糖類藥物進(jìn)展課件

Welcometo化學(xué)生物學(xué)!Prof.Dr.YujianHeWelcometo化學(xué)生物學(xué)!1AdvancesinCarbohydrateDrugsandCarbohydrateVaccines糖類藥物與疫苗的研究進(jìn)展根據(jù)葉新山教授講義修改AdvancesinCarbohydrateDrugs2Partone糖類藥物的研究進(jìn)展Partone3糖類藥物的概念糖類藥物的概念由一般的糖類藥物拓展到以糖類為基礎(chǔ)的藥物；含糖結(jié)構(gòu)的糖藥物作用于糖類、糖相關(guān)結(jié)合蛋白、糖加工酶的藥物糖類藥物的概念糖類藥物的概念由一般的糖類藥物拓展到以糖類為基4Carbohydrate-baseddrugs,Carbohydratedrugs:糖類或類似物構(gòu)成；Carbohydrate-modifieddrugs:糖修飾藥物（蛋白、多肽、生物堿、抗生素）；iii.Carbohydratesusedindrugtargetinganddelivery用于藥物尋靶和藥物轉(zhuǎn)運的糖類化合物.含糖結(jié)構(gòu)的糖類藥物Carbohydrate-baseddrugs,Carb5i.基于糖類的藥物(Carbohydrate-baseddrugs)肝素抗凝藥物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病藥物等i.基于糖類的藥物(Carbohydrate-base6ii.糖修飾的藥物(Carbohydrate-modifiedDrugs)糖基化現(xiàn)象是十分普遍現(xiàn)象；糖基的作用：增加溶解性、調(diào)節(jié)血漿半衰期、提高結(jié)合特異性；改變母體藥物的藥理活性糖修飾藥物的一些例子

蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)，蛋白質(zhì)藥物ii.糖修飾的藥物(Carbohydrate-modif7iii.具有藥物轉(zhuǎn)運作用的糖類化合物(Carbohydratesasdrugdeliveryagents)藥物尋靶(Drugtargeting)藥物轉(zhuǎn)運(Drugdelivery)多糖：生物兼容性、物理性質(zhì)黏合劑、填充劑；微囊包裹，緩釋環(huán)糊精的特點及藥物轉(zhuǎn)運iii.具有藥物轉(zhuǎn)運作用的糖類化合物藥物尋靶(Drug8糖類藥物的作用位點胃腸道受體(Gastrointestinalreceptors)血清受體(Serumreceptors)糖苷（水解）酶－－直鏈淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶糖尿病治療藥物糖結(jié)合蛋白免疫球蛋白：超級免疫排斥抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶點細(xì)胞生長因子：硫酸化多糖糖類藥物的作用位點胃腸道受體(Gastrointest9細(xì)胞表面受體(Cell-surfacereceptors)細(xì)胞表面糖蛋白糖鏈細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與胞外間質(zhì)，小分子與細(xì)胞糖鏈與糖鏈、與蛋白相互作用炎癥反應(yīng)－抗炎藥物腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號通道，基因表達(dá)的改變凝集素葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白離子通道糖蛋白的重新攝取有關(guān)細(xì)胞表面受體(Cell-surfacereceptors10細(xì)菌和病毒受體(Bacterialandviralreceptors)細(xì)胞表面糖鏈?zhǔn)俏⑸?、病毒的粘附位點進(jìn)一步引起宿主的感染模擬細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)、作用的糖類分子---預(yù)防、減輕感染例：唾液酸結(jié)構(gòu)---神經(jīng)氨酸酶抑制劑感冒病毒糖類抗感染藥物不易引起微生物、病毒的抗藥性與傳統(tǒng)的抗感染藥物作用機(jī)理的不同HIV對宿主細(xì)胞的感染抑制；SARS病毒對呼吸道和肺部細(xì)胞的感染；將細(xì)菌、病毒的侵害抑制在第一時間細(xì)菌和病毒受體(Bacterialandviralr11細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellularreceptors)細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellarmatrix)糖加工酶，控制細(xì)胞內(nèi)的代謝反應(yīng)糖基轉(zhuǎn)移酶溶酶體水解酶糖類化合物調(diào)控腫瘤、病毒感染、基因缺陷癥RNA,DNA靶點氨基糖苷類抗生素、烯二炔類抗生素高分子量多糖：透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素慢性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎，視網(wǎng)膜黃斑變性細(xì)胞外間質(zhì)多糖的降解：腫瘤轉(zhuǎn)移的信號酶抑制劑細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellularreceptors12二、糖類藥物的類型1、