影響,因此,我們對亞磷酸二乙酯的當(dāng)量進(jìn)行了篩選(表2.2)。表2.2亞磷酸二乙酯當(dāng)量的篩選>99(8即)POfOEt^(EtOfeOP.po(OEt)2(EtO)2OPPOfOEtfepocoeth.第二章a一醜基磧酸鈣的合成EntryHPO(OEt)2(eq)2.51a'(%) 263.(%)2.50a人1)Tf2>99(8即)POfOEt^(EtOfeOP.po(OEt)2(EtO)2OPPOfOEtfepocoeth.第二章a一醜基磧酸鈣的合成EntryHPO(OEt)2(eq)2.51a'(%) 263.(%)2.50a人1)Tf2O(1.2eq),2.6-lutidine(1.2eq),0?CH2)HPCXOEtfe(eq),DCM,0℃toRT.3h3)1NHCl2.51aa:Determinedby"PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)表23破的篩選萬方數(shù)據(jù)由表格可以看出,當(dāng)亞磷酸二乙酯的量為1.1eq時(shí),反應(yīng)幾乎可以定量進(jìn)行(entry2),隨著亞磷酸二乙酯量的増加，反應(yīng)過程中雙磷?；a(chǎn)物隨之增多,(entry3,4),因此亞磷酸二乙酯的量為1.1eq時(shí)效果最佳?(3)堿的篩選根據(jù)前人提出的機(jī)理以及實(shí)驗(yàn)室經(jīng)驗(yàn),T$O在活化酰胺的過程中會(huì)產(chǎn)生三氣甲磺酸(TfOH)?一般需要加入有機(jī)堿用于中和反應(yīng)過程中的酸。根據(jù)對文獻(xiàn)的調(diào)研以及本實(shí)驗(yàn)室前人的工作可知,常用于T60活化酰胺反應(yīng)中的有機(jī)堿包括:三乙胺、毗咤、2ー氣叱咤、2ー氟毗鹿、2,&二甲基毗咤(2,6-lutidine),2,6.二叔丁基4甲基哦呢(DTBMP),二異丙基乙基胺等.為實(shí)現(xiàn)最優(yōu)反應(yīng)效果,我們對這些常用有機(jī)堿進(jìn)行了篩選。具體結(jié)果見表231 1)Tf2O(1.2eq),Base(1^eq).0℃ 2)HPOfOEth(1.1eq),DCM,0℃toRT.3h3)1NHQ第二章aー酸基磷酸酯的合成EntryBase2.51**(%)2.53,(%)1None4702Et3N33133/-PriNEt76144Pyridine18255DTBMP853ッ A *?< '6??-12,6-lutidine1" ? + 'I*.>99(88**)072-fluoropyridine>990a:Determinedby3,PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)由表2.3可以看出,在反應(yīng)不加堿的條件下,直接用T$0活化酰胺可以47%的核磁產(chǎn)率得到產(chǎn)物,原料剩余較多（entry1）?當(dāng)加入三乙胺時(shí),產(chǎn)率降低，同時(shí)有雙磷?；a(chǎn)物形成（entry2）。加入二異丙基乙基胺、DTBMP時(shí)，與不加堿相比產(chǎn)率有很大提高，仍有雙磷酰化產(chǎn)物形成（entry3,5）?當(dāng)使用毗咤做堿時(shí),產(chǎn)率降低（entry4）。2,6-lutidine和2-F-Py均能使酰胺定量轉(zhuǎn)化（entry6,7）.由于2,6-lutidine價(jià)格更便宜，因此我們選用2,6-lutidine做堿。（4）堿的當(dāng)量篩選°H nEtOハOEt '- EtoW'OEt2.54 2.55圖2.15亞磷酸二乙酯存在著三配位264和四配位2.55形式的互變異構(gòu),由于磷氧雙鍵的穩(wěn)定性，使得平衡更傾向于四配位的氫磷酸酯結(jié)構(gòu)2.55（圖2.15）.實(shí)際上亞磷酸酯264形式僅含約10"4%，氫磷酸酯既具有堿性，也具有酸性?考慮到體系的酸堿性可能影響反應(yīng)效果，我們對有機(jī)堿的當(dāng)量進(jìn)行了篩選，結(jié)果表2.4所ホ0表2.4堿當(dāng)量的飾選

