肝病患者他汀使用和監(jiān)測

肝病患者他汀使用和監(jiān)測TopolEJ，2004新英格蘭醫(yī)學雜志述評：在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他類的藥物。——TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564對他汀認識的不斷深化：

從降膽固醇藥物

到抗動脈粥樣硬化藥物

他汀安全性醫(yī)學倫理的基本原則之一他汀作為使用廣泛的CVD防治藥物，

其安全性備受關注FDA不斷評估他汀不良事件報告數據并更新他汀風險說明2005年2011年2012年2012年中國是乙肝大國，肝臟安全性不可忽視全球HBV感染的流行病學11.JulesL.Dienstag.NEnglJMed2008;359:1486-500.2.可定說明書3.阿托伐他汀說明書4.辛伐他汀說明書肝功能化驗單代號檢驗項目結果參考值ALT*谷丙轉氨酶80↑5-40U/LAST*谷草轉氨酶70↑8-40U/LS/L谷草/谷丙1.07TBIL總膽紅素22.6↑5-20μmmol/LDBIL直接膽紅素4.71.7-10μmmol/LD/TD/T0.21TP總蛋白75.356-82g/LALB白蛋白50.136-55g/LGLO球蛋白25.220-35g/LA/G白球比1.991.1-2.5GGT*谷氨酰氨基轉移酶17.010-50U/LALP*堿性磷酸酶101.035-115U/LPALB前白蛋白216200-400mg/LTBA總膽汁酸9.10-10μmmol/LCHE膽堿脂酶66544000-13000U/L診斷策略病情評估是否一過性轉氨酶升高?是否肝源性轉氨酶異常?是否合并肝功能不全癥象?原因分析他汀藥物相關肝臟損害？肥胖癥、糖尿病及其相關脂肪肝？膽胰疾病急性發(fā)作？病毒性肝炎？酒精濫用？其他更有可能的損肝藥物？當前，NAFLD備受全球關注SCIENCE2011;332:1519-1523.

Science(2011年)：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)累及1/3的成人，已成為嚴重的全球性健康問題。NAFLD來勢洶洶，我們如何應對？改變生活方式？首先：“管不住嘴”、“邁不開腿”，其次：藥物治療控制體重？NAFLD：非酒精性脂肪性肝病NAFLD常見的組織學改變和代謝改變肝臟脂肪增加炎癥和纖維化肝酶(AST和ALT)水平升高AST：谷草轉氨酶；ALT：谷丙轉氨酶他汀誘導的肝酶異常特點劑量依賴性、可逆性、一過性

70%患者轉氨酶將自然恢復持續(xù)性升高<1.2%，導致停藥為0.7%絕大多數轉氨酶升高<3xULN見于開始治療或增大劑量的頭3個月內絕大多數為孤立性無癥狀性轉氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關系若有不良影響多與合并用藥有關，如合并應用貝特類藥物、抗生素、抗癌藥等他汀引起肝酶升高的劑量依賴性AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊他汀誘導的肝酶異常發(fā)生率轉氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

他汀相關肝酶異常的轉歸他汀相關肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復正常即使不調整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關肝臟疾患的人群他汀治療心血管獲益，

并未增加肝損風險OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9Pharmacotherapy2008;28(4):522–529伴有肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者應用他汀的證據顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時未增加不良事件風險。因此，基于上述證據，這些人群無需停用他汀。2012

FDA解除他汀常規(guī)檢測肝功能的限制

指出他汀肝臟安全無需顧慮服用他汀的病人無需再常規(guī)周期性檢測肝功他汀引起的肝損害罕見且不可預測，肝酶監(jiān)測對于發(fā)現和預防罕見的副反應沒有意義2012年FDA建議

2012年2月FDA撤銷了美國他汀類藥物說明書中定期檢測肝酶的要求，但這一改變只是簡化了檢測要求，并不代表對肝臟安全性的警惕性降低！中國他汀說明書明確建議2-4：治療前和治療過程中根據臨床情況而定分別進行肝酶檢測，監(jiān)測肝功能指標FDA解除他汀肝臟安全性后顧之憂的證據支持2006美國脂質協會（NLA）對他汀肝臟安全性的評估GREACE-肝功能亞組2006年，美國脂質協會（NLA）曾組織肝

臟專家小組對他汀肝臟安全性進行專門評估CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.他汀引起的嚴重肝酶升高發(fā)生率低轉氨酶升高水平發(fā)生率>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療*）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%*大劑量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麥布CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.孤立性肝源性轉氨酶升高≠肝臟損害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美國脂質學會(NLA)他汀安全性評估工作組：“只有轉氨酶升高，而無膽紅素升高時，不代表患者有急慢性肝損傷的證據或組織學證據。