按來源分類：天然來源的糖類藥物：來自植物和真菌等微生物的多糖；各種糖苷類化合物，中藥中有效成分，含糖的抗菌素等；來自動物體內(nèi)的寡糖、糖復(fù)合物及其降解產(chǎn)物；以糖、糖蛋白、糖酶為靶的天然藥物，如凝集素，糖酶抑制劑等合成來源的糖類藥物：在天然糖類結(jié)構(gòu)上進(jìn)行化學(xué)修飾、半合成的糖類藥物；全合成的糖苷、寡糖及糖綴合物藥物；二、糖類藥物的類型1、按來源分類：天然來源的糖類藥物132、依據(jù)組成分類：簡單糖類藥物：相對復(fù)合糖類而言，不含有糖類以外的其它成分；不同來源的多糖、寡糖和糖苷2、依據(jù)組成分類：簡單糖類藥物：相對復(fù)合糖類而言，不含有糖14簡單糖類藥物簡單糖類藥物15糖苷類藥物：中藥、植物藥有效成分－強(qiáng)心苷、皂苷、黃酮苷、氰苷等氨基糖苷類抗生素等糖苷類藥物：中藥、植物藥有效成分－強(qiáng)心苷、皂苷、黃酮苷、16人參皂苷的結(jié)構(gòu)糖苷類藥物人參皂苷的結(jié)構(gòu)糖苷類藥物17糖苷類藥物部分糖苷類藥物的有效成分為苷元(配糖體)；而大部分的糖苷類藥物的生物效應(yīng)是糖基和苷元協(xié)同作用的結(jié)果。糖苷類藥物部分糖苷類藥物的有效成分為苷元(配糖體)；而大部分18糖蛋白類藥物：此類藥物中，發(fā)揮生物學(xué)作用的主要是蛋白質(zhì)部分，而不是糖的部分，但糖的部分對于糖蛋白的作用也是十分重要的，如決定了蛋白部分的構(gòu)象穩(wěn)定性，影響蛋白質(zhì)在體內(nèi)的吸收和代謝，如果去除糖基部分，則蛋白藥物的活性會下降或喪失。蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)；EPO酶催化糖基修飾技術(shù)糖蛋白類藥物：此類藥物中，發(fā)揮生物學(xué)作用的主要是蛋白質(zhì)部19蛋白聚糖類藥物：肝素類藥物(HeparinandHeparanSulfate)Heparin重復(fù)序列Heparansulfate重復(fù)序列蛋白聚糖類藥物：肝素類藥物(HeparinandH20擬糖復(fù)合物藥物(neoglycoconjugates)：以糖鏈或含糖片斷修飾蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新結(jié)構(gòu)、新功能的擬糖復(fù)合物。擬糖脂擬蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物(glycopolymers)擬糖復(fù)合物藥物(neoglycoconjugates)：21三、糖類藥物的幾個發(fā)展趨勢1、開辟廣泛的糖類藥物來源糖類化合物庫和復(fù)雜糖鏈的合成生物大分子核酸肽和蛋白質(zhì)糖類化合物DNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫)RNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫)基因組學(xué)隨機(jī)肽庫蛋白質(zhì)組學(xué)糖庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫)糖組學(xué)？三、糖類藥物的幾個發(fā)展趨勢1、開辟廣泛的糖類藥物來源糖22Glycomics糖組學(xué)(I)---CarbohydrateMicroarry糖類化合物的固載化方法Glycomics糖組學(xué)(I)---Carbohydrat23Glycomics糖組學(xué)(I)---CarbohydrateMicroarryGlycomics糖組學(xué)(I)---Carbohydrat24構(gòu)建糖庫的途徑和方法天然來源的糖類化合物：天然多糖的酶解、化學(xué)降解、部分水解法合成方法化學(xué)合成酶促合成糖肽庫的構(gòu)建糖庫構(gòu)建的難度；糖庫表征的難度(單一分子結(jié)構(gòu)確證，組成的均一性)；構(gòu)建糖庫的天然來源的糖類化合物：天然多糖的合成方法化學(xué)合成酶25糖類藥物的模擬糖類化合物合成的難度極大！隨機(jī)肽庫DNA,RNA庫篩選糖類模擬物小分子化合物庫SialylLex

的模擬物1和2與E-selectin的親和力比sLex分別高10和20倍.糖類藥物的模擬糖類化合物合成的難度極大！隨機(jī)肽庫DNA,26開發(fā)海洋糖類藥物資源藻類資源：海藻膠，卡拉膠酸性多糖－凝集素配體－抗炎藥物－抗腫瘤活性－抗病毒，抗HIV活性開發(fā)海洋糖類藥物資源藻類資源：海藻膠，卡拉膠酸性多糖－凝272、改造已有的藥物多價糖綴合物的設(shè)計、合成“成簇效應(yīng)”Cluster,Dendrimer糖類化合物與受體(糖、蛋白、脂類)的結(jié)合力一般較弱，結(jié)合常數(shù)也較小，因此，很多情況下，糖表現(xiàn)為通過多位點的共價作用而實現(xiàn)一個強(qiáng)的相互作用－－多價糖綴合物2、改造已有的藥物多價糖綴合物的設(shè)計、合成“成簇效應(yīng)”C28例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖綴合物的成簇效應(yīng)乳糖PEG綴合物L(fēng)actosidecluster例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖綴合物的乳糖PEG綴合物L(fēng)29使用糖類化合物的導(dǎo)向和定位作用糖類(半乳糖，甘露糖等)糖類激素(促甲狀腺素，促黃體酮激素等)微生物(幽門螺旋桿菌)微生物、植物毒素特定結(jié)構(gòu)糖類或特異性凝集素靶向或定位輸送作為新藥及基因轉(zhuǎn)運劑的糖基膽酸酯及酰胺類化合物，它們的脂水兩親性使其能降低細(xì)胞膜的穩(wěn)定性而發(fā)揮定向轉(zhuǎn)運作用