小人2.50aTf2O(1.2eq),2,6-lutidine(eq),0P HP0(0Et)2(1.1eq),DCM,0℃toRT,3h[I3)1NHCI0^j^POfOEth2.51aEntry2,6-lutidine(eq)Yield*(%)10.57520.77530.98641.08751.1986!ッ>99Mni.-"T二、ー.F71.5>9982.0>9993.048a:Determinedby3IPNMR;由表可以看出,當(dāng)2,&11I直出班的量為0.5四時(shí),產(chǎn)率為75%(entryD;隨著堿的量的增加,產(chǎn)率隨著提高(entry2-5);當(dāng)堿量多于1.2eq時(shí),酰胺幾乎可實(shí)現(xiàn)定量轉(zhuǎn)化(entry&8)。但當(dāng)堿量增加至3.0eq時(shí)，產(chǎn)率明顯下降,僅為48%(entry9)?原因可能是當(dāng)堿的過多時(shí),影響亞磷酸二乙酯的親核性,導(dǎo)致產(chǎn)率降低.至此,進(jìn)ー步確定了堿為1.2eq時(shí)，為最佳活化條件.至此,我們確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件,步驟如下:氮?dú)獗Ｗo(hù)下,將1.0當(dāng)量的仲酰胺和1.2當(dāng)量的2,6-hitidine的二氯甲烷溶液降至0。C,緩慢滴加1.2當(dāng)量的T60,攪拌30分鐘之后,滴加1.1當(dāng)量HP0(0Et)2,緩慢升至室溫至反應(yīng)完成,INHC1溶液淬滅反應(yīng),二氯甲烷萃取，經(jīng)干燥、濃縮、減壓蒸儲(chǔ)或者柱層析得aー?；姿狨?(二)亞磷酸酯的拓展在最優(yōu)條件下,我們首先研究了不同的亞磷酸酯與仲酰胺的反應(yīng)。

2.50a0ゼNu表2.5亞磷酸酯的拓展2.50a0ゼNu1)Tf2O(1.2eq),2,6-<ut>dine(1.2eq),0℃2)Nu(1.1eqj?DCM,o'?CtoRT3)1NHCIEntryNuTime(h)ProductYield(%)1HPCKOEt)：32.51a88b(>99")2HPO(OMe)262.51a,82b(>991)3HPO(0'Prb102.51aM83b(>99*)4P(OEt)312.51a87b(>99,)N51z-a:Determinedby31PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)在最佳反應(yīng)條件下,不同的亞磷酸酯（亞磷酸二甲酯,亞磷酸二異丙酯,亞磷酸三乙酯）也能進(jìn)行該反應(yīng)0由表2.5可以看出,亞磷酸二甲酯相對亞磷酸二乙酯活性較低（entry2）,亞磷酸二異丙酯可能由于異丙基位阻較大,其活性最低（entry3）;而亞磷酸三乙酯中磷的親核性最強(qiáng),活性最高,反應(yīng)時(shí)間最短（entry4）〇（三）仲酰胺底物的拓展隨后,我們對仲酰胺底物的適用性進(jìn)行了研究（表2.6）。2.50a-q表2.6芳香族仲酰胺的單磷?；磻?yīng)2.50a-qArPO(OR)22.51a-iTfzO(1.2eq),2,6-lirtidine(1.2eq),0ArPO(OR)22.51a-iHPO(OR)2(1.1eq),DCM,0℃toRT3)1NHCI