某些患者使用他汀治療引起轉氨酶升高原因不明，可能為肝細胞內膽固醇水平降低的藥代動力學效應?！毖芯匡@示，他汀引起肝功能衰竭的發(fā)生率僅為1/100萬病人年，與普通人群相當美國成人血清轉氨酶升高病因分析1988-1994年NHNESIII調查了15676名17歲以上居民，發(fā)現7.9%的人群血清ALT和/或AST升高31%的轉氨酶異常有因可尋酒精性43.6%丙肝22.6%血色病11%乙肝3.1%混合性占19.7%69%病因未明的轉氨酶異常BMI、腰圍TG、IFGDM和高血壓（女性）AmJGastroenterol2003;98:960-967平均體重每下降1％，血清ALT水平降低8.1%。體重平均下降大于10％者，肝功能基本復常，伴腫大的肝臟回縮，慢性肝病癥象消退。不明原因轉氨酶升高原因分析他汀相關肝酶異常預后良好他汀相關肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復正常即使不調整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)使用大劑量他汀,無證據表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關無證據顯示升高的轉氨酶水平與肝損傷有關應重新審視接受目前任一市售他汀治療的患者常規(guī)監(jiān)測肝臟生物學指標的要求2006年NLA肝臟專家小組的結論和建議CohenDE,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.入選患者(n=437)CHD+輕中度肝功能不全ALT或AST升高<3×ULN

主要為非酒精性脂肪肝(NAFLD,超聲確診)除外酒精濫用、乙肝、丙肝、威爾森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能異常他?。ㄖ饕前⑼蟹ニ。㎞=227未給予他汀治療N=210治療3年Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.主要終點：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要終點：他汀對肝酶異?；颊叩母喂δ芎蚭GFR的影響2010他汀在肝酶輕度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亞組分析結果：阿托伐他汀顯著降低NAFLD

患者的心血管終點事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管終點事件數/100病人年肝功能受損組肝功能正常組未接受他汀接受他汀（主要是阿托伐他?。?9%（p<0.001）68%（p<0.001）心血管終點事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血運重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074

Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.

首個在肝功能異常患者中證實他汀治療能進一步降低心血管事件的研究阿托伐他汀

顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰轉移谷丙轉氨酶谷草轉氨酶與基線相比，三組P<0.0001阿托伐他汀治療組(n=227)他汀未治療(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001針對GREACE肝功能亞組，

Lancet同期述評：處方他汀無需監(jiān)測肝功能大部分醫(yī)生認為他汀治療需要監(jiān)測肝功能是源于產品說明書，醫(yī)藥公司應該有勇氣要求刪除說明書中的該項內容，FDA也應予以支持10-30%需要他汀治療的NAFLD患者由于監(jiān)測肝功能發(fā)現轉氨酶升高而延誤了他汀治療，這意味著這部分心血管事件高風險人群將無法得到預防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-32002年ACC/AHA/NHLBI：活動性或慢性肝病2006年NLA：慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀禁忌，失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌證不同他汀沒有差別!與肝臟相關的他汀禁忌證美國脂質協會他汀安全性評估建議AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C美國脂質協會他汀安全性評估建議

AmJCardiol2006;97(suppl):77C-81C無需監(jiān)測肝功能，但是…*需監(jiān)測肝炎的臨床癥狀：黃疸、不適、疲乏、無力等*考慮用總膽紅素及其分類，而非單純轉氨酶反映肝功能*如發(fā)現明顯肝臟損傷的客觀證據，立即停用他汀*如果治療期間，ALT或AST在1-3倍ULN之間，不必停用他汀*如果治療期間，ALT或AST超過3倍ULN(>120U/L)，隨訪病人并重復這種測試，如仍持續(xù)高于此值且無其他原因可供解釋,需停用他汀慢性肝病、NAFLD/NASH以及代償期肝硬化患者，可安全的接受他汀治療McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94C他汀相關轉氨酶異常的處理亞太地區(qū)NAFLD的處理原則

推薦5.2尋找并治療代謝紊亂，具體措施包括有效控制2型糖尿病患者的血糖和血脂，以及治療血脂紊亂。NAFLD患者使用他汀類藥物（HMG-CoA還原酶抑制劑）是安全的，根據需要可正常用于代謝綜合征患者的治療，一般無需加強肝酶監(jiān)測。Chalasanietal.,Hepatology2005中國NAFLD診療指南:調脂藥物用藥目的防治心腦血管事件而非促進肝脂肪消退和降酶？在治療原發(fā)疾病，控制飲食、增加運動3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/