半乳糖－半乳糖結(jié)合蛋白(肝實質(zhì)細(xì)胞)肝趨向性使用糖類化合物的導(dǎo)向和定位作用糖類(半乳糖，甘露糖等)特30使用糖類修飾，改變藥物的ADME,延長半衰期蛋白質(zhì)藥物－酶切位點引入糖鏈－延長半衰期胰島素－葡萄糖修飾－與CoA形成復(fù)合物－顆粒－緩釋使用糖類修飾，改變藥物的ADME,延長半衰期蛋白質(zhì)藥物313、開發(fā)新型的糖類農(nóng)藥糖類化合物作用于植物細(xì)胞－－綠色的糖類農(nóng)藥例如：寡糖素，植保素－－植物激素的生物效應(yīng)含長鏈不飽和脂肪酸的甲殼寡聚糖植物根毛的彎曲根瘤合成、分泌的外多糖影響結(jié)瘤和成瘤后的固氮能力固氮菌與植物共生結(jié)瘤過程3、開發(fā)新型的糖類農(nóng)藥糖類化合物作用于植物細(xì)胞－－綠色的糖類324、基于結(jié)構(gòu)或作用靶點的糖類藥物設(shè)計由于糖類藥物作用位點大多還不清楚，因此糖類藥物的研發(fā)中，這種有針對性的設(shè)計尚不多見。例1.針對糖苷(水解)酶過渡態(tài)設(shè)計的糖苷酶抑制劑4、基于結(jié)構(gòu)或作用靶點的糖類藥物設(shè)計由于糖類藥物作用位點大多33例2.基于唾液酸的抗流感病毒的藥物設(shè)計神經(jīng)氨酸酶：斷裂唾液酸單元，使病毒釋放模擬酶底物唾液酸的構(gòu)象例2.基于唾液酸的抗流感病毒的藥物設(shè)計神經(jīng)氨酸酶：斷裂唾液34面臨的難題：復(fù)雜寡糖、糖綴合物的制備，連續(xù)、快速、低成本；糖類化合物血清清除速度快、口服給藥生物利用度差；藥理、毒理、藥物代謝評價模型，安全性、有效性.五、糖類藥物研究的關(guān)鍵技術(shù)和存在難題糖類化合物的分離、純化技術(shù)；糖類化合物結(jié)構(gòu)分析技術(shù)；糖類化合物的化學(xué)、生物合成水平的提高；糖類化合物生物學(xué)研究、藥理學(xué)評價方法的完善和提高.關(guān)鍵技術(shù)面臨的難題：復(fù)雜寡糖、糖綴合物的制備，連續(xù)、快速、低成本；35六、目前處于不同研究階段的糖類藥物1、已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)2、處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)3、處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResearch)六、目前處于不同研究階段的糖類藥物1、已上市的糖類藥物(C36已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)已上市的糖類藥物(Carbohydrate-besedd37(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydr38(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydr39處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)處于臨床40(Continued)處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)(Continued)41(Continued)處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)(Continued)42(Continued)處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)(Continued)43處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResearch)處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResear44(Continued)處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResearch)(Continued)處于臨床前研究的糖類藥物(Agent454、目前處于不同研究階段的糖類藥物的適應(yīng)癥類型Diabetes糖尿病Acarbose,Voglibose,miglitol－－-glucosidase抑制劑Non-insulin-dependentdiabetes(Type2)GastrointestinalSystem胃腸道系統(tǒng)藥物Dosmalfate–gastric,duodenal,esophagealulcers胃，十二指腸，食道潰瘍4、目前處于不同研究階段的糖類藥物的適應(yīng)癥類型Diabet46Centralnervoussystem中樞神經(jīng)藥物糖類藥物可作用于CNS！