EntryArRHPO(OR)2Time(h)ProductYield(%)1Ph*PrHPO(OEt)232.51a88*(99，)2P-CICM‘PrHPO(OEt)292.51b79*(90,)3p~CNC6H4,PrHPO(0'Pr}22.51c81a(92c)4p-CF3c6H4'PrHPCXCyPrfe22.51d83*(94c)5p-COiMeCeJ^,PrHPO(OEt)22251e90b(99c)6p?MeOC6H4,PrHPO(OEt)2102^1f90*99り70?MeC6H4,PrHPCXOEth122.51g90b(99c)82-thienylヤrHPO(OEt)2102.51h89b(朔)92-furanyl*PrHPO(OEt)2102.51i010Phc-HexHPO(OEt)22231a92b(99c)11Ph:5HPO(OEt)232.51a70b(79s)12PhBnHPO(〇,'Prb22.51a64b(76c)13Ph2,6-diMePhHPCXOTrh32.51a80b(99c)14PhPhHPO(OEt)222.51a33c15PhHPO^Prh1261a39c16PhHPO(OEt)2122.51a017PhHPCXOEt)：122.51a0a:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)isolatedyieldbyflashcolumnchromatography(1mmolscale)Determinedby"PNMR;PG=Bn,TBStTBDPS從表2.6可以看出,基于酰胺活化仲酰胺單磷?；磻?yīng)具有較好的普適性,含有不同官能團(tuán)的芳香族仲酰胺均可以較高的分離產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)單磷酰化。該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)容忍性,對含鹵素的底物有很好的反應(yīng)效果(entry2)5當(dāng)?shù)孜锖幸妆籘fjO活化的官能團(tuán)(如氯基、酯基)(entry3,5)時(shí),TLO會(huì)選擇性活化酰胺,以良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)單磷?；７辑h(huán)上取代基的電子效應(yīng)對反應(yīng)速度有顯著影響,相對于芳環(huán)上沒有取代基和帶有吸電子取代基的底物,帶有給電子取代基的芳香族仲酰胺反應(yīng)速度明顯下降(entry6,7)?位阻效應(yīng)對反應(yīng)速度也有一定影響，當(dāng)苯甲酰胺鄰位有甲基取代基時(shí),反應(yīng)速度有所下降(entry7vsentry1).此方法可拓展到2一睡吩仲酰胺,以89%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物(entry8),但對于2一咲喃仲酰胺并不適用(entry9),原因可能是雜環(huán)上電子云密度較高,會(huì)與形成的旗鎗中間體發(fā)生副反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)此方法對氮上不同取代基的仲酰胺也有一定通用性.對N一環(huán)己基、苯乙基取代的仲酰胺分別以92%,70%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)單磷酰化(entry10,11),我們嘗試以苯甲酰節(jié)胺為底物,由于其反應(yīng)性較高,采用活性較低的亞磷酸二異丙酯為親核試劑，我們以64%的產(chǎn)率得到了單磷?；a(chǎn)物(entry12)。另外,我們嘗試了氮上為芳基取代的仲酰胺,具有較好反應(yīng)性的苯甲酰ー2,6?二甲基苯胺可以以80%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物(entry13),而氮上為簡單的苯胺或者烯丙基胺時(shí),反應(yīng)效果較差,僅以33%和39%的核磁產(chǎn)率得到產(chǎn)物(entry14,15).另外,當(dāng)仲酰胺氮上烷基鋅帶有氯或者氨基部分為乙醇胺衍生物(如硅酸等)時(shí)，反應(yīng)難以實(shí)現(xiàn)(entry16,17)?可能的原因是仲酰胺底物被T$O活化后形成的睛鑰中間體,更易被氧原子進(jìn)攻發(fā)生分子內(nèi)關(guān)環(huán)反應(yīng)。在對芳香族仲酰胺的反應(yīng)效果探索之后,我們嘗試進(jìn)ー步研究該方法對脂肪族仲酰胺的適用性,結(jié)果如表2.7：表2.7脂肪族種酸胺的單磷?；磻?yīng)RよNザH2.54a-d1)Tf20(1.2eq),2,6-lutkiine(1.2eq),0℃2)HPO(OEt)2(1.1eq),DCM,0℃toRT3)1NHC1ヽ o’,XR1PO(OEt)22.55a-dEntryR1R2Time(h)ProductYield(%)1，Pr'Pr52.55a89s(99b)2*Bu*Pr32.55b87.(95}3プc-hex122.55c82a(91b)4Hc-hex102.55d0a:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale);b:yielddeterminedby31PNMR;我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)孜餅橹咀逯脔０窌r(shí),該方法仍具有一定普適性。對含有支鏈的脂肪族仲酰胺,反應(yīng)均能以較高產(chǎn)率得到單磷?；a(chǎn)物(entry1,2,3).另外,我們嘗試了甲酰胺底物,遺憾的是由于其過于活潑,睛錨中間體難以穩(wěn)定存在,導(dǎo)致反應(yīng)難以進(jìn)行(entry4)。第二部分叔酰朕的單舜酰化在仲酰胺單磷?；〉蒙鲜鲞M(jìn)展的基礎(chǔ)上，我們開始嘗試將這一反應(yīng)策略應(yīng)用于叔酰胺。(一)反應(yīng)條件的優(yōu)化(1)堿的篩選根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室之前工作及前人對TfjO活化叔酰胺與仲酰胺機(jī)理的猜測:T80在進(jìn)行酰胺活化時(shí)，叔、仲酰肢可能經(jīng)過不同中間體機(jī)理,叔酰胺經(jīng)過亞胺錯(cuò)中間體，而仲酰胺傾向于經(jīng)過脂銷中間體歷程,而當(dāng)體系使用不同的堿添加劑時(shí),有可能經(jīng)歷不同的中間歷程。基于此考慮，我們首先對堿進(jìn)行篩選。我們選擇叔酰胺2.56a為底物,以T$0為活化試劑,亞磷酸二乙酯為親核試劑,對不同有機(jī)堿的反應(yīng)效果進(jìn)行研究。首先,在ー78。。下,將L2當(dāng)量的T&0緩慢滴加到10當(dāng)量的叔酰胺和1.2當(dāng)量的有機(jī)堿的二氯甲烷溶液中。維持在此溫度下30分鐘后,將溫度升至。。C,10分鐘后向體系中滴加1.1當(dāng)量的亞磷酸二乙酯,隨后將反應(yīng)溫度緩慢升至室溫反應(yīng)，薄層層析法確定反應(yīng)結(jié)束。隨后,在0。C下1NHC1溶液淬滅反應(yīng),二氯甲烷萃取,利用"PNMR確定反應(yīng)產(chǎn)率。具體結(jié)果如表2.8所示:表2.8堿的篩選人 1)Tf20(1.2eq),base(1.2eq),-78℃ [JJUy2)HPO(OEt)2(1.1eq),DCM.0℃toRT,5h[f^|PO(OEt)22.56a 2.57a

EntryBaseYield*(%)1None212Et3N03z-Pr2NEt304Pyridine1252-fluoropyridine3362,6-lutidine537DTBMP>99a:Detenninedby"PNMR;從表2.8可以看出,當(dāng)采用不同的堿添加劑時(shí),反應(yīng)效果有明顯差別。在不加堿的情況下,直接用T$0活化叔酰胺,然后亞磷酸二乙酯對其加成,可以以21%核磁產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)叔酰胺的單磷?