－糖的脂水分配系數(shù)的可調(diào)節(jié)Topiramate—anti-convulsantandepilepsy抗驚厥和抗癲癇Infectin抗感染藥物Antibiotics—aminoglycosideantibioticsAntiviralDrugs—influenza/Sepsis(膿毒癥)/antiviralGlycoconjugateVaccine—肺炎、腦膜炎；細(xì)菌莢膜多糖HibVaccine:上市了4中此類疫苗Centralnervoussystem中樞神經(jīng)藥物47Thrombosis抗血栓藥物－anticoagulant(AT,FactorXa)Heparin(1937’s)LMWHeparinDaltrparinEnoxaparinNadroparineArdeparinDanaparoidFondaparinux:合成的肝素五糖Inflammation抗炎藥物－細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellarmatrix)Hyaluronicacid透明質(zhì)酸－Osteoarthritis骨關(guān)節(jié)炎Thrombosis抗血栓藥物－anticoagulan48EnzymeReplacement酶置換療法治療代謝疾病GeneticCause–Saccharide-processingenzyme--Saccharide/glycoconjugatemetabolitesGlycolipidstoragedisease溶酶體蓄積癥EnzymeReplacement酶置換療法治療代謝疾49Carbohydrate-basedVaccines糖類疫苗Gaucher’sdisease—缺乏glucerbrosidaseFabry’sdisease—缺乏-galactosidaseA補(bǔ)充酶制劑：Imiglucerase(Gaucher’s)AgalsidaseAlfa(Fabry’s)Carbohydrate-basedVaccines50PartTwoAdvancedinCarbohydrate-basedVaccine糖疫苗研究進(jìn)展P51由于糖基化是生命過程中普遍存在的現(xiàn)象，而承載重要生物學(xué)功能的糖綴合物之糖鏈在病理過程中的異常和高表達(dá)以及異種生物糖鏈的特殊性，使糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫反應(yīng)，已為實驗所證實?；诖说奶穷愐呙缪芯吭诮鼛啄陙砣〉昧送黄菩缘慕Y(jié)果，已有針對新生兒、幼兒肺炎和腦膜炎的Hib疫苗上市，有針對瘧疾、腫瘤、艾滋病和多種真菌、細(xì)菌和原生物感染的糖類疫苗處于不同的研究階段，顯示出了誘人的前景。為什么糖類化合物可以作為疫苗分子？特異性的抗原決定簇的存在Immunodominantepitopes糖疫苗形成球狀的質(zhì)脂體epitopeslinkercarries由于糖基化是生命過程中普遍存在的現(xiàn)象，而承載重要生物學(xué)功為什52Chemical&EngineeringNews,August9,

2004

Volume82,Number32,pp.31-35

糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！Chemical&EngineeringNews,A53糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！54腫瘤相關(guān)糖抗原TACA疾病相關(guān)糖抗原的存在是研制糖類疫苗的基礎(chǔ)在病理過程中，細(xì)胞表面的糖綴合物之糖鏈的異常和高表達(dá)以及異種生物糖鏈的特異性和高表達(dá)，使利用糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫反應(yīng)，研制糖類疫苗成為可能.腫瘤細(xì)胞表面糖鏈的異常表達(dá)腫瘤相關(guān)糖抗原TACA疾病相關(guān)糖抗原的存在是研制糖類疫苗的55腫瘤細(xì)胞表面部分糖抗原結(jié)構(gòu)腫瘤細(xì)胞表面部分糖抗原結(jié)構(gòu)56已鑒定結(jié)構(gòu)的血吸蟲糖抗原結(jié)構(gòu)(I)寄生蟲的糖鏈結(jié)構(gòu)與人體細(xì)胞表面糖鏈結(jié)構(gòu)存在很大的差異！已鑒定結(jié)構(gòu)的血吸蟲糖抗原結(jié)構(gòu)(I)寄生蟲的糖57已鑒定結(jié)構(gòu)的血吸蟲糖抗原結(jié)構(gòu)(II)已鑒定結(jié)構(gòu)的血吸蟲糖抗原結(jié)構(gòu)(II)58糖類疫苗的研究進(jìn)展1、Capsularpolysaccharideproteinconjugate-basedvaccines/Bacterialcapsularpolysaccharidevaccines細(xì)菌莢膜多糖疫苗HaemophilusInfluenzaeTypeB(Hib)—polysaccharideHib+conjugatedtodifferentproteincarries致病原體的外殼：弱免疫原性的多糖，逃避宿主免疫監(jiān)控基于這種多糖結(jié)構(gòu)的疫苗：感染性疾病控制糖類疫苗的研究進(jìn)展1、Capsularpolysaccha59已上市的四種Hib疫苗概況已上市的四種Hib疫苗概況60中國化學(xué)會第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議Science,305,522(2004)HAEMOPHILUSINFLUENZAETYPEB

AsyntheticpolyribosylribitolphosphateHibVaccine：Quimi-Hib、TheratopePreventpneumoniaandmeningitis中國化學(xué)會第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會議Science,305,612.ParasiteVaccines寄生蟲疫苗Malaria:全球上億人患?。灰l(fā)腦和腎損傷，直至死亡；MalariaVaccines瘧疾疫苗2.ParasiteVaccines寄生蟲疫苗Ma62瘧疾疫苗糖抗原的合成：KLH-Glycan瘧疾疫苗糖抗原的合成：KLH-Glycan63SyntheticSchistosomiasisVaccines血吸蟲病疫苗SyntheticSchistosomiasisVac64SyntheticLeishmaniasisVaccines利士曼病(黑熱病)疫苗SyntheticLeishmaniasisVacci65糖類藥物進(jìn)展課件663.HIVgp120VaccineHIV糖疫苗Hivgp120蛋白糖鏈的合成(I)3.HIVgp120VaccineHIV糖疫苗Hi67Hivgp120蛋白糖鏈的合成(II)Hivgp120蛋白糖鏈的合成(II)684.CancerVaccine腫瘤糖疫苗Danisefsky’sgroup多抗原綴合疫苗(GloboH,STn,Tn,LewisY,TF)Incompleteimmuneresponses免疫不完全的問題4.CancerVaccine腫瘤糖疫苗Danise69ThesyntheticGloboHVaccineChi-HueyWong’sGroup,OptimerPharmaceuticalsThesyntheticGloboHVaccine70ThesyntheticglycopeptideVaccine多抗原綴合疫苗(一個糖抗原STn,三個肽抗原表位)Dziadek&Kunz,Chem.Record,2004,3,308-321ThesyntheticglycopeptideVac71合成和優(yōu)化糖疫苗合成和優(yōu)化糖疫苗72理想的合成糖疫苗的構(gòu)成包含數(shù)個糖抗原和數(shù)個T-細(xì)胞免疫表位，適于制備抗腫瘤、細(xì)菌和寄生蟲疫苗理想的合成糖疫苗的構(gòu)成包含數(shù)個糖抗原和數(shù)個73結(jié)束語糖結(jié)構(gòu)的多樣性與其活性的多樣性是一致的；糖類化合物的合成仍將困擾糖化學(xué)家;糖結(jié)構(gòu)分析技術(shù)和方法學(xué)的進(jìn)步是發(fā)展的前提和基礎(chǔ);糖類藥物的研究作為藥物化學(xué)的一部分將日益受到重視！小分子病毒抑制劑(傳染性流感、HIV病毒等)及糖疫苗寡糖、多糖的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物合成寡糖綴合物的抗感染、抗腫瘤疫苗--糖基化修飾（抗生素、蛋白）--糖類化合物在藥物轉(zhuǎn)運、尋靶方面的應(yīng)用尋找糖類藥物的藥用價值，獲益：糖化學(xué)/藥物科學(xué)了解生命過程結(jié)束語糖結(jié)構(gòu)的多樣性與其活性的多樣性是一致的；糖類74Welcometo化學(xué)生物學(xué)!Prof.Dr.YujianHeWelcometo化學(xué)生物學(xué)!75AdvancesinCarbohydrateDrugsandCarbohydrateVaccines糖類藥物與疫苗的研究進(jìn)展根據(jù)葉新山教授講義修改AdvancesinCarbohydrateDrugs76Partone糖類藥物的研究進(jìn)展Partone77糖類藥物的概念糖類藥物的概念由一般的糖類藥物拓展到以糖類為基礎(chǔ)的藥物；含糖結(jié)構(gòu)的糖藥物作用于糖類、糖相關(guān)結(jié)合蛋白、糖加工酶的藥物糖類藥物的概念糖類藥物的概念由一般的糖類藥物拓展到以糖類為基78Carbohydrate-baseddrugs,Carbohydratedrugs:糖類或類似物構(gòu)成；Carbohydrate-modifieddrugs:糖修飾藥物（蛋白、多肽、生物堿、抗生素）；iii.Carbohydratesusedindrugtargetinganddelivery用于藥物尋靶和藥物轉(zhuǎn)運的糖類化合物.含糖結(jié)構(gòu)的糖類藥物Carbohydrate-baseddrugs,Carb79i.基于糖類的藥物(Carbohydrate-baseddrugs)肝素抗凝藥物、多糖疫苗、氨基糖苷抗生素、糖尿病藥物等i.基于糖類的藥物(Carbohydrate-base80ii.糖修飾的藥物(Carbohydrate-modifiedDrugs)糖基化現(xiàn)象是十分普遍現(xiàn)象；糖基的作用：增加溶解性、調(diào)節(jié)血漿半衰期、提高結(jié)合特異性；改變母體藥物的藥理活性糖修飾藥物的一些例子

蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)，蛋白質(zhì)藥物ii.糖修飾的藥物(Carbohydrate-modif81iii.具有藥物轉(zhuǎn)運作用的糖類化合物(Carbohydratesasdrugdeliveryagents)藥物尋靶(Drugtargeting)藥物轉(zhuǎn)運(Drugdelivery)多糖：生物兼容性、物理性質(zhì)黏合劑、填充劑；微囊包裹，緩釋環(huán)糊精的特點及藥物轉(zhuǎn)運iii.