；?entry1),當(dāng)使用二異丙基乙基胺、2-F-Py以及2,6-lutidine等有機(jī)堿時(shí),反應(yīng)核磁產(chǎn)率有所提髙(entry3,5,6),而使用毗咤做堿時(shí),只有12%的核磁產(chǎn)率(entry4),而當(dāng)以三乙胺作為堿添加劑時(shí)，反應(yīng)并不進(jìn)行(entry2),但令人欣喜的是,當(dāng)使用具有大位阻的有機(jī)堿DTBMP作為添加劑時(shí),酰胺定量轉(zhuǎn)化得到單磷?；a(chǎn)物(entry7)?導(dǎo)致上述結(jié)果的原因可能是由于堿的位阻的影響,小位阻的有機(jī)堿作為親核試劑與TfiO或者其他反應(yīng)中間體反應(yīng),導(dǎo)致產(chǎn)率較低.而使用DTBMP時(shí)，由于其2,6位含有大位阻的叔丁基降低其親核性,導(dǎo)致其只能作為堿與質(zhì)子結(jié)合，而無法參與副反應(yīng)，從而大大提髙反應(yīng)產(chǎn)率。至此,我們確定了叔酰胺單磷?；淖顑?yōu)活化體系為TfiO/DTBMP.(2)堿的當(dāng)量篩選

表2.9堿的當(dāng)量飾選Tf2O(1.2eq),DTBMP(eq),-78℃一HPO(OEt)2(1.1eq),DCM,0℃toRT,5h

EntryDTBMP(eq)Yield'(%)i0.56420.7843L090--*5???ヽ?変.4_" 」お,一：_‘土,ーラ;プキ講:…2L2』的? 二」二?：‘曇?メユ濛"水ー也.テ?>99ー薙I-一:ー?七ユ 一:-'エ51.5>9962.0>99a:Determinedby"PNMR;由表2.9可以看出,隨著堿的當(dāng)量不斷増加,反應(yīng)的核磁產(chǎn)率不斷提高,當(dāng)堿的當(dāng)量多于1.2當(dāng)量時(shí),反應(yīng)可以定量逬行。至此,我們進(jìn)ー步確定了最優(yōu)活化體系為T60(1.2eq)/DTBMP(1.2eq)。(3)亞磷酸二乙酯的當(dāng)量篩選在確定最優(yōu)活化體系之后,我們進(jìn)ー步對亞磷酸二乙酯的當(dāng)量進(jìn)行篩選。由表格可以看出，當(dāng)亞磷酸二乙酯的量為1.1eq時(shí),反應(yīng)可以定量進(jìn)行(面叮2),隨著亞磷酸二乙酯量的增加,反應(yīng)過程中雙磷酰化產(chǎn)物隨之增多(entry3-6),因此亞磷酸二乙酯的量為1.1eq時(shí)效果最佳。表2.10亞磷酸二乙酯當(dāng)量的篩選1)Tf2O(1.2eq),DTBMP(1.2eq).-78℃2)HPO(OEt)2(eq),DCM,0。CtoRT.5h3)1NHCIEntryHPO(OEt)2(eq)257al1(%)2.58,(%)11.098021.1>99(86り031.292241.3831051.4841561.55929a：yielddeterminedby"PNMR;b:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)

至此,我們確定了基于T$0參與的叔酰胺單磷?；磻?yīng)的最優(yōu)反應(yīng)條件,步驟如下:氮?dú)獗Ｗo(hù)下,在-78?！橄?將1.2當(dāng)量的TfzO緩慢滴加到1.0當(dāng)量的叔酰股和L2當(dāng)量的DTBMP的二氯甲烷溶液中，維持在此溫度下攪拌30分鐘后,將溫度升至〇。C,10分鐘后向體系中滴加1.1當(dāng)量的HP（OXOEt）2,緩慢升至室溫反應(yīng)，薄層層析法確定反應(yīng)結(jié)束,1NHC1溶液淬滅反應(yīng),二氧甲烷萃取,經(jīng)干燥、濃縮、減壓蒸儲(chǔ)或柱層析得aー?；姿狨?。（二）亞磷酸酯的拓展在最優(yōu)條件下,我們首先研究了不同的亞磷酸酯與叔酰股的反應(yīng)（表2.11）.〇2.56a表2.11亞磷酸品的拓展〇2.56aTfzO(1.2eq),DTBMP(1.2eq),-78℃Nu(1.1eq),DCM,o'°Cto-RT3)1NHCIEntryNuTime(h)ProductYield(%)1HPO(OEt)252.51a88b(>99*)2HPO(OMe)272.51a,82b(>991)3HPCXOTrh122.51aM83b（お乃4P(OEt)322.51a87b(>991)a:Determinedby"PNMR;b:isolatedyield(2mmolscale)在最佳反應(yīng)條件下,不同的亞磷酸酯（亞磷酸二甲酯,亞磷酸二異丙酯,亞磷酸三乙酯）也能進(jìn)行該反應(yīng)?