具有藥物轉(zhuǎn)運作用的糖類化合物藥物尋靶(Drug82糖類藥物的作用位點胃腸道受體(Gastrointestinalreceptors)血清受體(Serumreceptors)糖苷（水解）酶－－直鏈淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶糖尿病治療藥物糖結(jié)合蛋白免疫球蛋白：超級免疫排斥抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶點細(xì)胞生長因子：硫酸化多糖糖類藥物的作用位點胃腸道受體(Gastrointest83細(xì)胞表面受體(Cell-surfacereceptors)細(xì)胞表面糖蛋白糖鏈細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與胞外間質(zhì)，小分子與細(xì)胞糖鏈與糖鏈、與蛋白相互作用炎癥反應(yīng)－抗炎藥物腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的標(biāo)志信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號通道，基因表達(dá)的改變凝集素葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白離子通道糖蛋白的重新攝取有關(guān)細(xì)胞表面受體(Cell-surfacereceptors84細(xì)菌和病毒受體(Bacterialandviralreceptors)細(xì)胞表面糖鏈?zhǔn)俏⑸?、病毒的粘附位點進(jìn)一步引起宿主的感染模擬細(xì)胞表面糖結(jié)構(gòu)、作用的糖類分子---預(yù)防、減輕感染例：唾液酸結(jié)構(gòu)---神經(jīng)氨酸酶抑制劑感冒病毒糖類抗感染藥物不易引起微生物、病毒的抗藥性與傳統(tǒng)的抗感染藥物作用機(jī)理的不同HIV對宿主細(xì)胞的感染抑制；SARS病毒對呼吸道和肺部細(xì)胞的感染；將細(xì)菌、病毒的侵害抑制在第一時間細(xì)菌和病毒受體(Bacterialandviralr85細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellularreceptors)細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellarmatrix)糖加工酶，控制細(xì)胞內(nèi)的代謝反應(yīng)糖基轉(zhuǎn)移酶溶酶體水解酶糖類化合物調(diào)控腫瘤、病毒感染、基因缺陷癥RNA,DNA靶點氨基糖苷類抗生素、烯二炔類抗生素高分子量多糖：透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、硫酸皮膚素慢性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎，視網(wǎng)膜黃斑變性細(xì)胞外間質(zhì)多糖的降解：腫瘤轉(zhuǎn)移的信號酶抑制劑細(xì)胞內(nèi)受體(Intracellularreceptors86二、糖類藥物的類型1、按來源分類：天然來源的糖類藥物：來自植物和真菌等微生物的多糖；各種糖苷類化合物，中藥中有效成分，含糖的抗菌素等；來自動物體內(nèi)的寡糖、糖復(fù)合物及其降解產(chǎn)物；以糖、糖蛋白、糖酶為靶的天然藥物，如凝集素，糖酶抑制劑等合成來源的糖類藥物：在天然糖類結(jié)構(gòu)上進(jìn)行化學(xué)修飾、半合成的糖類藥物；全合成的糖苷、寡糖及糖綴合物藥物；二、糖類藥物的類型1、按來源分類：天然來源的糖類藥物872、依據(jù)組成分類：簡單糖類藥物：相對復(fù)合糖類而言，不含有糖類以外的其它成分；不同來源的多糖、寡糖和糖苷2、依據(jù)組成分類：簡單糖類藥物：相對復(fù)合糖類而言，不含有糖88簡單糖類藥物簡單糖類藥物89糖苷類藥物：中藥、植物藥有效成分－強(qiáng)心苷、皂苷、黃酮苷、氰苷等氨基糖苷類抗生素等糖苷類藥物：中藥、植物藥有效成分－強(qiáng)心苷、皂苷、黃酮苷、90人參皂苷的結(jié)構(gòu)糖苷類藥物人參皂苷的結(jié)構(gòu)糖苷類藥物91糖苷類藥物部分糖苷類藥物的有效成分為苷元(配糖體)；而大部分的糖苷類藥物的生物效應(yīng)是糖基和苷元協(xié)同作用的結(jié)果。糖苷類藥物部分糖苷類藥物的有效成分為苷元(配糖體)；而大部分92糖蛋白類藥物：此類藥物中，發(fā)揮生物學(xué)作用的主要是蛋白質(zhì)部分，而不是糖的部分，但糖的部分對于糖蛋白的作用也是十分重要的，如決定了蛋白部分的構(gòu)象穩(wěn)定性，影響蛋白質(zhì)在體內(nèi)的吸收和代謝，如果去除糖基部分，則蛋白藥物的活性會下降或喪失。蛋白、多肽的糖基化修飾；重組糖蛋白酶催化修飾技術(shù)；EPO酶催化糖基修飾技術(shù)糖蛋白類藥物：此類藥物中，發(fā)揮生物學(xué)作用的主要是蛋白質(zhì)部93蛋白聚糖類藥物：肝素類藥物(HeparinandHeparanSulfate)Heparin重復(fù)序列Heparansulfate重復(fù)序列蛋白聚糖類藥物：肝素類藥物(HeparinandH94擬糖復(fù)合物藥物(neoglycoconjugates)：以糖鏈或含糖片斷修飾蛋白、糖脂、蛋白聚糖等大分子，形成新結(jié)構(gòu)、新功能的擬糖復(fù)合物。擬糖脂擬蛋白聚糖Glycodanderimer糖高聚物(glycopolymers)擬糖復(fù)合物藥物(neoglycoconjugates)：95三、糖類藥物的幾個發(fā)展趨勢1、開辟廣泛的糖類藥物來源糖類化合物庫和復(fù)雜糖鏈的合成生物大分子核酸肽和蛋白質(zhì)糖類化合物DNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫)RNA庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫)基因組學(xué)隨機(jī)肽庫蛋白質(zhì)組學(xué)糖庫(數(shù)據(jù)庫和分子庫)糖組學(xué)？三、糖類藥物的幾個發(fā)展趨勢1、開辟廣泛的糖類藥物來源糖96Glycomics糖組學(xué)(I)---CarbohydrateMicroarry糖類化合物的固載化方法Glycomics糖組學(xué)(I)---Carbohydrat97Glycomics糖組學(xué)(I)---CarbohydrateMicroarryGlycomics糖組學(xué)(I)---Carbohydrat98構(gòu)建糖庫的途徑和方法天然來源的糖類化合物：天然多糖的酶解、化學(xué)降解、部分水解法合成方法化學(xué)合成酶促合成糖肽庫的構(gòu)建糖庫構(gòu)建的難度；糖庫表征的難度(單一分子結(jié)構(gòu)確證，組成的均一性)；構(gòu)建糖庫的天然來源的糖類化合物：天然多糖的合成方法化學(xué)合成酶99糖類藥物的模擬糖類化合物合成的難度極大！隨機(jī)肽庫DNA,RNA庫篩選糖類模擬物小分子化合物庫SialylLex

的模擬物1和2與E-selectin的親和力比sLex分別高10和20倍.糖類藥物的模擬糖類化合物合成的難度極大！隨機(jī)肽庫DNA,100開發(fā)海洋糖類藥物資源藻類資源：海藻膠，卡拉膠酸性多糖－凝集素配體－抗炎藥物－抗腫瘤活性－抗病毒，抗HIV活性開發(fā)海洋糖類藥物資源藻類資源：海藻膠，卡拉膠酸性多糖－凝1012、改造已有的藥物多價糖綴合物的設(shè)計、合成“成簇效應(yīng)”Cluster,Dendrimer糖類化合物與受體(糖、蛋白、脂類)的結(jié)合力一般較弱，結(jié)合常數(shù)也較小，因此，很多情況下，糖表現(xiàn)為通過多位點的共價作用而實現(xiàn)一個強(qiáng)的相互作用－－多價糖綴合物2、改造已有的藥物多價糖綴合物的設(shè)計、合成“成簇效應(yīng)”C102例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖綴合物的成簇效應(yīng)乳糖PEG綴合物L(fēng)actosidecluster例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖綴合物的乳糖PEG綴合物L(fēng)103使用糖類化合物的導(dǎo)向和定位作用糖類(半乳糖，甘露糖等)糖類激素(促甲狀腺素，促黃體酮激素等)微生物(幽門螺旋桿菌)微生物、植物毒素特定結(jié)構(gòu)糖類或特異性凝集素靶向或定位輸送作為新藥及基因轉(zhuǎn)運劑的糖基膽酸酯及酰胺類化合物，它們的脂水兩親性使其能降低細(xì)胞膜的穩(wěn)定性而發(fā)揮定向轉(zhuǎn)運作用

半乳糖－半乳糖結(jié)合蛋白(肝實質(zhì)細(xì)胞)肝趨向性使用糖類化合物的導(dǎo)向和定位作用糖類(半乳糖，甘露糖等)特104使用糖類修飾，改變藥物的ADME,延長半衰期蛋白質(zhì)藥物－酶切位點引入糖鏈－延長半衰期胰島素－葡萄糖修飾－與CoA形成復(fù)合物－顆粒－緩釋使用糖類修飾，改變藥物的ADME,延長半衰期蛋白質(zhì)藥物1053、開發(fā)新型的糖類農(nóng)藥糖類化合物作用于植物細(xì)胞－－綠色的糖類農(nóng)藥例如：寡糖素，植保素－－植物激素的生物效應(yīng)含長鏈不飽和脂肪酸的甲殼寡聚糖植物根毛的彎曲根瘤合成、分泌的外多糖影響結(jié)瘤和成瘤后的固氮能力固氮菌與植物共生結(jié)瘤過程3、開發(fā)新型的糖類農(nóng)藥糖類化合物作用于植物細(xì)胞－－綠色的糖類1064、基于結(jié)構(gòu)或作用靶點的糖類藥物設(shè)計由于糖類藥物作用位點大多還不清楚，因此糖類藥物的研發(fā)中，這種有針對性的設(shè)計尚不多見。例1.針對糖苷(水解)酶過渡態(tài)設(shè)計的糖苷酶抑制劑4、基于結(jié)構(gòu)或作用靶點的糖類藥物設(shè)計由于糖類藥物作用位點大多107例2.基于唾液酸的抗流感病毒的藥物設(shè)計神經(jīng)氨酸酶：斷裂唾液酸單元，使病毒釋放模擬酶底物唾液酸的構(gòu)象例2.基于唾液酸的抗流感病毒的藥物設(shè)計神經(jīng)氨酸酶：斷裂唾液108面臨的難題：復(fù)雜寡糖、糖綴合物的制備，連續(xù)、快速、低成本；糖類化合物血清清除速度快、口服給藥生物利用度差；藥理、毒理、藥物代謝評價模型，安全性、有效性.五、糖類藥物研究的關(guān)鍵技術(shù)和存在難題糖類化合物的分離、純化技術(shù)；糖類化合物結(jié)構(gòu)分析技術(shù)；糖類化合物的化學(xué)、生物合成水平的提高；糖類化合物生物學(xué)研究、藥理學(xué)評價方法的完善和提高.關(guān)鍵技術(shù)面臨的難題：復(fù)雜寡糖、糖綴合物的制備，連續(xù)、快速、低成本；109六、目前處于不同研究階段的糖類藥物1、已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)2、處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)3、處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResearch)六、目前處于不同研究階段的糖類藥物1、已上市的糖類藥物(C110已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)已上市的糖類藥物(Carbohydrate-besedd111(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydr112(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydrate-beseddrugstomarket)(Continued)已上市的糖類藥物(Carbohydr113處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