由表2.11可以看出,亞磷酸二甲酯相對亞磷酸二乙酯活性較低（entry2）?亞磷酸二異丙酯由于位阻的原因,其活性最低（entry3）:而亞磷酸三乙酯中磷的親核性最強(qiáng),活性最高，反應(yīng)時(shí)間最短（entry4）.（三）叔酰胺底物的拓展

在確定叔酰胺單磷酰化最優(yōu)反應(yīng)條件之后,我們嘗試進(jìn)行底物拓展以研究該方法的通用性,結(jié)果如表2.12所示:表2.12芳香族叔酰胺的單磷?；磻?yīng)A，R加ッA，R加ッ1)Tf20(1.2eq),DTBMP(1.2eq),-78℃HPO(OEth(1.1eq),DCM,0℃toRT1NHCIPO(OEt)22.5仔hEntryArRHPO(OR)2Time(h)ProductYield(%)1Ph-(CH2)4-HPO(OEt)252.51a8la(99c)2P-C1C6H4-(CH2)vHPO(OEt)2122.51b651(74c)3p-CNC5H4-(CH2)4-HPO(O*Pr)252.51c83*(99c)4P?CF3c6H4-(CH2)4-HPO(O*Pr)252.51d85,(99c)5p-COzMeC6H4-(CH2)4-HPCKOEth52.51e81b(90c)6p?MeOC6H4-(CH2)4-HPCKOEth52.51f89b(99。)7o?MeC6H4-(CH2)4-HPO(OEt)2122.51g5lb(62c)82-thienyl-(CH2)4-HPO(OEt)i52.51b88b(99c)9Phch3HPO(OEt)252.51a88*(99°)10PhCH2cH3HPO(OEt)2162.51a83,(95°)11PhBnHPCXOEth162.51a68,(76c)a:isolatedyieldbydistillation(2mmolscale)b:isolatedyieldbyflashcolumnchromatography(1mmolscale)c:Determinedby3IPNMR;從表2.12可以看出,我們發(fā)展的基于酰胺活化的叔酰胺單磷酰化具有良好的官能團(tuán)容忍性,不僅對含鹵素和三氟甲基的底物有很好的反應(yīng)效果(entry2,4)；當(dāng)?shù)孜锖幸妆籘6O活化的官能團(tuán)(如銀基、酯基)(entry3,5)時(shí)，TfiO會(huì)選擇性活化酰胺,以良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)單磷?；?。芳環(huán)上取代基電子效應(yīng)對反應(yīng)速度有一定影響,相對于芳環(huán)上沒有取代基和帶有吸電子取代基的底物,帶有給電子取代基的芳香族叔酰胺反應(yīng)速度有所下降(entry6,7).位阻效應(yīng)對反應(yīng)速度有顯著影響，當(dāng)苯甲酰胺鄰位有甲基取代基時(shí),反應(yīng)速度明顯下降(entry7vsentryDe此方法對雜環(huán)芳香族仲酰胺同樣適用,以89%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物(entry8).當(dāng)叔酰胺的氮上為二甲基、二乙基取代時(shí),酰胺幾乎可定量轉(zhuǎn)化(entry*10),當(dāng)叔酰胺的氮上為二羊基取代時(shí)可能由于位阻的原因,導(dǎo)致產(chǎn)率明顯下降(entry11).在對芳香族叔酰胺的反應(yīng)效果探索之后,我們嘗試進(jìn)ー步研究該方法對脂肪族叔酰胺的適用性,結(jié)果如表2.13：表2.13脂肪族叔酰胺單磷?；磻?yīng)乂1)Tf2O(1.2eq),DTBMP(1.