)處于臨床114(Continued)處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)(Continued)115(Continued)處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)(Continued)116(Continued)處于臨床研究的糖類藥物(Carbohydrate-basedTherapeuticsinDevelopment)(Continued)117處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResearch)處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResear118(Continued)處于臨床前研究的糖類藥物(AgentsinResearch)(Continued)處于臨床前研究的糖類藥物(Agent1194、目前處于不同研究階段的糖類藥物的適應(yīng)癥類型Diabetes糖尿病Acarbose,Voglibose,miglitol－－-glucosidase抑制劑Non-insulin-dependentdiabetes(Type2)GastrointestinalSystem胃腸道系統(tǒng)藥物Dosmalfate–gastric,duodenal,esophagealulcers胃，十二指腸，食道潰瘍4、目前處于不同研究階段的糖類藥物的適應(yīng)癥類型Diabet120Centralnervoussystem中樞神經(jīng)藥物糖類藥物可作用于CNS?。堑闹峙湎禂?shù)的可調(diào)節(jié)Topiramate—anti-convulsantandepilepsy抗驚厥和抗癲癇Infectin抗感染藥物Antibiotics—aminoglycosideantibioticsAntiviralDrugs—influenza/Sepsis(膿毒癥)/antiviralGlycoconjugateVaccine—肺炎、腦膜炎；細(xì)菌莢膜多糖HibVaccine:上市了4中此類疫苗Centralnervoussystem中樞神經(jīng)藥物121Thrombosis抗血栓藥物－anticoagulant(AT,FactorXa)Heparin(1937’s)LMWHeparinDaltrparinEnoxaparinNadroparineArdeparinDanaparoidFondaparinux:合成的肝素五糖Inflammation抗炎藥物－細(xì)胞外間質(zhì)(Extracellarmatrix)Hyaluronicacid透明質(zhì)酸－Osteoarthritis骨關(guān)節(jié)炎Thrombosis抗血栓藥物－anticoagulan122EnzymeReplacement酶置換療法治療代謝疾病GeneticCause–Saccharide-processingenzyme--Saccharide/glycoconjugatemetabolitesGlycolipidstoragedisease溶酶體蓄積癥EnzymeReplacement酶置換療法治療代謝疾123Carbohydrate-basedVaccines糖類疫苗Gaucher’sdisease—缺乏glucerbrosidaseFabry’sdisease—缺乏-galactosidaseA補(bǔ)充酶制劑：Imiglucerase(Gaucher’s)AgalsidaseAlfa(Fabry’s)Carbohydrate-basedVaccines124PartTwoAdvancedinCarbohydrate-basedVaccine糖疫苗研究進(jìn)展P125由于糖基化是生命過程中普遍存在的現(xiàn)象，而承載重要生物學(xué)功能的糖綴合物之糖鏈在病理過程中的異常和高表達(dá)以及異種生物糖鏈的特殊性，使糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫反應(yīng)，已為實驗所證實?；诖说奶穷愐呙缪芯吭诮鼛啄陙砣〉昧送黄菩缘慕Y(jié)果，已有針對新生兒、幼兒肺炎和腦膜炎的Hib疫苗上市，有針對瘧疾、腫瘤、艾滋病和多種真菌、細(xì)菌和原生物感染的糖類疫苗處于不同的研究階段，顯示出了誘人的前景。為什么糖類化合物可以作為疫苗分子？特異性的抗原決定簇的存在Immunodominantepitopes糖疫苗形成球狀的質(zhì)脂體epitopeslinkercarries由于糖基化是生命過程中普遍存在的現(xiàn)象，而承載重要生物學(xué)功為什126Chemical&EngineeringNews,August9,

2004

Volume82,Number32,pp.31-35

糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！Chemical&EngineeringNews,A127糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！糖類疫苗的研究已取得重要進(jìn)展，引起廣泛關(guān)注！128腫瘤相關(guān)糖抗原TACA疾病相關(guān)糖抗原的存在是研制糖類疫苗的基礎(chǔ)在病理過程中，細(xì)胞表面的糖綴合物之糖鏈的異常和高表達(dá)以及異種生物糖鏈的特異性和高表達(dá)，使利用糖類化合物作為抗原決定簇而引起特異性免疫反應(yīng)，研制糖類疫苗成為可能.腫瘤細(xì)胞表面糖鏈的異常表達(dá)腫瘤相關(guān)糖抗原TACA疾病相關(guān)糖抗原